Paclitaxel-MB

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Paclitaxel-MB (Paclitaxel-MB)

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6,0 mg de paclitaxel;

Excipientes: aceite de ricino polietoxilado, hidrogenado; etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: líquido viscoso transparente de color amarillento claro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Taxanos.

Código ATC: L01C D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El paclitaxel es un agente antimicrotubular de origen vegetal que actúa sobre el aparato de microtúbulos celular. Estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos mediante la inhibición de la despolimerización, lo que interfiere con el proceso normal de reorganización dinámica de la red de microtúbulos, fundamental para las funciones celulares durante la mitosis y la interfase del ciclo celular. Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anormales o "aglomerados" de microtúbulos durante todo el ciclo celular, así como la aparición de múltiples "estrellas" de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética.

La concentración plasmática de paclitaxel tras administración intravenosa disminuye según una cinética bifásica.

La farmacocinética del paclitaxel se evaluó tras la infusión del fármaco en dosis de 135 y 175 mg/m² durante 3 y 24 horas, respectivamente. El período medio de semivida terminal oscila entre 3 y 52,7 horas, y los valores medios de aclaramiento total varían entre 11,6 y 24 l/h/m²; el aclaramiento total tiende a disminuir a concentraciones plasmáticas más elevadas de paclitaxel. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio oscila entre 198 y 688 l/m², lo que indica una distribución extravascular intensa y/o unión a los tejidos.

Durante las infusiones de tres horas, la farmacocinética del paclitaxel se vuelve no lineal al aumentar la dosis. Al incrementar la dosis del fármaco en un 30 % (de 135 a 175 mg/m² de superficie corporal), la concentración máxima plasmática (Cmax) aumentó y el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo (AUC) aumentó en un 75 % y un 81 %, respectivamente.

Tras la administración de paclitaxel en una dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas, el valor medio de Cmax en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi fue de 1530 ng/ml (rango: 761–2860 ng/ml), la AUC media fue de 5619 ng·h/ml (rango: 2609–9428 ng·h/ml), el aclaramiento fue de 20,6 l/h·m² (rango: 11–38 l/h·m²), el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121–638 l/m²) y el período de semivida en la fase terminal fue de 23,7 horas (rango: 12–33 horas).

Las variaciones en el nivel de exposición sistémica al paclitaxel entre cada paciente fueron mínimas. No se observa acumulación del paclitaxel tras múltiples ciclos de tratamiento.

Los estudios in vitro muestran que entre el 89 % y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas plasmáticas humanas. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influye en la unión del paclitaxel a las proteínas plasmáticas.

El metabolismo del paclitaxel en humanos aún no ha sido completamente elucidado. La excreción urinaria media del fármaco sin cambios varía entre el 1,3 % y el 12,6 % de la dosis administrada, lo que indica un aclaramiento no renal intensivo. Los principales productos del metabolismo son los metabolitos hidroxilados. Probablemente, el paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de las isoformas del sistema del citocromo P450 y se excreta por la bilis.

Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, aproximadamente el 26 %, 2 % y 6 % de la radiactividad se excretó en las heces en forma de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados es catalizada por las isoformas CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8+CYP3A4. No se han estudiado los efectos de la disfunción renal o hepática sobre el metabolismo del paclitaxel tras una infusión de tres horas. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente que requería hemodiálisis y fue tratado con paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones de tres horas no difirieron de los observados en pacientes sin alteraciones de la función renal.

Cuando se administra paclitaxel junto con doxorrubicina, se ha observado un aumento en la duración de la distribución y la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Cuando el paclitaxel se administra inmediatamente después de la doxorrubicina, la exposición sistémica total a la doxorrubicina en plasma fue un 30 % mayor que cuando el paclitaxel se administró 24 horas después de la doxorrubicina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de ovario:

• tratamiento de primera línea para el cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en formas avanzadas de cáncer de ovario o en tumores residuales tras laparotomía de tamaño superior a 1 cm;
• tratamiento de segunda línea para el cáncer de ovario metastásico cuando la terapia convencional con fármacos de platino ha resultado ineficaz.

Cáncer de mama:

• tratamiento adyuvante en pacientes con afectación ganglionar tras terapia combinada convencional con antraciclinas o ciclofosfamida;
• quimioterapia primaria del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas o con trastuzumab cuando se detecta mediante inmunohistoquímica una sobreexpresión del oncoproteína HER-2 (3+) o cuando existen contraindicaciones para la terapia con antraciclinas;
• monoterapia del cáncer de mama metastásico en pacientes a quienes no se planifica tratamiento convencional con antraciclinas o cuando la terapia previa con antraciclinas ha sido ineficaz.

Cáncer de pulmón no microcítico avanzado

• quimioterapia combinada con cisplatino cuando no es posible aplicar tratamiento quirúrgico y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi (SK) en pacientes con SIDA

• tratamiento de segunda línea del sarcoma de Kaposi diseminado cuando la terapia previa con antraciclinas liposomales ha sido ineficaz.

Contraindicaciones.

− Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquier otro componente del medicamento (especialmente al aceite de ricino polietoxilado).

− Neutropenia antes del inicio del tratamiento (recuento inicial de neutrófilos < 1,5×10⁹/l; en el caso del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA, recuento de neutrófilos < 1×10⁹/l), trombocitopenia < 100×10⁹/l (en el caso del sarcoma de Kaposi, recuento de plaquetas < 75×10⁹/l).

− Alteraciones hepáticas graves.

− Infecciones concomitantes graves y no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi.

− Periodo de embarazo o lactancia.

Precauciones especiales.

Instrucciones para el personal médico.

Al manipular Paclitaxel-MB, como con otros agentes citostáticos, debe extremarse la precaución. La preparación de las soluciones para infusión debe realizarse por personal capacitado en un área especialmente designada, cumpliendo todas las normas de asepsia. Deben tomarse todas las medidas necesarias para evitar el contacto de las soluciones de paclitaxel con la piel y las membranas mucosas, utilizando para ello ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). Si ocurre un contacto accidental, las áreas afectadas de la piel deben lavarse con agua y jabón. En estos lugares puede presentarse sensación de hormigueo, calor o enrojecimiento de la piel. Si el fármaco entra en contacto con las membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con abundante agua. La inhalación de soluciones de paclitaxel puede provocar disnea, dolor torácico, escozor en la garganta y náuseas.

Al enfriar los frascos no abiertos, puede formarse un precipitado en el producto, el cual se disuelve con agitación cuidadosa o incluso sin mezclar al alcanzar la temperatura ambiente. Este fenómeno no afecta la calidad del medicamento. Sin embargo, si la solución permanece turbia o contiene un precipitado no disuelto, no debe utilizarse; el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

Eliminación.

Las soluciones no utilizadas, instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con paclitaxel deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, conforme a la normativa vigente sobre la destrucción de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La premedicación con cimetidina no afecta la depuración del paclitaxel.

En el tratamiento combinado del cáncer de ovario con paclitaxel y cisplatino, se recomienda administrar el paclitaxel antes que el cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad es similar al de la monoterapia con paclitaxel. Si el paclitaxel se administra después del cisplatino, se observa una mielosupresión más grave y la depuración del paclitaxel se reduce aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con la monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse si se acorta el intervalo entre la administración de paclitaxel y doxorrubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

El metabolismo del paclitaxel es catalizado parcialmente por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Los estudios clínicos han demostrado que la transformación metabólica principal en humanos es la conversión mediada por CYP2C8 del paclitaxel en 6α-hidroxipaclitaxel. No se espera una interacción clínicamente relevante con otras enzimas aparte de CYP2C8. La administración simultánea de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no retarda la eliminación del paclitaxel, por lo que ambos fármacos pueden usarse conjuntamente sin ajuste de dosis. La información sobre la posible interacción del paclitaxel con inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada, por lo que se requiere precaución al administrar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol y otros antifúngicos derivados del imidazol, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoformas CYP2C8 y CYP3A4.

Los estudios de farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibieron terapia concomitante con múltiples fármacos muestran una reducción significativa del aclaramiento sistémico del paclitaxel cuando se administra simultáneamente con nelfinavir y ritonavir, pero no con indinavir. La información sobre la interacción del paclitaxel con otros inhibidores de proteasas es insuficiente; por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar paclitaxel a pacientes que reciben terapia concomitante con inhibidores de proteasas.

Vacunación. La administración de vacunas vivas en pacientes con el sistema inmunitario debilitado debido a la quimioterapia, incluido el paclitaxel, puede provocar infecciones graves. La respuesta inmunitaria a las vacunas puede estar disminuida. Debe evitarse la vacunación con vacunas vivas en pacientes que reciben paclitaxel. La vacunación con vacuna vírica viva se recomienda no antes de 3 meses tras la última dosis de quimioterapia.

Características de uso.

El tratamiento con Paclitaxel-MB debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentos quimioterapéuticos antineoplásicos. Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, debe disponerse de equipo de reanimación adecuado.

Dado que existe el riesgo de extravasación durante la administración del medicamento, se recomienda observar cuidadosamente la zona de infusión para detectar signos de posible infiltración.

Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, agentes anti-H1 y antagonistas de los receptores H2. Cuando se utiliza en combinación con cisplatino, el Paclitaxel-MB debe administrarse antes del cisplatino.

Reacciones de hipersensibilidad graves, caracterizadas por disnea, hipotensión arterial (que requiere medidas terapéuticas adecuadas), edema angioneurótico y urticaria generalizada, se han observado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Es probable que estos síntomas sean reacciones mediadas por histamina. En caso de aparición de reacciones de hipersensibilidad graves, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y se debe iniciar tratamiento sintomático, no debiendo volver a administrarse el medicamento.

Depresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el efecto tóxico limitante de la dosis del medicamento. Durante el tratamiento, se debe determinar el recuento de elementos formes de la sangre al menos dos veces por semana. No se debe volver a administrar el medicamento hasta que el recuento de neutrófilos se recupere a niveles ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en el caso de sarcoma de Kaposi) y el de plaquetas a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en el caso de sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Alteraciones de la función hepática.

No se debe tratar a pacientes con insuficiencia renal grave con paclitaxel.

El riesgo de efectos tóxicos (especialmente mielosupresión de grado III-IV) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática. Al administrar paclitaxel mediante infusiones de tres horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, durante la administración prolongada de paclitaxel en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones hepáticas graves. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Actualmente, no hay suficientes datos disponibles para formular recomendaciones sobre ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas.

No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca se han observado raramente. En caso de aparición de alteraciones graves de la conducción durante el tratamiento con este medicamento, se debe administrar tratamiento adecuado y, si se continúa la administración del fármaco, se debe realizar un monitoreo continuo de la función cardíaca. Se recomienda vigilar las funciones vitales durante la primera hora de administración de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel pueden presentarse hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia.

Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico que en aquellos con cáncer de mama o ovario. En estudios clínicos se ha registrado un caso de insuficiencia cardíaca tras la terapia con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Cuando se administra paclitaxel en combinación con doxorubicina o trastuzumab para la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes que van a recibir esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y gammagrafía MUGA. Durante el tratamiento, la función cardíaca debe controlarse regularmente (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar precozmente alteraciones en la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe tenerse en cuenta la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados indican alteraciones en la función cardíaca, incluso asintomáticas, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial de continuar el tratamiento frente al riesgo de daño cardíaco, a veces irreversible. Si se continúa la quimioterapia combinada, debe aumentarse la frecuencia del control de la función cardíaca (cada 1-2 ciclos).

Aunque la neuropatía periférica es frecuente, los síntomas graves son raros. En casos de neuropatía periférica grave, se recomienda reducir la dosis de paclitaxel en un 20 % en los ciclos posteriores (en un 25 % en pacientes con sarcoma de Kaposi). La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación del tratamiento con paclitaxel. La neurotoxicidad grave se presentó con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel como primera línea de quimioterapia mediante infusión de tres horas en combinación con cisplatino, en comparación con pacientes que recibieron paclitaxel solo o ciclofosfamida seguida de cisplatino.

Se deben tomar todas las precauciones para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que estudios en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del fármaco.

Etanol.

Dado que Paclitaxel-MB contiene etanol, debe considerarse su posible efecto sobre el sistema nervioso central (SNC) y otros efectos potenciales. La administración del medicamento puede ser perjudicial para pacientes con trastornos relacionados con el consumo de alcohol. Esta información debe tenerse en cuenta al administrar este medicamento a niños y adultos en grupos de riesgo, como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia. La cantidad de alcohol presente en este medicamento puede alterar el efecto de otros fármacos.

Paclitaxel contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Colitis pseudomembranosa.

Rara vez se han notificado casos de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluso en pacientes que no recibieron antibióticos concomitantes. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial ante la aparición de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave.

En pacientes con sarcoma de Kaposi, rara vez se ha observado mucositis grave. Si aparecen estas reacciones, la dosis de paclitaxel debe reducirse en un 25 %.

Neumonitis intersticial.

Durante la quimioterapia con paclitaxel en combinación con radioterapia torácica, independientemente del orden de administración, se han observado casos de neumonitis intersticial.

Teratogenicidad, embriotoxicidad y mutagenicidad.

Se ha demostrado que el paclitaxel tiene efectos teratogénicos, embriotóxicos y mutagénicos en varios modelos experimentales. Por tanto, hombres y mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos para evitar el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y al menos 6 meses después de finalizarlo. En caso necesario, se recomienda la criopreservación del esperma antes del inicio del tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de infertilidad (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Al administrar paclitaxel en combinación con otros agentes antineoplásicos (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), deben tenerse en cuenta las recomendaciones específicas para estos medicamentos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros fármacos citotóxicos, el paclitaxel puede afectar adversamente al feto, por lo que no debe administrarse durante el embarazo. Hombres y mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos para evitar el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y al menos 6 meses después de finalizarlo, e informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo. Durante el tratamiento con paclitaxel debe suspenderse la lactancia.

En caso necesario, se recomienda la criopreservación del esperma en hombres antes del inicio del tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con paclitaxel, debe evitarse cualquier actividad potencialmente peligrosa que requiera alta concentración y rapidez de reacciones psicomotoras. Debe tenerse en cuenta que Paclitaxel-MB contiene alcohol y que algunos efectos adversos pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, medicamentos antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2 según el siguiente esquema:

La solución de paclitaxel debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión gota a gota mediante sistemas de perfusión equipados con filtros de membrana integrados con un tamaño de poro ≤ 0,22 μm.

Quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario.

Se recomienda un régimen combinado de paclitaxel y cisplatino.

Según la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

• Paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas;
• Paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa de 24 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de ovario.

Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Habitualmente, no deben administrarse más de 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama.

El paclitaxel debe administrarse tras la terapia con antraciclinas o ciclofosfamida. Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Se deben realizar 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama.

Cuando se utiliza en combinación con doxorubicina (50 mg/m² de superficie corporal), el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorubicina.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² de superficie corporal, administrado mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas con intervalos de 3 semanas entre ciclos. El paclitaxel puede administrarse al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, si la administración previa fue bien tolerada.

Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de mama.

Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusión intravenosa de 3 horas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia para el cáncer de pulmón no microcítico avanzado.

Se recomienda un régimen combinado de paclitaxel y cisplatino. El paclitaxel debe administrarse en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusión intravenosa de 3 horas, seguido de cisplatino en dosis de 80 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia para el sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 100 mg/m² de superficie corporal mediante perfusión intravenosa de 3 horas cada 2 semanas.

Tratamiento de pacientes con disfunción hepática.

Existen datos insuficientes sobre la dosificación en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. Está contraindicado el uso de paclitaxel en pacientes con disfunción hepática grave.

Tratamiento de pacientes con disfunción renal.

Existen datos insuficientes sobre el ajuste de la dosis en pacientes con disfunción renal.

Las siguientes dosis de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente.

Las administraciones repetidas solo son posibles tras el aumento del recuento de neutrófilos a ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en caso de sarcoma de Kaposi) y del recuento de plaquetas a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en caso de sarcoma de Kaposi). En pacientes que presentaron neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5×10⁹/l durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

Preparación de la solución para perfusiones intravenosas.

Antes de su uso, el concentrado para la preparación de la solución de perfusión Paclitaxel-MB debe diluirse, respetando las normas de asepsia, con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % en solución de cloruro sódico al 0,9 %, o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de 0,3-1,2 mg/ml.

Cuando se extrae múltiples veces el concentrado del frasco, el producto mantiene su estabilidad microbiológica, física y química hasta 8 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Las soluciones para perfusión preparadas diluyendo Paclitaxel-MB con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % son físicamente y químicamente estables durante 24 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C. El producto enfriado puede precipitarse, pero puede recuperar su estado original al mantenerse a temperatura ambiente (25 °C). Debe desecharse el frasco si la solución está turbia o si el precipitado no se disuelve nuevamente. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario debe supervisar la duración y las condiciones de almacenamiento. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que la solución se haya preparado bajo condiciones asépticas controladas y certificadas.

Las soluciones preparadas para perfusión pueden presentar turbidez debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina la turbidez. La solución de paclitaxel debe administrarse a través de filtros de membrana integrados en los sistemas de perfusión con un tamaño de poro < 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrarse a través de este sistema.

Las soluciones preparadas para perfusión no requieren protección contra la luz.

Se han recibido informes aislados sobre la formación de precipitado en la solución para perfusión durante la administración (generalmente al final del período de 24 horas). Aunque las causas exactas de la formación del precipitado no han sido determinadas, probablemente este fenómeno se deba a la sobresaturación de la solución para perfusión. Para reducir el riesgo de formación de precipitado, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de la dilución y deben evitarse agitaciones, vibraciones y agitaciones excesivas. El sistema de perfusión debe enjuagarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la administración, se debe controlar regularmente el aspecto externo de la solución y, si se detecta precipitado, se debe interrumpir la perfusión.

Para minimizar la lixiviación de dietilhexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas u otro equipo médico de polivinilcloruro (PVC) plastificado, las soluciones diluidas para perfusión deben almacenarse en recipientes fabricados con materiales que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno, poliolefina) y administrarse mediante sistemas de perfusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de PVC, lo cual no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de paclitaxel en niños no han sido establecidas; por lo tanto, no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

Síntomas: las principales complicaciones esperadas de la sobredosificación son supresión de la médula ósea, neuropatía periférica e inflamación de las membranas mucosas.

Tratamiento: en caso de sobredosificación, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y aplicarse tratamiento sintomático con control del recuento sanguíneo y del estado de las funciones de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas.

Salvo que se indique lo contrario, los resultados siguientes se basan en datos agregados de seguridad de 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel como monoterapia en estudios clínicos. Debido a las características particulares del grupo de pacientes con sarcoma de Kaposi, al final de esta sección se incluye una subsección especial que describe un estudio clínico con 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

Salvo que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de los eventos adversos registrados fueron generalmente similares en pacientes que recibieron paclitaxel para el tratamiento del cáncer de ovario, mama o cáncer de pulmón no microcítico. La edad de los pacientes no influyó significativamente en ninguno de los tipos de toxicidad detectados.

Reacciones de hipersensibilidad graves con posible resultado fatal (tales como hipotensión arterial que requiere tratamiento, angioedema, alteraciones respiratorias que requieren broncodilatadores, urticaria generalizada) se observaron en dos pacientes (<1 % de los pacientes). El 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) presentaron reacciones leves de hipersensibilidad, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, que no requirieron intervención terapéutica ni interrupción del tratamiento con paclitaxel.

El efecto adverso más común durante el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea: la neutropenia grave (< 500/mm³) se observó en el 28 % de los pacientes, pero no se asoció con casos de fiebre. Solo el 1 % de los pacientes tuvo neutropenia grave durante ≥ 7 días. La trombocitopenia se observó en el 11 % de los pacientes. En el 3 % de los pacientes, el recuento de plaquetas descendió por debajo de 50.000/mm³ al menos una vez durante el estudio. La anemia se observó en el 64 % de los pacientes, incluyendo anemia grave (Hb < 5 mmol/l) en el 6 % de los pacientes (la frecuencia y gravedad de la anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina).

Artalgia o mialgia se observaron en el 60 % de los pacientes, en forma grave en el 13 % de los pacientes.

Se han notificado casos aislados de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CIVD), a menudo en combinación con sepsis o disfunción multiorgánica.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de alopecia ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan alopecia esperan una pérdida significativa del cabello (≥ 50 %).

Reacciones locales: en los sitios de inyección puede observarse hinchazón local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede causar celulitis. Se han notificado casos de descamación cutánea, a veces asociada con extravasación. Pueden ocurrir cambios en la pigmentación de la piel. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco. El tratamiento específico para las reacciones por extravasación aún no se conoce. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección se observó inmediatamente tras la infusión prolongada o se desarrolló con un retraso de 7–10 días.

Reacciones adversas con monoterapia de paclitaxel.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas que ocurrieron en pacientes tratados con monoterapia de paclitaxel mediante infusiones de tres horas en el tratamiento de formas metastásicas de cáncer (812 pacientes tratados en estudios clínicos), así como las detectadas durante la vigilancia poscomercialización*.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con resultado fatal; poco frecuentes – shock séptico; raras* – neumonía, peritonitis, sepsis; muy raras – colitis pseudomembranosa.

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia a hemorragias; raras* – neutropenia febril; muy raras* – leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico; frecuencia desconocida – síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Sistema inmunológico: muy frecuentes – reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas); poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones graves de hipersensibilidad que requieren medidas terapéuticas (incluyendo hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa, hipertensión arterial); raras* – reacciones anafilácticas; muy raras* – shock anafiláctico; frecuencia desconocida – broncoespasmo.

Trastornos del metabolismo: raras – deshidratación; muy raras – anorexia; frecuencia desconocida* – síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos: muy raras* – confusión.

Sistema nervioso: muy frecuentes – neuropatía (principalmente neuropatía periférica), parestesia, somnolencia; frecuentes – depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipestesia, alteración del gusto; raras* – neuropatía motora (manifestada como debilidad moderadamente pronunciada de los músculos distales); muy raras* – neuropatía autonómica (que conduce a obstrucción intestinal paralítica e hipotensión ortostática), convulsiones generalizadas ("grand mal"), convulsiones, encefalopatía, vértigo, cefalea, ataxia.

Órganos de la visión: poco frecuentes – sequedad ocular; disminución de la visión; defecto del campo visual; muy raras* – lesión del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma centelleante), especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas; frecuencia desconocida* – edema macular; fotopsia; cuerpos flotantes en el vítreo.

Órganos del oído y laberinto: muy raras* – lesiones ototóxicas, pérdida auditiva, acúfenos, vértigo.

Sistema cardiovascular: frecuentes – bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope; poco frecuentes – insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia combinada con bigeminia, arritmia, extrasístoles; raras – insuficiencia cardíaca; muy raras* – fibrilación auricular, taquicardia supraventricular.

Sistema vascular: muy frecuente – hipotensión arterial; frecuente – vasodilatación (sofocos); poco frecuentes – hipertensión arterial, trombosis, tromboflebitis; muy raras* – shock; frecuencia desconocida* – flebitis.

Sistema respiratorio: frecuentes – epistaxis; raras* – disnea, derrame pleural, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, embolia de arteria pulmonar, insuficiencia respiratoria; muy raras* – tos, hipertensión pulmonar.

Sistema gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de mucosas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – sequedad bucal, úlceras bucales, melena, dispepsia; raras* – obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis aguda; muy raras* – trombosis mesentérica, colitis pseudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutropénica, deshidratación.

Sistema hepatobiliar: muy raras* – necrosis hepática, encefalopatía hepática (se han notificado casos con resultado fatal).

Piel y tejidos subcutáneos: muy frecuentes – alopecia; frecuentes – cambios transitorios leves en uñas y piel; sequedad de la piel; acné; poco frecuentes – cambio de color de uñas; raras* – prurito; erupción cutánea; eritema; hinchazón; muy raras* – síndrome de Stevens-Johnson; necrólisis epidérmica tóxica; eritema multiforme; dermatitis exfoliativa; urticaria; onicolisis (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa de manga larga y pantalones largos para proteger manos y pies del sol); foliculitis; frecuencia desconocida* – esclerodermia, síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar.

Sistema osteomuscular: muy frecuentes – artalgia, mialgia; frecuencia desconocida* – lupus eritematoso sistémico, esclerodermia.

Riñón y sistema urinario: frecuentes – disuria; raras – insuficiencia renal.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes – inflamación de mucosas; frecuentes – reacciones en los sitios de inyección (hinchazón localizada, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración e hinchazón de la piel, la extravasación accidental puede causar celulitis, fibrosis y necrosis de la piel); raras* – astenia, fiebre, deshidratación, hinchazón, malestar general. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Pruebas de laboratorio: frecuentes – aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento significativo del nivel de bilirrubina; raras* – aumento del nivel de creatinina en sangre.

Descripción de algunas reacciones adversas.

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como tratamiento adyuvante tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida (AC), en comparación con pacientes que recibieron solo AC, se observaron con mayor frecuencia signos de toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artalgia/mialgia, anemia, infecciones, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea. Sin embargo, la frecuencia de estos eventos fue comparable a la observada con monoterapia de paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Efectos tóxicos sobre el sistema sanguíneo y linfático.

La mielosupresión es el efecto tóxico principal limitante de la dosis. La manifestación más significativa de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500 células/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días se observó en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes observados, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado 4 que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se notificaron tres episodios sépticos que condujeron a resultado fatal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes, y trombocitopenia grave (< 50×10⁹/l) en el 9 %. Solo en el 14 % de los pacientes el recuento de plaquetas descendió por debajo de 75×10⁹/l al menos una vez durante el tratamiento. Los episodios de hemorragia relacionados con el tratamiento con paclitaxel se observaron en menos del 3 % de los pacientes, pero fueron localizados.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes, y anemia grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 %. El 21 % de los pacientes requirió transfusiones de concentrado eritrocitario.

Reacciones adversas con quimioterapia combinada.

Paclitaxel con cisplatino.

Con la terapia combinada de paclitaxel y cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, principalmente neuropatía periférica, fueron mayores con la administración de paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas (efectos neurotóxicos observados en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %) que con la administración de paclitaxel a una dosis de 135 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 24 horas (efectos neurotóxicos observados en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %) en combinación con cisplatino.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y en pacientes con cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con administraciones posteriores de paclitaxel. A veces es causa de interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a tratamiento previo no es contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino, el riesgo de insuficiencia renal es mayor en comparación con pacientes que recibieron solo cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

A continuación se presentan los resultados de dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea para cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino; más de 1050 pacientes); dos estudios fase III de tratamiento de primera línea para cáncer de mama metastásico: un estudio de combinación con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina; 267 pacientes) y otro estudio de combinación con trastuzumab (análisis planificado de subpoblación paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes); y dos estudios fase III de tratamiento para estadios avanzados de cáncer de pulmón no microcítico (paclitaxel + cisplatino; más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante tres infusiones intravenosas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artalgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusiones intravenosas de tres horas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea para cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artalgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a una dosis de 220 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas 24 horas tras la administración de doxorubicina a una dosis de 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de náuseas y vómitos con el tratamiento con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el tratamiento según el esquema FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab.

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de tres horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de los siguientes efectos adversos (independientemente de su relación causal con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con monoterapia de paclitaxel: insuficiencia cardíaca (8 % frente a 1 %), infecciones (46 % frente a 27 %), escalofríos (42 % frente a 4 %), fiebre (47 % frente a 23 %), tos (42 % frente a 22 %), erupción cutánea (39 % frente a 18 %), artalgia (37 % frente a 21 %), taquicardia (12 % frente a 4 %), diarrea (45 % frente a 30 %), hipertensión arterial (11 % frente a 3 %), epistaxis (18 % frente a 4 %), acné (11 % frente a 3 %), herpes simple (12 % frente a 3 %), lesiones accidentales (13 % frente a 3 %), insomnio (25 % frente a 13 %), rinitis (22 % frente a 5 %), sinusitis (21 % frente a 7 %), reacciones en sitios de inyección (7 % frente a 1 %). Las diferencias en frecuencia de algunos efectos adversos pueden explicarse por un mayor número y duración de ciclos de tratamiento con paclitaxel y trastuzumab en comparación con monoterapia de paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con quimioterapia combinada de paclitaxel y trastuzumab fue comparable a la de monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina.

Alteraciones en la contractilidad cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en más del 20 %) se observaron en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorubicina en combinación con paclitaxel, así como en pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue < 1 % tanto con el tratamiento combinado de paclitaxel y doxorubicina como con la terapia estándar FAC. En caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de alteraciones en la función cardíaca en pacientes previamente tratados con antraciclinas fueron mayores que con monoterapia de paclitaxel (insuficiencia cardíaca de clase funcional I-II según clasificación NYHA en el 10 % de los pacientes frente al 0 %, insuficiencia cardíaca de clase funcional III-IV en el 2 % frente al 1 %). En casos aislados, estas alteraciones se asociaron con resultado fatal. En todos los casos, excepto los mencionados casos aislados con resultado fatal, los pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento.

Grupos de pacientes especiales.

La neumonitis por radiación se ha registrado en pacientes que recibieron radioterapia concomitante.

Efectos adversos en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi

Excepto por efectos adversos relacionados con el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi fueron comparables a las de pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel.

Trastornos hepatobiliares: un aumento en los niveles de bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST se observó en pacientes con funciones hepáticas iniciales normales (más de la mitad de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas). Un aumento significativo de estos parámetros se observó en el 1 % de los casos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 30 meses.

Después de la apertura del frasco antes de la dilución.

Estabilidad química y física demostrada durante 8 horas a una temperatura no superior a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, tras la primera apertura, la solución inyectable puede conservarse durante no más de 8 horas a una temperatura no superior a 25 °C. Si la solución no se administra inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para usar recae en el usuario (personal sanitario).

Después de la dilución

Tras la dilución, la solución para perfusión es química y físicamente estable durante 24 horas cuando se almacena a una temperatura entre 5 °C y 25 °C.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz y a una temperatura no superior a 25 °C. La congelación no tiene efecto negativo sobre el medicamento. En el medicamento enfriado pueden formarse precipitados que se disuelven nuevamente al alcanzar la temperatura ambiente, con o sin agitación ligera. Si la solución permanece turbia o contiene sedimento insoluble, el frasco debe desecharse.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

El aceite de ricino polietoxilado, presente en la composición de Paclitaxel-MB, puede causar la lixiviación de dietilhexilftalato (DEHP) del PVC plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de exposición y la concentración del aceite de ricino. Por tanto, la preparación, almacenamiento y administración de soluciones para perfusión deben realizarse utilizando recipientes y sistemas que no contengan PVC.

No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

5 ml en un frasco; 1 o 10 frascos por caja de cartón; o 25 frascos en bandeja de cartón, cubiertos con película termorretráctil gruesa;

16,7 ml en un frasco; 1 o 5 frascos por caja de cartón; o 16 frascos en bandeja de cartón, cubiertos con película termorretráctil gruesa;

25 ml en un frasco; 1 o 4 frascos por caja de cartón;

50 ml en un frasco; 1 o 4 frascos por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Biolyse Pharma Corporation

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

59 Welland Vale Road, St. Catharines, Ontario, Canadá, L2S 3Y2

Solicitante.

M.BIOTECH LIMITED

Dirección del solicitante.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Reino Unido