Паклитаксел-мб

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Паклитаксел-МБ (Paclitaxel-MB)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 6,0 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: масло рициновое поликсилированное гидрогенизированное; этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Таксаны.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является противомитотическим средством растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров туbulина и стабилизирует микротрубочки за счёт подавления деполимеризации, что приводит к угнетению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, важного для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после введения препарата в дозах 135 и 175 мг/м² в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний период полувыведения терминальной фазы составлял от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м²; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объём распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м², что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение трёхчасовых инфузий фармакокинетика паклитаксела при увеличении дозы становится нелинейной. При повышении дозы препарата на 30 % (с 135 до 175 мг/м² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (С_max) повышалась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий средний показатель С_max у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC — 5619 нг·ч/мл (диапазон: 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м² (диапазон: 11–38 л/ч·м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон: 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела у каждого пациента были минимальными. При многократных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследования in vitro показывают, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека окончательно не изучен. Среднее общее выделение неизменённого препарата с мочой составляет от 1,3 до 12,6 % от введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью.

После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности были экскретированы с калом в виде соответственно 6α-гидрокси-паклитаксела, 3’-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трёхчасовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:

• препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии;
• препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

• адъювантная терапия пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
• первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
• монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, которым не планируют проведение стандартной терапии антрациклинами, или при неэффективности предыдущей терапии антрациклинами.

Распространённый недробно-клеточный рак лёгких

• комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у пациентов с ВИЧ/СПИД

• терапия второй линии распространённой саркомы Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания.

− Повышенная чувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного средства (особенно к полигидроксилированному касторовому маслу).

− Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5×10⁹/л; у пациентов с саркомой Капоши при ВИЧ/СПИД — < 1×10⁹/л), тромбоцитопения < 100×10⁹/л (у пациентов с саркомой Капоши — количество тромбоцитов < 75×10⁹/л).

− Тяжёлые нарушения функции печени.

− Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши.

− Период беременности или грудного вскармливания.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу.

При работе с Паклитакселом-МБ, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий должен осуществлять подготовленный персонал в специально отведённой зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности, использовать защитную одежду (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки). В случае попадания на кожу поражённые участки следует промыть водой с мылом. На этих участках возможны жжение, зуд и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании аэрозолей паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При охлаждении запечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остаётся мутным или содержит нерастворённый осадок, препарат использовать нельзя — такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Утилизация.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, необходимо уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как при монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основной метаболической трансформацией у человека является СYР2С8-опосредствованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Параллельный приём кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничена, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых средств на основе имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна, поэтому паклитаксел следует с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Вакцинация. Применение живых вакцин у пациентов со сниженным иммунитетом вследствие химиотерапии, включая паклитаксел, может привести к тяжёлым инфекциям. Иммунный ответ на вакцины может быть ослаблен. Следует избегать вакцинации живой вакциной у пациентов, принимающих паклитаксел. Вакцинацию живой вирусной вакциной рекомендуется проводить не ранее чем через 3 месяца после последней дозы химиотерапии.

Особенности применения.

Лечение Паклитакселом-МБ должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, необходимо иметь соответствующее реанимационное оборудование.

В связи с возможностью экстравазации во время введения препарата рекомендуется тщательно наблюдать за областью инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н₂-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел-МБ следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются опосредованными гистамином реакциями. При появлении тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию; повторное введение препарата не допускается.

Подавление функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является дозолимитирующим токсическим эффектом препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Повторное назначение препарата пациентам возможно только после восстановления уровня нейтрофилов до ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л — при саркоме Капоши) и тромбоцитов — до ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л — при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинству пациентов с саркомой Капоши назначали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Нарушения функции печени.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью паклитаксел не следует назначать.

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдается. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести.

Отсутствует информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения данным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зарегистрирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, страдавшего СПИДом.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином или трастузумабом в рамках первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять особое внимание контролю функции сердца. Пациенты, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять нарушения функции сердца. При определении частоты контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² площади поверхности тела). Если результаты обследований указывают на нарушения функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии контроль функции сердца следует проводить чаще (каждые 1–2 курса).

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы наблюдаются редко. При тяжелой периферической нейропатии в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу паклитаксела на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши — на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получавших паклитаксел в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином, по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел или циклофосфамид отдельно с последующим введением цисплатина.

Необходимо соблюдать все меры предосторожности для предотвращения внутрьартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутрьартериального введения препарата.

Этанол.

Поскольку Паклитаксел-МБ содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему (ЦНС), а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. Эту информацию необходимо учитывать при применении данного лекарственного средства детям и взрослым пациентам из группы повышенного риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Наличие этанола в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Паклитаксел содержит поликсолированное касторовое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши редко наблюдался тяжелый мукозит. При возникновении таких реакций дозу паклитаксела следует снизить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от последовательности, отмечались случаи развития интерстициального пневмонита.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Показано, что паклитаксел обладает тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием в нескольких экспериментальных системах. Поэтому женщинам и мужчинам следует использовать контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и как минимум 6 месяцев после его окончания. При необходимости рекомендуется провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

При применении паклитаксела в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или лактации.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует использовать контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и как минимум 6 месяцев после его окончания, а также немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

При необходимости рекомендуется провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Во время лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Следует учитывать, что Паклитаксел-МБ содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения паклитакселом всем пациентам необходимо провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² площади тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² площади тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м² площади тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² площади тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы.

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы.

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м² площади тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг/м² площади тела, вводить путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы.

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовой внутривенной инфузии. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространенного недробно-клеточного рака легкого.

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовой внутривенной инфузии, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м² площади тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у пациентов с СПИДом.

Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 100 мг/м² площади тела путем трехчасовой внутривенной инфузии каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по дозировке для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначение паклитаксела.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции почек.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациента.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л — при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л — при саркоме Капоши). Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10⁹/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для пациентов с саркомой Капоши — на 25 %).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-МБ необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 8 часов при температуре не выше 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-МБ 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C. Охлажденный препарат может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет устранить мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.

Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и перемешивания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (колбах из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного выщелачивания ДЭГФ.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела у детей не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка .

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные ниже результаты основаны на совокупных данных безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет существенные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зарегистрированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не оказывал существенного влияния на какие-либо из выявленных видов токсичности препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с потенциально летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у двух пациентов (<1 % пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) отмечались незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга: тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только у 1 % пациентов тяжелая нейтропения сохранялась ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до <50000/мм³ по меньшей мере один раз в ходе исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) — у 6 % пациентов (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжелой форме — у 13 % пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто — в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев алопеции наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос (≥ 50 %) ожидается у большинства пациентов, страдающих от алопеции.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации до настоящего времени неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7–10 дней.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возникавших у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленных при постмаркетинговом наблюдении*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — со смертельным исходом; нечасто — септический шок; редко* — пневмония, перитонит, сепсис; очень редко — псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* — фебрильная нейтропения; очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* — анафилактические реакции; очень редко* — анафилактический шок; частота неизвестна — бронхоспазм.

Со стороны метаболизма: редко — обезвоживание; очень редко — анорексия, частота неизвестна* — синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: очень редко* — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, нарушение вкуса; редко* — моторная нейропатия (проявляется умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко* — вегетативная нейропатия (приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто — сухость глаз; снижение зрения; дефект поля зрения; очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мигрирующая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна* — макулярный отек; фотопсия; плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок; нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность, очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; частота неизвестна* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; редко* — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* — кашель, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи со смертельным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акне; нечасто — изменение цвета ногтей; редко* — зуд; сыпь; эритема; отек; очень редко* — синдром Стивенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; крапивница; онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног); фолликулит; частота неизвестна* — склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; частота неизвестна* — системная красная волчанка, склеродермия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — воспаление слизистой оболочки; часто — реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто — значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко* — повышение уровня креатинина крови.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, длившаяся более 7 дней, была зарегистрирована у 41 % больных, а нейтропения, длившаяся 30–35 дней — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении 4-й степени, длившейся 7 дней и более, составила 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, отмечалась у пациентов в течение 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода, приведших к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×10⁹/л) — у 9 %. Только у 14 % больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10⁹/л по меньшей мере 1 раз в ходе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованными.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы требовал 21 % пациентов.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, у 15 % — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25 % пациентов, у 3 % — тяжелые) в сочетании с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трех внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были меньше в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже неблагоприятных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), сыпь (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Расхождения в частоте некоторых неблагоприятных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 10 % пациентов по сравнению с 0 %, сердечная недостаточность III-IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В отдельных случаях эти нарушения ассоциировались со смертельным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых отдельных случаев со смертельным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов.

Лучевой пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть неблагоприятных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Гепатобилиарные расстройства: возможное повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности. 30 месяцев.

После вскрытия флакона перед разведением.

Доказанная химическая и физическая стабильность в течение 8 часов при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения, после первого вскрытия раствор для инъекций может храниться не более 8 часов при температуре не выше 25 °C. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения

После разведения раствор для инфузий является химически и физически стабильным в течение 24 часов при хранении при температуре от 5 °С до 25 °С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Замораживание не оказывает негативного влияния на препарат. В охлажденном лекарственном средстве могут образовываться преципитаты, которые снова растворяются при достижении комнатной температуры при незначительном перемешивании или без него. Если раствор остается мутным или содержит нерастворенный осадок, флакон следует выбросить.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Полиэтиленгликоль рицинола, входящий в состав Паклитаксела-МБ, может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации масла рицинового. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл во флаконе; по 1 или 10 флаконов в картонной пачке; или по 25 флаконов в лотке из картона, покрытые толстой термоусадочной пленкой;

по 16,7 мл во флаконе; по 1 или 5 флаконов в картонной пачке; или по 16 флаконов в лотке из картона, покрытые толстой термоусадочной пленкой;

по 25 мл во флаконе; по 1 или 4 флакона в картонной пачке;

по 50 мл во флаконе; по 1 или 4 флакона в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Байолиз Фарма Корпорейшн

Biolyse Pharma Corporation

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

59 Велланд Вейл Роад, Ст. Катаринес, Онтарио, Канада, L2S 3Y2

59 Welland Vale Road, St. Catharines, Ontario, Canada, L2S 3Y2

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom