Paclitaxel-MB

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Paclitaxel-MB (Paclitaxel-MB)

Composizione:

Principio attivo: paclitaxel;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6,0 mg di paclitaxel;

Eccipienti: olio di ricino polietossilato, idrogenato; etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido viscoso limpido di colore giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Taxani.

Codice ATC: L01C D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare di origine vegetale che agisce sull'apparato dei microtubuli cellulari. Esso stimola l'assemblaggio dei microtubuli dai dimeri di tubulina e stabilizza i microtubuli inibitando la loro depolimerizzazione, determinando così l'inibizione del normale processo di riorganizzazione dinamica della rete di microtubuli, essenziale per le funzioni cellulari durante la mitosi e l'interfase del ciclo cellulare. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di strutture anomale o "fasci" di microtubuli durante il ciclo cellulare, nonché la formazione di molteplici "aster" di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica

La concentrazione plasmatica del paclitaxel dopo somministrazione endovenosa diminuisce secondo una cinetica bifasica.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata valutata dopo infusione del farmaco alle dosi di 135 e 175 mg/m² per 3 e 24 ore, rispettivamente. Il tempo medio di emieliminazione terminale varia da 3 a 52,7 ore, mentre i valori medi del clearance totale oscillano tra 11,6 e 24 l/ora/m²; il clearance totale tende a diminuire con concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario varia da 198 a 688 l/m², indicando un'intensa distribuzione extravascolare e/o legame ai tessuti.

Durante le infusioni di tre ore, la farmacocinetica del paclitaxel diventa non lineare con l'aumento della dose. Aumentando la dose del farmaco del 30% (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima plasmatica (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano rispettivamente del 75% e dell'81%.

Dopo somministrazione di paclitaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di tre ore, nei 19 pazienti con sarcoma di Kaposi, il valore medio di Cmax è stato di 1530 ng/ml (intervallo: 761–2860 ng/ml), l'AUC media di 5619 ng·h/ml (intervallo: 2609–9428 ng·h/ml), il clearance di 20,6 l/h·m² (intervallo: 11–38 l/h·m²), il volume di distribuzione di 291 l/m² (intervallo: 121–638 l/m²) e il tempo di emieliminazione terminale di 23,7 ore (intervallo: 12–33 ore).

Le fluttuazioni del livello di esposizione sistemica al paclitaxel nei singoli pazienti sono state minime. Non si osserva accumulo del paclitaxel dopo cicli ripetuti di trattamento.

Studi in vitro mostrano che l'89-98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche umane. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine plasmatiche.

Il metabolismo del paclitaxel nell'uomo non è completamente chiarito. L'escrezione urinaria media di farmaco immodificato varia dall'1,3 al 12,6% della dose somministrata, indicando un intenso clearance non renale. I principali prodotti del metabolismo sono i metaboliti idrossilati. Probabilmente il paclitaxel viene metabolizzato principalmente nel fegato con il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema del citocromo P450 ed escreto con la bile.

Dopo somministrazione di paclitaxel marcatore con isotopo radioattivo, in media il 26%, il 2% e il 6% della radioattività è stato escreto con le feci sotto forma di 6α-idrossi-paclitaxel, 3’-p-idrossi-paclitaxel e 6α-3’-p-diidrossi-paclitaxel, rispettivamente. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e dalla combinazione CYP2C8+CYP3A4. L'effetto di alterazioni della funzionalità renale o epatica sul metabolismo del paclitaxel dopo infusione di tre ore non è stato studiato. I parametri farmacocinetici in un paziente sottoposto a emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusione di tre ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Quando il paclitaxel è stato somministrato in associazione con doxorubicina, si è osservato un aumento della durata della distribuzione e dell'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, l'esposizione plasmatica totale alla doxorubicina è risultata del 30% superiore rispetto alla somministrazione del paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro dell'ovaio:

• trattamento di prima linea del cancro dell'ovaio, nonché in associazione con il cisplatino nei casi di cancro dell'ovaio avanzato o con tumori residui di dimensioni superiori a 1 cm dopo laparotomia;
• trattamento di seconda linea del cancro dell'ovaio metastatico in caso di inefficacia della terapia standard a base di sali di platino.

Cancro della mammella:

• trattamento adiuvante in pazienti con interessamento linfonodale dopo terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide;
• chemioterapia primaria del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico in associazione con antracicline o con trastuzumab in caso di sovraespressione dell'oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunocitochimico, oppure in caso di controindicazioni alla terapia con antracicline;
• monoterapia del cancro della mammella metastatico in pazienti nei quali non è prevista una terapia standard con antracicline oppure in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline.

Cancro non a piccole cellule del polmone avanzato

• chemioterapia combinata con cisplatino in caso di impossibilità di applicare trattamento chirurgico e/o radioterapia.

Sarcoma di Kaposi (SK) in pazienti con AIDS

• terapia di seconda linea del sarcoma di Kaposi diffuso in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline liposomiali.

Controindicazioni.

− Ipersensibilità al paclitaxel o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale (in particolare all'olio di ricino polietossilato).

− Neutropenia prima dell'inizio del trattamento (numero iniziale di neutrofili < 1,5×10⁹/l; nel caso del sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS, numero di neutrofili < 1×10⁹/l), trombocitopenia < 100×10⁹/l (nel caso del sarcoma di Kaposi, numero di piastrine < 75×10⁹/l).

− Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

− Infezioni concomitanti gravi non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi.

− Gravidanza o allattamento al seno.

Misure precauzionali particolari.

Istruzioni per il personale sanitario.

Nell'uso del Paclitaxel-MB, come con tutti gli altri agenti citostatici, è necessario adottare precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale qualificato in un'area appositamente designata, rispettando tutte le norme di asetticità. È necessario adottare tutte le misure per evitare il contatto delle soluzioni di paclitaxel con la cute e le membrane mucose, utilizzando in particolare abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso). In caso di contatto accidentale, le aree cutanee interessate devono essere lavate con acqua e sapone. In tali zone possono verificarsi formicolio, calore e arrossamento della pelle. In caso di contatto con le membrane mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con abbondante acqua. L'inalazione di soluzioni di paclitaxel può causare dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea.

Il raffreddamento di fiale non aperte può causare la formazione di un precipitato, che si scioglie agitando delicatamente o anche senza mescolamento quando la soluzione raggiunge la temperatura ambiente. Questo fenomeno non influenza la qualità del medicinale. Tuttavia, se la soluzione rimane torbida o presenta un precipitato non solubilizzato, il medicinale non deve essere utilizzato e la fiala deve essere smaltita secondo la procedura stabilita per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Smaltimento.

Le soluzioni non utilizzate, gli strumenti e i materiali che sono entrati in contatto con il paclitaxel devono essere smaltiti secondo la procedura standard ospedaliera per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La premedicazione con cimetidina non influenza la clearance del paclitaxel.

Nel trattamento combinato con paclitaxel e cisplatino per il cancro dell'ovaio, si raccomanda di somministrare il paclitaxel prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza è lo stesso della monoterapia con paclitaxel. Se invece il paclitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e la clearance del paclitaxel diminuisce di circa il 20%. Il rischio di insufficienza renale nei pazienti con cancro dell'ovaio sottoposti a terapia combinata con paclitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta riducendo l'intervallo tra la somministrazione di paclitaxel e doxorubicina, nella chemioterapia primaria del cancro della mammella metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

Il metabolismo del paclitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che la principale trasformazione metabolica nell'uomo è la conversione del paclitaxel in 6α-idrossipaclitaxel mediata da CYP2C8. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con altri enzimi oltre a CYP2C8. L'assunzione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, non rallenta l'eliminazione del paclitaxel, pertanto i due farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente senza necessità di aggiustamento della dose. Le informazioni riguardo alla possibile interazione del paclitaxel con induttori e inibitori di CYP3A4 sono limitate; pertanto è necessaria cautela nell'uso concomitante di inibitori (ad esempio ketoconazolo e altri derivati imidazolici antifungini, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Gli studi farmacocinetici del paclitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi sottoposti a terapia concomitante con più farmaci indicano una significativa riduzione della clearance sistemica del paclitaxel con l'uso concomitante di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni sull'interazione del paclitaxel con altri inibitori della proteasi sono insufficienti; pertanto il paclitaxel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono terapia concomitante con inibitori della proteasi.

Vaccinazione. L'uso di vaccini vivi in pazienti con immunosoppressione indotta dalla chemioterapia, compreso il paclitaxel, può causare infezioni gravi. La risposta immunitaria ai vaccini può essere ridotta. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti in trattamento con paclitaxel. La vaccinazione con vaccini virali vivi è raccomandata non prima di 3 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con Paclitaxel-MB deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Poiché sono possibili reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un'apparecchiatura di rianimazione adeguata.

Poiché durante l'amministrazione del medicinale è possibile un'extravasazione, si raccomanda un'attenta osservazione del sito di infusione per segni di possibile infiltrazione.

Prima dell'amministrazione del paclitaxel, ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione con corticosteroidi, agenti antistaminici e antagonisti dei recettori H2. Quando Paclitaxel-MB viene utilizzato in associazione con cisplatino, deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea, ipotensione arteriosa (che richiede interventi terapeutici specifici), edema angioneurotico e orticaria generalizzata, si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati con paclitaxel dopo una premedicazione adeguata. È probabile che tali sintomi siano reazioni mediate dall'istamina. In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità gravi, l'infusione di paclitaxel deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico; il medicinale non deve essere ri-somministrato.

Depressione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è l'effetto tossico dose-limitante del medicinale. Durante il trattamento, il conteggio degli elementi figurati del sangue deve essere effettuato almeno due volte alla settimana. Il medicinale non deve essere ri-somministrato ai pazienti fino al ripristino dei livelli di neutrofili ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi) e delle piastrine ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante delle colonie di granulociti (G-CSF).

Alterazioni della funzionalità epatica.

I pazienti con grave insufficienza renale non devono essere trattati con paclitaxel.

Il rischio di effetti tossici (in particolare mielosoppressione di grado III-IV) è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nell'amministrazione di paclitaxel mediante infusione di tre ore, non si osserva un aumento degli effetti tossici nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica. Tuttavia, con un'amministrazione prolungata di paclitaxel in pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi, può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non deve essere somministrato paclitaxel. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di sviluppo di profonda mielosoppressione. Attualmente, i dati disponibili non sono sufficienti per formulare raccomandazioni riguardo all'aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica di lieve o media entità.

Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con grave colestasi.

Gravi disturbi della conduzione cardiaca sono stati raramente osservati. In caso di comparsa di gravi disturbi della conduzione durante il trattamento con questo medicinale, deve essere istituito un trattamento appropriato e, se il trattamento viene proseguito, deve essere effettuato un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali durante la prima ora di somministrazione di paclitaxel. Durante l'infusione di paclitaxel possono verificarsi ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia.

Disturbi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con carcinoma della mammella o dell'ovaio. Negli studi clinici è stato registrato un caso di insufficienza cardiaca dopo terapia con paclitaxel in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS.

Quando paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti che devono ricevere questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventualmente scintigrafia MUGA. Durante il trattamento, la funzione cardiaca deve essere controllata regolarmente (ad esempio ogni 3 mesi). Tale monitoraggio consente di rilevare tempestivamente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella decisione sulla frequenza del controllo della funzione ventricolare, si deve tenere conto della dose cumulativa di antracicline (in mg/m2 di superficie corporea). Se gli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale del proseguimento del trattamento rispetto al rischio potenziale di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Se si prosegue con la chemioterapia combinata, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere effettuato con maggiore frequenza (ogni 1-2 cicli).

Sebbene la neuropatia periferica si verifichi comunemente, sintomi gravi si osservano raramente. In caso di neuropatia periferica grave, nei successivi cicli di trattamento si raccomanda una riduzione della dose di paclitaxel del 20% (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi). La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di terapia e peggiorare con il proseguimento del trattamento con paclitaxel. La neurotossicità grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di tre ore in combinazione con cisplatino, rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo o con ciclofosfamide seguito da cisplatino.

Devono essere adottate tutte le precauzioni per evitare l'amministrazione intraarteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intraarteriosa del medicinale.

Etanolo.

Poiché Paclitaxel-MB contiene etanolo, si deve considerare il suo possibile effetto sul sistema nervoso centrale (SNC) e altri effetti potenziali. L'uso del medicinale può essere dannoso per i pazienti con disturbi legati all'assunzione di alcol. Questa informazione deve essere considerata nell'uso di questo medicinale in bambini e adulti a rischio, come pazienti con malattie epatiche o epilessia. La quantità di alcol presente in questo medicinale può alterare l'effetto di altri farmaci.

Il paclitaxel contiene olio di ricino polietossilato, che può causare gravi reazioni allergiche.

Colite pseudomembranosa.

Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa, anche in pazienti non contemporaneamente trattati con antibiotici. Questo aspetto deve essere considerato nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Mucosite grave.

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi si è verificata raramente mucosite grave. Se si verificano tali reazioni, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Pneumonite interstiziale.

Durante la chemioterapia con paclitaxel in combinazione con radioterapia al torace, indipendentemente dalla sequenza di somministrazione, sono stati osservati casi di pneumonite interstiziale.

Teratogenicità, embriotossicità e mutagenicità.

È stato dimostrato che il paclitaxel ha effetti teratogeni, embriotossici e mutageni in diversi sistemi sperimentali. Pertanto, uomini e donne devono utilizzare metodi contraccettivi per evitare la gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Se necessario, si raccomanda la criopreservazione dello sperma negli uomini prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del possibile sviluppo di sterilità (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Quando paclitaxel viene utilizzato in combinazione con altri farmaci antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), si devono considerare le raccomandazioni per l'uso di questi medicinali.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in donne in gravidanza. Come altri farmaci citotossici, il paclitaxel può avere effetti dannosi sul feto e pertanto non deve essere somministrato durante la gravidanza. Uomini e donne devono utilizzare metodi contraccettivi per evitare la gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento, e devono informare immediatamente il medico se si verifica una gravidanza. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con paclitaxel.

Se necessario, si raccomanda la criopreservazione dello sperma negli uomini prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del possibile sviluppo di sterilità.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono un'elevata concentrazione e una pronta reazione psicomotoria. Si deve considerare che Paclitaxel-MB contiene alcol e che alcuni effetti indesiderati possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima dell'inizio del trattamento con Paclitaxel-MB, tutti i pazienti devono ricevere una premédicazione con corticosteroidi, agenti antistaminici e antagonisti dei recettori H2 secondo il seguente schema:

Il soluzione di paclitaxel deve essere somministrata per infusione endovenosa mediante sistemi per infusione dotati di filtri a membrana incorporati con dimensione dei pori ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico.

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino.

In base alla durata dell'infusione, sono raccomandate due dosi di paclitaxel:

• paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m² di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane;
• paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m² di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico.

Il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Solitamente non devono essere somministrati più di 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia adiuvante del carcinoma mammario.

Il paclitaxel deve essere somministrato dopo la terapia con antracicline o ciclofosfamide. Il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Si devono effettuare 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario.

Quando utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m² di superficie corporea), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

La dose raccomandata di paclitaxel è di 220 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

In combinazione con trastuzumab, il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore, con intervalli tra i cicli di 3 settimane. Il paclitaxel può essere somministrato il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab, se la precedente somministrazione è stata ben tollerata.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma mammario.

Il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato.

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Trattamento del sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS.

La dose raccomandata di paclitaxel è di 100 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore ogni 2 settimane.

Trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

I dati sulla dose sono insufficienti per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Il paclitaxel è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale.

I dati sulla correzione della dose sono insufficienti per i pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Le seguenti dosi di paclitaxel devono essere adattate in base alla tollerabilità individuale del paziente.

Le somministrazioni ripetute sono possibili solo dopo che il conteggio dei neutrofili è aumentato a ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l nel caso di sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l nel caso di sarcoma di Kaposi). Nei pazienti che hanno presentato neutropenia grave (conteggio dei neutrofili inferiore a 0,5×10⁹/l per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi).

Preparazione della soluzione per infusione endovenosa.

Prima dell'uso, il concentrato per soluzione per infusione Paclitaxel-MB deve essere diluito, nel rispetto delle norme di asepsi, con soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 5% in soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5% in soluzione di Ringer, fino a una concentrazione finale di 0,3-1,2 mg/ml.

Quando si effettuano prelievi multipli dal flacone, il concentrato mantiene stabilità microbiologica, fisica e chimica fino a 8 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Le soluzioni per infusione preparate diluendo Paclitaxel-MB con soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5% sono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore se conservate a una temperatura non superiore a 25 °C. Il prodotto refrigerato può formare un precipitato, ma può tornare in soluzione a temperatura ambiente (25 °C). Il flacone deve essere smaltito se la soluzione è torbida o se il precipitato non si ricompone. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utente deve garantire il controllo della durata e delle condizioni di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Le soluzioni per infusione preparate possono apparire torbide a causa della composizione del veicolo. La filtrazione non elimina la torbidità. La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata attraverso filtri a membrana incorporati nei sistemi per infusione con dimensione dei pori < 0,22 μm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva durante la somministrazione attraverso tale sistema.

Le soluzioni per infusione preparate non richiedono protezione dalla luce.

Sono stati segnalati singoli casi di formazione di un precipitato nella soluzione per infusione durante la somministrazione (solitamente verso la fine del periodo di infusione di 24 ore). Sebbene le cause esatte della formazione del precipitato non siano state chiarite, tale fenomeno è probabilmente dovuto alla sovrasaturazione della soluzione per infusione. Per ridurre il rischio di formazione di precipitato, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione ed è necessario evitare scuotimenti eccessivi, vibrazioni e agitazione. Il sistema per infusione deve essere accuratamente risciacquato prima dell'uso. Durante la somministrazione, l'aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l'infusione deve essere interrotta in caso di rilevamento di un precipitato.

Per minimizzare il rilascio di dietilftalato (DEHP) dai sacchetti per infusione, dai sistemi o da altri dispositivi medici in polivinilcloruro (PVC) plastificato, le soluzioni diluite per infusione devono essere conservate in contenitori di materiali privi di PVC (bottiglie di vetro, polipropilene, sacchetti di polipropilene, poliolefina) e somministrate attraverso sistemi per infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con tubi corti in PVC, il che non causa un rilascio significativo di DEHP.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di paclitaxel nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il paclitaxel non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi: le principali complicazioni previste in caso di sovradosaggio sono soppressione del midollo osseo, neuropatia periferica e infiammazione delle mucose.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento sintomatico con monitoraggio degli elementi figurati del sangue e delle funzioni degli organi vitali. Non è noto alcun antidoto per il paclitaxel.

Effetti indesiderati.

Se non diversamente specificato, i risultati riportati di seguito si basano sui dati aggregati di sicurezza di 812 pazienti con tumori solidi trattati con monoterapia a base di paclitaxel in studi clinici. Poiché il gruppo di pazienti con sarcoma di Kaposi presenta caratteristiche particolari, alla fine di questa sezione è prevista una sottosezione specifica che descrive uno studio clinico condotto su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

Se non indicato diversamente, la frequenza e la gravità degli eventi avversi osservati sono state in generale simili nei pazienti trattati con paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma mammario o del carcinoma polmonare non a piccole cellule. L'età dei pazienti non ha avuto un'influenza significativa su nessuno dei tipi di tossicità osservati.

Reazioni di ipersensibilità gravi potenzialmente letali (come ipotensione arteriosa che richiede trattamento, angioedema, disturbi respiratori che richiedono l'uso di broncodilatatori, orticaria generalizzata) sono state osservate in due pazienti (<1% dei pazienti). Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di terapia) ha manifestato reazioni di ipersensibilità lievi, principalmente vampate di calore ed eruzioni cutanee, che non richiedono interventi terapeutici né l'interruzione della terapia con paclitaxel.

L'effetto indesiderato più comune durante il trattamento con paclitaxel è la depressione della funzione del midollo osseo: neutropenia grave (< 500/mm³) è stata osservata nel 28% dei pazienti, ma senza episodi di febbre. Solo l'1% dei pazienti ha avuto neutropenia grave per ≥ 7 giorni. Trombocitopenia è stata osservata nell'11% dei pazienti. Nel 3% dei pazienti il numero di piastrine è sceso a <50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, di cui grave (Hb < 5 mmol/l) nel 6% dei pazienti (la frequenza e la gravità dell'anemia dipendono dal livello iniziale di emoglobina).

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, in forma grave nel 13% dei pazienti.

Sono stati segnalati singoli casi di sindrome da disseminata coagulazione intravascolare (DIC), spesso in associazione con sepsi o disfunzione multiorgano.

L'alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata entro il primo mese dall'inizio del trattamento con paclitaxel. La maggior parte dei pazienti che sviluppano alopecia sperimenta una perdita significativa di capelli (≥ 50%).

Reazioni locali: nei siti di iniezione possono verificarsi gonfiore locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrapavasazione accidentale può causare cellulite. Sono state segnalate reazioni di desquamazione cutanea, talvolta associate all'estrapavasazione. Sono possibili alterazioni della pigmentazione cutanea. Sono state riportate segnalazioni isolate di recidive di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapavasazione di paclitaxel dopo somministrazioni successive del farmaco. Non è noto alcun trattamento specifico per le reazioni da estrapavasazione. In alcuni casi, l'inizio della reazione nel sito di iniezione si è verificato immediatamente dopo un'infusione prolungata o si è sviluppato con un ritardo di 7-10 giorni.

Effetti indesiderati con monoterapia a base di paclitaxel.

Di seguito è riportato un elenco di effetti indesiderati osservati in pazienti trattati con monoterapia a base di paclitaxel mediante infusione di tre ore per il trattamento di forme metastatiche di cancro (812 pazienti trattati in studi clinici), nonché identificati durante la sorveglianza post-marketing*.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza sconosciuta (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni (prevalentemente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, inclusi herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in singoli casi con esito letale; non comune – shock settico; raro* – polmonite, peritonite, sepsi; molto raro – colite pseudomembranosa.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendenza alle emorragie; raro* – neutropenia febbrile; molto raro* – leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica; frequenza sconosciuta – sindrome da disseminata coagulazione intravascolare.

Sistema immunitario: molto comune – reazioni di ipersensibilità lievi (prevalentemente vampate di calore ed eruzioni cutanee); non comune – reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore alla schiena, dolore al petto, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa, ipertensione arteriosa); raro* – reazioni anafilattiche; molto raro* – shock anafilattico; frequenza sconosciuta – broncospasmo.

Metabolismo e nutrizione: raro – disidratazione; molto raro – anoressia; frequenza sconosciuta* – sindrome da lisi tumorale.

Sistema nervoso: molto comune – neuropatia (prevalentemente neuropatia periferica), parestesia, sonnolenza; comune – depressione, neuropatia grave (prevalentemente neuropatia periferica), nervosismo, insonnia, disturbi del pensiero, ipocinesia, disturbi della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto; raro* – neuropatia motoria (che si manifesta con debolezza moderata dei muscoli distali); molto raro* – neuropatia autonomica (che porta a ostruzione intestinale paralitica e ipotensione ortostatica), crisi epilettiche maggiori ("grand mal"), convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia.

Organi di senso: non comune – secchezza oculare; riduzione della vista; difetto del campo visivo; molto raro* – coinvolgimento del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotoma lampeggiante), specialmente nei pazienti trattati con dosi superiori a quelle raccomandate; frequenza sconosciuta* – edema maculare; fotopsie; corpi mobili nel corpo vitreo.

Sistema otorinolaringoiatrico: molto raro* – ototossicità, perdita dell'udito, acufeni, vertigini.

Sistema cardiaco: comune – bradicardia, tachicardia, palpitazioni, sincope; non comune – scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico, blocco atrioventricolare e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia associata a bigeminia, aritmia, extrasistolia; raro – scompenso cardiaco; molto raro* – fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare.

Sistema vascolare: molto comune – ipotensione arteriosa; comune – vasodilatazione (vampate di calore); non comune – ipertensione arteriosa, trombosi, tromboflebite; molto raro* – shock; frequenza sconosciuta* – flebite.

Sistema respiratorio: comune – epistassi; raro* – dispnea, versamento pleurico, pneumonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia arteriosa polmonare, insufficienza respiratoria; molto raro* – tosse, ipertensione polmonare.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale; comune – secchezza della bocca, ulcere orali, melena, dispepsia; raro* – ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite acuta; molto raro* – trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, stipsi, ascite, colite neutropenica, disidratazione.

Sistema epatobiliare: molto raro* – necrosi epatica, encefalopatia epatica (sono stati riportati casi con esito letale).

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia; comune – alterazioni transitorie lievi delle unghie e della pelle; secchezza cutanea; acne; non comune – alterazione del colore delle unghie; raro* – prurito; eruzione cutanea; eritema; gonfiore; molto raro* – sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica; eritema multiforme; dermatite esfoliativa; orticaria; onicolisi (ai pazienti in trattamento con paclitaxel si raccomanda di indossare abbigliamento a maniche lunghe e pantaloni lunghi per proteggere braccia e gambe dall'esposizione al sole); follicolite; frequenza sconosciuta* – sclerodermia, sindrome da eritrodismestesia palmo-plantare.

Sistema muscoloscheletrico: molto comune – artralgia, mialgia; frequenza sconosciuta* – lupus eritematoso sistemico, sclerodermia.

Renale e sistema urinario: comune – disuria; raro – insufficienza renale.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione: molto comune – infiammazione della mucosa; comune – reazioni nei siti di iniezione (gonfiore localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, decolorazione e gonfiore della pelle, l'estrapavasazione accidentale può causare cellulite, fibrosi e necrosi della pelle); raro* – astenia, aumento della temperatura corporea, disidratazione, gonfiore, malessere. Sono state riportate segnalazioni isolate di recidive di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapavasazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del farmaco.

Esami di laboratorio: comune – aumento significativo (≥ 5 volte rispetto al normale) dei livelli di AST, ALT e fosfatasi alcalina; non comune – aumento significativo del livello di bilirubina; raro* – aumento del livello di creatinina nel sangue.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati specifici.

Nei pazienti con carcinoma mammario trattati con paclitaxel come terapia adiuvante dopo un trattamento combinato standard con antracicline o ciclofosfamide (AC), rispetto ai pazienti trattati solo con AC, sono state osservate più frequentemente manifestazioni di tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea. Tuttavia, la frequenza di tali eventi corrisponde a quella osservata con la monoterapia a base di paclitaxel, come indicato in precedenza.

Tossicità ematologica e linfatica.

La mielosoppressione è l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. Neutropenia che è durata oltre 7 giorni è stata osservata nel 41% dei pazienti, e neutropenia che è durata da 30 a 35 giorni nel 8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici sono tornati alla normalità entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado 4 che è durata 7 giorni o più è stata del 22%.

Febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nei pazienti durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici che hanno portato a esito letale.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, trombocitopenia grave (< 50×10⁹/l) nel 9%. Solo nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso al di sotto di 75×10⁹/l almeno una volta durante il trattamento. Episodi emorragici associati al trattamento con paclitaxel sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti, ma sono stati localizzati.

Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti, anemia grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Effetti indesiderati con chemioterapia combinata.

Paclitaxel con cisplatino.

Nella terapia combinata con paclitaxel e cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, prevalentemente neuropatia periferica, sono state maggiori con somministrazione di paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di tre ore (effetti neurotossici osservati nell'85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto alla somministrazione di paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 24 ore (effetti neurotossici osservati nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%) in combinazione con cisplatino.

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nei pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore seguito da somministrazione di cisplatino, si è verificato un aumento della frequenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con le successive somministrazioni di paclitaxel. Talvolta è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Nei pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino, il rischio di sviluppare insufficienza renale è aumentato rispetto ai pazienti trattati solo con cisplatino per tumori ginecologici.

Di seguito sono riportati i risultati di due grandi studi di chemioterapia di prima linea per carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino; oltre 1050 pazienti); due studi di fase III per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico: uno studio sulla combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina; 267 pazienti), un altro studio sulla combinazione con trastuzumab (analisi pianificata della sottopopolazione paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e due studi di fase III per il trattamento delle fasi avanzate di carcinoma polmonare non a piccole cellule (paclitaxel + cisplatino; oltre 360 pazienti).

Nei pazienti con carcinoma ovarico trattati con chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa trioraria in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità sono state maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione sono state minori nel gruppo trattato con paclitaxel mediante infusione endovenosa trioraria in combinazione con cisplatino rispetto al gruppo trattato con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per carcinoma mammario metastatico, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state maggiori con somministrazione di paclitaxel alla dose di 220 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa trioraria 24 ore dopo la somministrazione di doxorubicina alla dose di 50 mg/m² di superficie corporea, rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con la terapia a base di paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) sono state minori rispetto al trattamento con lo schema FAC. Ciò può essere parzialmente spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab.

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa trioraria in combinazione con trastuzumab, la frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito (indipendentemente dalla loro relazione causale con il trattamento con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: scompenso cardiaco (8% rispetto all'1%), infezioni (46% rispetto al 27%), brividi (42% rispetto al 4%), febbre (47% rispetto al 23%), tosse (42% rispetto al 22%), eruzione cutanea (39% rispetto al 18%), artralgia (37% rispetto al 21%), tachicardia (12% rispetto al 4%), diarrea (45% rispetto al 30%), ipertensione arteriosa (11% rispetto al 3%), epistassi (18% rispetto al 4%), acne (11% rispetto al 3%), herpes simplex (12% rispetto al 3%), lesioni accidentali (13% rispetto al 3%), insonnia (25% rispetto al 13%), rinite (22% rispetto al 5%), sinusite (21% rispetto al 7%), reazioni nei siti di iniezione (7% rispetto all'1%). Le differenze nella frequenza di alcuni effetti indesiderati possono essere spiegate dal maggior numero e dalla maggiore durata dei cicli di trattamento con paclitaxel e trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza di effetti indesiderati gravi con chemioterapia combinata con paclitaxel e trastuzumab è risultata paragonabile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina.

Alterazioni della funzione contrattile cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 20%) sono state osservate in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattati con doxorubicina in combinazione con paclitaxel e in pazienti trattati con terapia standard con 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di sviluppo di scompenso cardiaco congestizio è stata < 1% sia con il trattamento con paclitaxel in combinazione con doxorubicina che con la terapia standard secondo lo schema FAC. Nel caso di chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi della funzione cardiaca nei pazienti precedentemente trattati con antracicline sono state maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (scompenso cardiaco di classe funzionale I-II secondo la classificazione NYHA nel 10% dei pazienti rispetto allo 0%, scompenso cardiaco di classe funzionale III-IV nel 2% dei pazienti rispetto all'1%). In singoli casi, tali disturbi sono stati associati a esito letale. In tutti i casi, eccetto i singoli casi con esito letale menzionati, i pazienti hanno risposto adeguatamente a un trattamento appropriato.

Gruppi di pazienti particolari.

Pneumonite da radiazioni è stata segnalata in pazienti sottoposti contemporaneamente a radioterapia.

Effetti indesiderati in pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi

A parte gli effetti indesiderati a carico del sistema ematopoietico e del fegato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi sono risultate paragonabili a quelle nei pazienti con altri tumori solidi trattati con monoterapia a base di paclitaxel.

Disturbi epatobiliari: un aumento dei livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST è stato osservato in pazienti con valori iniziali normali di funzionalità epatica (più della metà di questi pazienti assumeva inibitori della proteasi). Un aumento significativo di questi parametri è stato osservato nell'1% dei casi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 30 mesi.

Dopo l'apertura del flacone prima della diluizione.

Stabilità chimica e fisica dimostrata per 8 ore a una temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura, la soluzione per iniezione può essere conservata per non più di 8 ore a una temperatura non superiore a 25 °C. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, l'utente (personale medico) è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso.

Dopo la diluizione

Dopo la diluizione, la soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore se conservata a una temperatura compresa tra 5 °C e 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nel contenitore originale, in un luogo protetto dalla luce a una temperatura non superiore a 25 °C. Il congelamento non ha effetti negativi sul medicinale. Nella formulazione refrigerata possono formarsi precipitati, che si ricompongono raggiungendo la temperatura ambiente, con o senza leggero mescolamento. Se la soluzione rimane torbida o contiene sedimenti insolubili, il flacone deve essere scartato.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L'olio di ricino polietossilato contenuto nel Paclitaxel-MB può causare la migrazione del dietil esil ftalato (DEHP) da dispositivi in PVC plastificato. L'intensità di questo processo dipende dalla durata di contatto e dalla concentrazione dell'olio di ricino. Pertanto, la preparazione, la conservazione e la somministrazione delle soluzioni per infusione devono essere effettuate utilizzando contenitori e sistemi privi di PVC.

Non utilizzare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

5 ml in un flacone; 1 o 10 flaconi in una confezione di cartone; oppure 25 flaconi in un vassoio di cartone, coperti con un film termoretraibile spesso;

16,7 ml in un flacone; 1 o 5 flaconi in una confezione di cartone; oppure 16 flaconi in un vassoio di cartone, coperti con un film termoretraibile spesso;

25 ml in un flacone; 1 o 4 flaconi in una confezione di cartone;

50 ml in un flacone; 1 o 4 flaconi in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Con ricetta medica.

Produttore.

Biolyse Pharma Corporation

Indirizzo del produttore e luogo di attività.

59 Welland Vale Road, St. Catharines, Ontario, Canada, L2S 3Y2

Richiedente.

M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom