Paklitaksel-MB

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Paklitaksel-MB (Paclitaxel-MB)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml stężonego roztworu do wlewu dożylnego zawiera 6,0 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: olej rycynowy polioksyłowany, zahydrogenizowany; etanol bezwodny.

Postać leku. Stężony roztwór do wlewu dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta, lekko lepka ciecz o lekko żółtym zabarwieniu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Taksany.

Kod ATC: L01C D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel-MB to pochodzenie roślinne lek przeciwdziałający mitozie, działający na aparat mikrorurek komórkowych. Stymuluje on assembly mikrorurek z dimerycznych podjednostek tubuliny i stabilizuje mikrorurki poprzez hamowanie ich depolimeryzacji, co prowadzi do zahamowania normalnego procesu dynamicznej reorganizacji sieci mikrorurek, istotnego dla funkcji komórkowych w fazie mitozy i interfazy cyklu komórkowego. Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie nietypowych struktur lub „wiązek” mikrorurek w trakcie cyklu komórkowego, a także wielokrotnych „gwiazd” mikrorurek podczas mitozy.

Farmakokinetyka.

Stężenie paklitakselu w osoczu po podaniu dożylnej zmniejsza się zgodnie z kinetyką dwufazową.

Farmakokinetykę paklitakselu określano po wlewie leku w dawkach 135 i 175 mg/m² przez 3 i 24 godziny odpowiednio. Średni okres półtrwania fazy terminalnej wynosił od 3 do 52,7 godziny, a średnie wartości całkowitego klirensu wahały się od 11,6 do 24 l/h/m²; całkowity klirens ma tendencję do obniżania się przy wyższych stężeniach paklitakselu w osoczu. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi wahała się od 198 do 688 l/m², co wskazuje na intensywny rozkład pozanaczyniowy i/lub wiązanie z tkankami.

Podczas trzygodzinnych wlewów farmakokinetyka paklitakselu staje się nieliniowa wraz ze wzrostem dawki. Przy zwiększeniu dawki leku o 30% (od 135 do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wzrosło, a pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) zwiększyło się odpowiednio o 75 i 81%.

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w trakcie trzygodzinnych wlewów dożylnych, średnia wartość Cmax u 19 pacjentów z sarkomą Kaposiego wyniosła 1530 ng/ml (zakres: 761–2860 ng/ml), średnie AUC – 5619 ng·h/ml (zakres: 2609–9428 ng·h/ml), klirens – 20,6 l/h·m² (zakres: 11–38 l/h·m²), objętość rozkładu – 291 l/m² (zakres: 121–638 l/m²), a okres półtrwania w fazie terminalnej – 23,7 godziny (zakres: 12–33 godziny).

Wahania systemowego narażenia na paklitaksel u poszczególnych pacjentów były minimalne. Przy wielokrotnych cyklach leczenia nie obserwowano kumulacji paklitakselu.

Badania in vitro wykazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Obecność cytydynidyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami krwi.

Metabolizm paklitakselu u człowieka nie został jeszcze w pełni poznany. Średnie całkowite wydalanie niezmienionego leku z moczem wynosi od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkowy. Głównymi produktami metabolizmu są metabolity hydroksylowane. Prawdopodobnie paklitaksel metabolizowany jest głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450 i wydalany z żółcią.

Po podaniu paklitakselu znakowanego radioaktywnym izotopem, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności zostało wydalone z kałem w postaci odpowiednio 6α-hydroksy-paklitakselu, 3’-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3’-p-dihydroksypaklitakselu. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz CYP2C8+CYP3A4. Wpływ zaburzeń funkcji nerek lub wątroby na metabolizm paklitakselu po trzygodzinnym wlewie nie był badany. Parametry farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy i leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w trakcie trzygodzinnych infuzji nie różniły się od parametrów u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

W przypadku stosowania paklitakselu i doksorubicyny w połączeniu zaobserwowano wydłużenie czasu rozpraszania i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie, wskaźniki całkowitego narażenia na doksorubicynę w osoczu były o 30% wyższe niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak jajnika:

• lek pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika, a także w połączeniu z cisplatyną w przypadku zaawansowanej postaci raka jajnika lub guzów resztkowych po laparotomii o rozmiarze większym niż 1 cm;
• lek drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika uogólnionego, jeśli standardowa terapia lekami platynowymi okazała się nieskuteczna.

Rak piersi:

• leczenie uzupełniające u pacjentów z zaangażowaniem węzłów chłonnych po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem;
• pierwotna chemioterapia lokalnie zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi w połączeniu z antracyklinami lub trastuzumabem w przypadku nadekspresji onkobiałka HER-2 (3+) wykrytej metodą immunohistochemiczną lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami;
• monoterapia uogólnionego raka piersi u pacjentów, u których nie planuje się standardowej terapii antracyklinami lub u których wcześniejsza terapia antracyklinami okazała się nieskuteczna.

Zaawansowany niskomiażaczy rak płuca

• skojarzona chemioterapia z cisplatyną, gdy nie można zastosować leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii.

Sarkoma Kaposiego (SK) u chorych na AIDS

• terapia drugiego rzutu zaawansowanej sarkomy Kaposiego, jeśli wcześniejsza terapia lekami antracyklinowymi w formie liposomalnej okazała się nieskuteczna.

Przeciwwskazania.

− Nadwrażliwość na paklitaksel lub którykolwiek inny składnik leku (szczególnie na olej rycynowy polietylenoglikolowy).

− Neutropenia przed rozpoczęciem leczenia (początkowa liczba neutrofili < 1,5×10⁹/l, w przypadku sarkomy Kaposiego u chorych na AIDS liczba neutrofili < 1×10⁹/l), trombocytopenia < 100×10⁹/l (w przypadku sarkomy Kaposiego liczba płytek krwi < 75×10⁹/l).

− Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

− Towarzyszące ciężkie, niekontrolowane infekcje u chorych na sarkomę Kaposiego.

− Okres ciąży lub karmienia piersią.

Szczególne środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego.

Podczas pracy z Paklitaksel-MB, tak jak i z innymi lekami cytotoksycznymi, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do infuzji powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel w specjalnie wydzielonym miejscu z zachowaniem wszystkich zasad aseptyki. Należy podjąć wszystkie środki zapobiegające dostaniu się roztworu paklitakselu na skórę i błony śluzowe, w szczególności należy korzystać z ochronnego sprzętu ochronnego (kitli, czepki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). Jeśli mimo wszystko dojdzie do kontaktu, dotknięte miejsca skóry należy dokładnie przemyć wodą z mydłem. W tych miejscach może wystąpić uczucie mrowienia, pieczenia i zaczerwienienie skóry. W przypadku dostania się leku na błony śluzowe należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody. Wdychanie roztworów paklitakselu może powodować duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności.

Po ochłodzeniu nieotwieranych fiol w preparacie może pojawić się osad, który rozpuszcza się po ostrożnym wstrząsaniu lub nawet bez mieszania po osiągnięciu temperatury pokojowej. Zjawisko to nie wpływa na jakość leku. Jeśli jednak roztwór pozostaje mętny lub wciąż występuje nierozpuszczony osad, leku nie wolno stosować, a fiolkę należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji niebezpiecznych odpadów.

Utylizacja.

Niezużyte roztwory, narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia niebezpiecznych odpadów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premedykacja cykloheptydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W leczeniu raka jajnika paklitakselem i cisplatyną zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. W takim przypadku profil bezpieczeństwa jest taki sam jak przy monoterapii paklitakselem. Jeśli paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20%. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują terapię skojarzoną paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszona przy skróceniu przedziału między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w pierwotnej chemioterapii uogólnionego raka piersi paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną transformacją metaboliczną u ludzi jest pośredniczona przez CYP2C8 przemiana paklitakselu w 6α-hydroksypaklitaksel. Klinicznie istotnych interakcji z innymi enzymami, poza CYP2C8, się nie spodziewa. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie opóźnia wydalania paklitakselu z organizmu, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez korekty dawki. Informacje o możliwej interakcji paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów (np. ketokonazolu i innych pochodnych imidazolu przeciwpłaskowcowych, erytromycyny, fluoksetyny, gemfibrozylu, klopidogrelu, cykloheptydyny, rytonawiru, sakwinawiru, indynawiru i nelfinawiru) lub induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, efawiernzu, newirapinu) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych na sarkomę Kaposiego, którzy otrzymywali terapię wspomagającą wieloma lekami, wskazują na istotne zmniejszenie klirensu ogólnoustrojowego paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje wystarczających informacji o interakcji paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy, dlatego paklitaksel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą inhibitorami proteazy.

Szczepienia. Stosowanie żywych szczepionek u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku chemioterapii, w tym paklitakselem, może prowadzić do ciężkich infekcji. Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być osłabiona. Należy unikać szczepień żywymi szczepionkami u pacjentów stosujących paklitaksel. Szczepienie żywą szczepionką wirusową zaleca się nie wcześniej niż po upływie 3 miesięcy od ostatniej dawki chemioterapii.

Особliwości stosowania.

Leczenie lekiem Paklitaksel-MB należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemicznych. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego wyposażenia reanimacyjnego.

Ze względu na możliwość ekstrawazacji podczas wstrzykiwania leku, zaleca się dokładne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem objawów możliwego przesiąknięcia.

Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2. W przypadku stosowania łącznie z cisplatyną, lek Paklitaksel-MB należy podawać przed cisplatyną.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się dusznością, hipotensją tętniczą (wymagającą odpowiedniego leczenia terapeutycznego), obrzękiem naczynioruchowym i uogólnionym pokrzywieniem, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów stosujących paklitaksel po odpowiedniej premedykacji. Prawdopodobnie objawy te są reakcjami pośredniczonymi przez histaminę. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać wlewanie paklitakselu i rozpocząć leczenie objawowe, a ponownego podawania leku nie należy stosować.

Zapadanie funkcji szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest efektem toksycznym ograniczającym dawkę leku. W trakcie leczenia konieczne jest oznaczanie zawartości elementów morfotycznych krwi nie mniej niż dwa razy w tygodniu. Pacjentom nie należy ponownie przepisywać leku do czasu odzyskania poziomu neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego), a płytek krwi — ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l w przypadku sarkomu Kaposiego). W trakcie badań klinicznych większość pacjentów z sarkomem Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie należy leczyć paklitakselem.

Ryzyko efektów toksycznych (w szczególności mielosupresji III–IV stopnia ciężkości) jest wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Podczas podawania paklitakselu w postaci trzygodzinnych infuzji nie obserwuje się nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u chorych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej nasilona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przepisywać paklitakselu. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Obecnie brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia ciężkości.

Brak informacji o leczeniu paklitakselem pacjentów z ciężkim cholestazą.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca występowały rzadko. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń przewodnictwa podczas leczenia tym lekiem należy podjąć odpowiednie leczenie, a w przypadku kontynuacji podawania leku należy prowadzić ciągły monitoring czynności serca. Zaleca się obserwację funkcji życiowych podczas pierwszej godziny podawania paklitakselu. Podczas podawania paklitakselu może dojść do rozwoju hipotensji tętniczej, nadciśnienia tętniczego oraz bradykardii.

Ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe występują częściej u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc niż u chorych na raka piersi lub jajników. W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek niewydolności serca po terapii paklitakselem u pacjenta z sarkomem Kaposiego zakażonego wirusem HIV.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolę czynności serca. Pacjenci, którym planuje się taką terapię łączoną, przed rozpoczęciem leczenia powinni przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skaning MUGA. W trakcie leczenia konieczna jest regularna kontrola czynności serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń czynności serca. Przy podejmowaniu decyzji o częstotliwości kontroli czynności komór serca należy uwzględnić skumulowaną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w mg/m² powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia czynności serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie rozważyć potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia i możliwy ryzyko uszkodzenia serca, czasem nieodwracalnego. W przypadku kontynuacji łącznej chemioterapii konieczna jest częstsza kontrola czynności serca (co 1–2 cykle).

Chociaż neuropatia obwodowa występuje często, ciężkie objawy pojawiają się rzadko. W przypadku ciężkiej neuropatii obwodowej w kolejnych cyklach leczenia zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu o 20% (u pacjentów z sarkomem Kaposiego – o 25%). Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w trakcie kontynuacji leczenia paklitakselem. Ciężka neurotoksyczność występowała częściej u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc i rakiem jajnika, którzy otrzymali pierwszą linię chemioterapii paklitakselem w formie trzygodzinnej infuzji w połączeniu z cisplatyną, niż u pacjentów, którzy otrzymywali paklitaksel lub cyklofosfamid z późniejszym podaniem cisplatyny.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności w celu zapobiegania wstrzyknięciu paklitakselu do tętnicy, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wstrzyknięciu do tętnicy.

Etanol.

Ponieważ Paklitaksel-MB zawiera etanol, należy uwzględnić jego możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) oraz inne możliwe efekty. Stosowanie leku może być szkodliwe dla pacjentów z zaburzeniami wynikającymi z nadużywania alkoholu. Informację tę należy uwzględnić przy stosowaniu tego leku u dzieci i dorosłych pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Obecna ilość alkoholu w tym leku może zmienić działanie innych leków.

Paklitaksel zawiera polietylenoglikolowaną oleinę rycynową, która może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Zespół pseudobłoniasty.

Rzadko, podczas leczenia paklitakselem, zgłaszano rozwój zespołu pseudobłoniastego, w tym przypadki, gdy pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki w trakcie lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.

Ciężki mucoza.

U pacjentów z sarkomem Kaposiego rzadko obserwowano ciężki mucoza. W przypadku wystąpienia takich reakcji dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Interstycjalne zapalenie płuc.

Podczas chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią obszaru płuc, niezależnie od kolejności, odnotowano przypadki rozwoju interstycjalnego zapalenia płuc.

Teratogenność, embriotoksyczność i mutagenność.

Wykazano, że paklitaksel wykazuje działanie teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne w kilku modelach eksperymentalnych. Dlatego kobiety i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę w trakcie leczenia paklitakselem oraz co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. W razie potrzeby zaleca się kriokonserwację nasienia u mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na możliwość rozwoju bezpłodności (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cisplatyną, doksorubicyną, trastuzumabem) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Brak informacji o leczeniu paklitakselem kobiet w ciąży. Jak inne leki cytotoksyczne, paklitaksel może szkodliwie wpływać na płód, dlatego nie należy go przepisywać w okresie ciąży. Kobiety i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę w trakcie leczenia paklitakselem oraz co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem oraz niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli ciąża jednak nastąpi. W trakcie leczenia paklitakselem karmienie piersią należy przerwać.

W razie potrzeby zaleca się kriokonserwację nasienia u mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na możliwość rozwoju bezpłodności.

Sposobność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

W trakcie leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi oraz szybkości reakcji psychomotorycznych. Należy uwzględnić, że Paklitaksel-MB zawiera alkohol, a niektóre działania niepożądane mogą negatywnie wpływać na zdolność kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia paklitaksel-MB wszystkim pacjentom należy podać leki przedlekowe: kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe oraz antagonisty receptora H2 według następującego schematu:

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą systemów infuzyjnych z wbudowanymi membranowymi filtrami o wielkości porów ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia pierwszej linii raka jajników.

Zaleca się schemat leczenia kombinowanego paklitakselem i cisplatyną.

W zależności od czasu trwania infuzji zaleca się dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała należy podawać w formie trzygodzinnej infuzji dożyłnej, a następnie podawać cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożyłnej, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia drugiej linii raka jajników.

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnych. Zazwyczaj należy podać nie więcej niż 4 cykle z odstępami 3 tygodnie.

Adiuwantowa chemioterapia raka piersi.

Paklitaksel należy podawać po terapii antybiotykami antracyklinowymi lub cyklofosfamidem. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnych. Przeprowadza się 4 cykle z odstępami 3 tygodnie.

Chemioterapia pierwszej linii raka piersi.

W przypadku stosowania w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m² powierzchni ciała) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny.

Zalecana dawka paklitakselu to 220 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie trzygodzinnych infuzji dożylnych. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

W przypadku stosowania w połączeniu z trastuzumabem paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnych z odstępami między cyklami 3 tygodnie. Paklitaksel można podawać następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnych dawek trastuzumabu, jeśli poprzednie podanie zostało dobrze tolerowane.

Chemioterapia drugiej linii raka piersi.

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia rozsianego nieziarniniastego raka płuca.

Zaleca się schemat leczenia kombinowanego paklitakselem i cisplatyną. Paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej, a następnie stosuje się cisplatynę w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS.

Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby przeciwwskazane jest stosowanie paklitakselu.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Następujące dawki paklitakselu należy korygować zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta.

Powtarzane podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego), a liczby płytek krwi – do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego). U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 0,5×10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z sarkomą Kaposiego – o 25%).

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej.

Przed zastosowaniem koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji Paklitaksel-MB należy rozcieńczyć, zachowując zasady aseptyki, 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy, lub 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu, lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowej stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

W przypadku wielokrotnego pobierania koncentratu z fiolki lek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, fizyczną i chemiczną przez 8 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Roztwory do infuzji przygotowane przez rozcieńczenie Paklitakselu-MB 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy są fizycznie i chemicznie stabilne przez 24 godziny w przypadku przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Schłodzony preparat może wytrącać się w osad, ale może się odzyskać po pozostawieniu w pomieszczeniu (w temperaturze pokojowej 25 °C). Fiolkę należy zutylizować, jeśli roztwór jest mętny lub jeśli osad nie rozpuszcza się ponownie. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik musi nadzorować czas i warunki jego przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godziny w temperaturze 2–8 °C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach aseptycznych.

Przygotowane roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu nośnika. Filtracja nie pozwala wyeliminować mętności. Roztwór paklitakselu należy podawać przez wbudowane w systemy infuzyjne membranowe filtry o wielkości porów < 0,22 μm. Podczas podawania przez taki system nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Przygotowane roztwory do infuzji nie wymagają ochrony przed światłem.

Były pojedyncze doniesienia o wytrącaniu się osadu w roztworze do infuzji podczas podawania (zazwyczaj na końcu 24-godzinnego okresu podawania). Choć dokładne przyczyny powstawania osadu nie zostały wyjaśnione, prawdopodobnie zjawisko to wynika z przesycenia roztworu do infuzji. Aby zmniejszyć ryzyko powstawania osadu, roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po rozcieńczeniu i unikać nadmiernych wstrząsów, wibracji i wstrząsania. System infuzyjny należy dokładnie przemyć przed użyciem. W trakcie podawania należy regularnie kontrolować wygląd zewnętrznego roztworu i w przypadku stwierdzenia osadu przerwać infuzję.

Aby zminimalizować wyciąganie dietyloheksyloftalanu (DEHP) z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego z plastycznego polichlorku winylu (PVC), rozcieńczone roztwory do infuzji należy przechowywać w pojemnikach z materiałów niezawierających PVC (butelkach ze szkła, polipropylenu, workach z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez systemy infuzyjne z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi rurkami z PVC – nie powoduje to istotnego wyciągania DEHP.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone, dlatego paklitaksel nie jest zalecany do stosowania u tej kategorii pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy: głównymi przewidywanymi powikłaniami przedawkowania są supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi i stanu funkcji narządów życiowych. Antydota paklitakselu nie znane.

Efekty uboczne.

Jeśli nie określono inaczej, poniższe dane oparte są na zbiorczych informacjach dotyczących bezpieczeństwa u 812 pacjentów z nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w badaniach klinicznych. Ze względu na istotne różnice w grupie pacjentów z mięsakiem Kaposhi, na końcu tego rozdziału znajduje się osobny podrozdział opisujący badanie kliniczne z udziałem 107 pacjentów z mięsakiem Kaposhi.

Jeśli nie wskazano inaczej, częstość i nasilenie zaobserwowanych niepożądanych zdarzeń były ogólnie podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Wiek pacjentów nie miał istotnego wpływu na żadne z wykrytych rodzajów toksyczności leku.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości potencjalnie śmiertelne (takie jak hipotensja tętnicza wymagająca leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywki) zaobserwowano u dwóch pacjentów (<1% pacjentów). U 34% pacjentów (17% wszystkich cykli terapii) wystąpiły łagodne reakcje nadwrażliwości, głównie rumień i zaczerwienienie, które nie wymagały interwencji terapeutycznej ani odstawienia paklitakselu.

Najczęstszym efektem ubocznym leczenia paklitakselem jest zahamowanie funkcji szpiku kostnego: ciężka neutropenia (<500/mm³) wystąpiła u 28% pacjentów, ale nie towarzyszyła jej gorączka. Tylko u 1% pacjentów ciężka neutropenia utrzymywała się przez ≥7 dni. Trombocytopenia wystąpiła u 11% pacjentów. U 3% pacjentów liczba płytek krwi spadła poniżej 50 000/mm³ co najmniej raz w trakcie badania. Anemia wystąpiła u 64% pacjentów, w tym ciężka (Hb <5 mmol/l) – u 6% pacjentów (częstość i nasilenie anemii zależą od początkowego poziomu hemoglobiny).

Artrologia lub miologia wystąpiła u 60% pacjentów, w ciężkiej formie – u 13% pacjentów.

Zgłaszano pojedyncze przypadki zespół rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Łysienie zaobserwowano u 87% pacjentów otrzymujących paklitaksel. Większość przypadków łysienia wystąpiła w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia paklitakselem. Większość pacjentów doświadcza znaczącej utraty włosów (≥50%).

Lokalne reakcje: w miejscach wstrzyknięć może wystąpić obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i induracja. Przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis. Zgłaszano przypadki łuszczycy, czasem związane z ekstrawazacją. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Zgłaszano pojedyncze przypadki nawrotów reakcji skórnych w miejscach poprzedniej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku. Specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacyjnych nie jest obecnie znane. W niektórych przypadkach początek reakcji w miejscu wstrzyknięcia występował natychmiast po długotrwałym wlewie lub rozwijał się z opóźnieniem 7–10 dni.

Efekty uboczne przy monoterapii paklitakselem.

Poniżej znajduje się lista efektów ubocznych występujących u pacjentów poddawanych monoterapii paklitakselem w trzygodzinnym wlewie dożylnym w leczeniu nowotworów przerzutowych (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych), a także wykrytych podczas nadzoru pozarejestrowego*.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych, w tym zwykły opryszcz, kandydoza ustna, zapalenie gardła, katar), pojedynczo zakończone śmiertelnie; rzadko – szok septyczny; niezwykle rzadko* – zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, sepsa; bardzo rzadko – pseudomembranous colitis.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: bardzo często – mielosupresja, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, skłonność do krwawień; niezwykle rzadko* – neutropenia gorączkowa; bardzo rzadko* – ostry białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny; częstość nieznana – zespół rozproszonego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia krwi.

Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo często – łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie rumień i wysypka); rzadko – reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, poważne reakcje nadwrażliwości wymagające interwencji terapeutycznej (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywki, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzuszny, ból kończyn, nadmierna potliwość, nadciśnienie tętnicze); niezwykle rzadko* – reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko* – szok anafilaktyczny; częstość nieznana – skurcz oskrzeli.

Zaburzenia metaboliczne: rzadko – odwodnienie; bardzo rzadko – anoreksja; częstość nieznana* – zespół lizy guza.

Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko* – dezorientacja.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), parestezja, senność; często – depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), niepokój, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipestezja, zaburzenia smaku; niezwykle rzadko* – neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanym osłabieniem mięśni dystalnych); bardzo rzadko* – neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej), wielkie napady padaczkowe („grand mal”), drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja.

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – suchość oczu; osłabienie wzroku; defekt pola widzenia; bardzo rzadko* – uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa skotoma), szczególnie u pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż zalecane; częstość nieznana* – obrzęk plamki, fotopsje, pływające zacmienia w ciele szklistym.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: bardzo rzadko* – uszkodzenia otoakustyczne, utrata słuchu, szumy w uszach, zawroty głowy.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: często – bradykardia, tachykardia, przyspieszone bicie serca, omdlenie; rzadko – niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenie, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminacją, arytmia, ekstrasystolia; niezwykle rzadko – niewydolność serca; bardzo rzadko* – migotanie przedsionków, nadkomorowa tachykardia.

Zaburzenia układu naczyniowego: bardzo często – hipotensja tętnicza; często – rozszerzenie naczyń (rumień); rzadko – nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zapalenie żył z zakrzepem; bardzo rzadko* – szok; częstość nieznana* – zapalenie żył.

Zaburzenia układu oddechowego: często – krwawienie z nosa; niezwykle rzadko* – duszność, wylew do opłucnej, zapalenie międzykomórkowe płuc, włóknienie płuc, zator tętnicy płucnej, niewydolność oddechowa; bardzo rzadko* – kaszel, nadciśnienie płucne.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, stomatyt, ból brzucha; często – suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej, melena, niestrawność; niezwykle rzadko* – zastój jelitowy, perforacja jelita, zapalenie jelita ischemiczne, ostry zapalenie trzustki; bardzo rzadko* – zakrzepica trzewna, pseudomembranous colitis, zapalenie przełyku, zaparcia, wodobrzusze, neutropenic colitis, odwodnienie.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: bardzo rzadko* – martwica wątroby, encefalopatia wątrobową (z przypadkami śmiertelnymi).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – łysienie; często – przejściowe, nieznaczne zmiany paznokci i skóry; suchość skóry; trądzik; rzadko – zmiana koloru paznokci; niezwykle rzadko* – świąd; wysypka; zaczerwienienie; obrzęk; bardzo rzadko* – zespół Stevensa-Johnsona; martwica nabłonka; zespół wielopostaciowego zaczerwienienia; odspajanie się skóry; pokrzywka; onycholiza (pacjenci otrzymujący paklitaksel powinni nosić odzież z długimi rękawami i długie spodnie w celu ochrony rąk i nóg przed słońcem); zapalenie mieszków włosowych; częstość nieznana* – twardzina, zespół czerwonego zaczerwienienia dłoni i podeszw.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często – artrologia, miologia; częstość nieznana* – toczeń rumieniowaty układowy, twardzina.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – dysuria; rzadko – niewydolność nerek.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – zapalenie błony śluzowej; często – reakcje w miejscach wstrzyknięć (lokalny obrzęk, ból, zaczerwienienie, induracja, osłabienie, bladość i obrzęk skóry, przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis, włóknienie i martwicę skóry); niezwykle rzadko* – osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, odwodnienie, obrzęk, niedowaga. Zgłaszano pojedyncze przypadki nawrotów reakcji skórnych w miejscach poprzedniej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku.

Wyniki badań laboratoryjnych: często – znaczne (5-krotnie lub więcej w porównaniu z normą) zwiększenie stężenia AST, ALT i fosfatazy alkalicznej; rzadko – znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny; niezwykle rzadko* – zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

Opis niektórych efektów ubocznych.

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymały paklitaksel jako leczenie wspomagające po standardowej terapii kombinowanej z antracyklinami lub cyklofosfamidem (AC), w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tylko AC, częściej obserwowano objawy toksyczności neurosenzorycznej, reakcje nadwrażliwości, artrologię/miologię, anemię, infekcje, gorączkę, nudności/wymioty i biegunkę. Jednak częstość tych zjawisk odpowiadała częstości przy stosowaniu monoterapii paklitakselem, jak wspomniano wcześniej.

Toxiczność układu krwionośnego i chłonnego.

Mielosupresja jest głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W pierwszym cyklu leczenia ciężka neutropenia (<500 komórek/mm³) wystąpiła u 20% pacjentów. W całym okresie terapii ciężka neutropenia wystąpiła u 39% pacjentów. Neutropenia trwająca ponad 7 dni wystąpiła u 41% chorych, a neutropenia trwająca 30–35 dni – u 8% pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją parametry hematologiczne wróciły do normy w ciągu 35 dni. Częstość występowania neutropenii klasy 4 trwającej 7 dni lub dłużej wynosiła 22%.

Neutropenia gorączkowa związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u pacjentów w 1,3% cyklów terapii. W trakcie leczenia paklitakselem zaobserwowano trzy epizody septyczne, które doprowadziły do zgonu.

Trombocytopenia wystąpiła u 50% pacjentów, a ciężka trombocytopenia (<50×10⁹/l) – u 9%. Tylko u 14% chorych liczba płytek krwi spadła poniżej 75×10⁹/l co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem odnotowano u mniej niż 3% pacjentów, ale były one lokalizowane.

Anemia (Hb <11 g/dl) wystąpiła u 61% pacjentów, a ciężka anemia (Hb <8 g/dl) – u 10%. Transfuzje krwinek czerwonych wymagało 21% pacjentów.

Efekty uboczne przy chemioterapii kombinowanej.

Paklitaksel z cisplatyną.

Przy terapii kombinowanej paklitakselem i cisplatyną częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, głównie neuropatii obwodowej, były większe przy podawaniu paklitakselu w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w trzygodzinnym wlewie dożylnym (efekty neurotoksyczne zaobserwowano u 85% pacjentów, u 15% – ciężkie), niż przy podawaniu paklitakselu w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w 24-godzinnym wlewie dożylnym (efekty neurotoksyczne zaobserwowano u 25% pacjentów, u 3% – ciężkie) w połączeniu z cisplatyną.

U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca i chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny, a następnie cisplatynę, zwiększała się częstość występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może rozwinąć się już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe ustępują lub znikają po kilku miesiącach po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem.

U pacjentów otrzymujących paklitaksel i cisplatynę zwiększone jest ryzyko rozwoju niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko cisplatynę w leczeniu guzów ginekologicznych.

Poniżej przedstawione są wyniki dwóch dużych badań chemioterapii pierwszej linii raka jajnika (paklitaksel + cisplatyna; ponad 1050 pacjentek); dwóch badań fazy III leczenia pierwszej linii raka piersi przerzutowego: jedno badanie kombinacji z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna; 267 pacjentek), drugie badanie kombinacji z trastuzumabem (planowany analizie podgrupy paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentek) oraz dwóch badań fazy III leczenia zaawansowanych stadiów niedrobnokomórkowego raka płuca (paklitaksel + cisplatyna; ponad 360 pacjentów).

U chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii paklitakselem w trzygodzinnym wlewie dożylnym w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artrologii/miologii i reakcji nadwrażliwości były większe niż przy leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie mielosupresji były mniejsze w grupie otrzymującej paklitaksel w trzygodzinnym wlewie dożylnym w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

Przy chemioterapii pierwszej linii raka piersi przerzutowego częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artrologii/miologii, osłabienia, gorączki i biegunki były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała w trzygodzinnym wlewie dożylnym 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracylem (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były mniejsze niż przy leczeniu wg schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Paklitaksel z trastuzumabem.

Przy chemioterapii pierwszej linii paklitakselem w trzygodzinnym wlewie dożylnym w połączeniu z trastuzumabem częstość niżej wymienionych niepożądanych efektów (niezależnie od ich związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u chorych na przerzutowego raka piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca (8% w porównaniu z 1%), infekcje (46% w porównaniu z 27%), dreszcze (42% w porównaniu z 4%), gorączka (47% w porównaniu z 23%), kaszel (42% w porównaniu z 22%), wysypka (39% w porównaniu z 18%), artrologia (37% w porównaniu z 21%), tachykardia (12% w porównaniu z 4%), biegunka (45% w porównaniu z 30%), nadciśnienie tętnicze (11% w porównaniu z 3%), krwawienia z nosa (18% w porównaniu z 4%), trądzik (11% w porównaniu z 3%), zwykły opryszcz (12% w porównaniu z 3%), przypadkowe urazy (13% w porównaniu z 3%), bezsenność (25% w porównaniu z 13%), katar (22% w porównaniu z 5%), zapalenie zatok (21% w porównaniu z 7%), reakcje w miejscach wstrzyknięć (7% w porównaniu z 1%). Różnice w częstości niektórych niepożądanych efektów mogą wynikać z większej liczby i dłuższej długości cyklów leczenia paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu z monoterapią paklitakselem. Częstość poważnych efektów ubocznych przy kombinowanej chemioterapii paklitakselu i trastuzumabu była porównywalna z monoterapią paklitakselem.

Paklitaksel z doksorubicyną.

Zaburzenia kurczliwości serca (zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20%) obserwowano u chorych na przerzutowego raka piersi, którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, oraz u chorych, którzy otrzymywali standardową terapię 5-fluorouracylem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość rozwoju niewydolności serca była <1% zarówno przy leczeniu paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak i przy standardowej terapii wg schematu FAC. W przypadku kombinowanej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (niewydolność serca I-II klasy funkcjonalnej wg klasyfikacji NYHA u 10% pacjentów w porównaniu z 0%, niewydolność serca III-IV klasy funkcjonalnej u 2% pacjentów w porównaniu z 1%). W pojedynczych przypadkach te zaburzenia były związane ze skutkiem śmiertelnym. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych przypadków ze skutkiem śmiertelnym, pacjenci odpowiadali na odpowiednie leczenie.

Specjalne grupy pacjentów.

Zapalenie płuc promieniowe zostało zarejestrowane u pacjentów poddawanych jednoczesnej radioterapii.

Efekty uboczne u chorych na AIDS z mięsakiem Kaposhi

Z wyjątkiem efektów ubocznych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie niepożądanych efektów u pacjentów z mięsakiem Kaposhi i u chorych z innymi nowotworami litymi otrzymujących monoterapię paklitakselem były porównywalne.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe: możliwe zwiększenie stężenia bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i AST zaobserwowano u pacjentów z normalnymi początkowymi parametrami funkcji wątroby (więcej niż połowa tych pacjentów otrzymywała inhibitory proteazy). Znaczne zwiększenie tych parametrów zaobserwowano w 1% przypadków.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka dla danego leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny zgłaszać wszelkie podejrzane efekty uboczne poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 30 miesięcy.

Po otwarciu fiolki przed rozcieńczeniem.

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 8 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pierwszym otwarciu roztwór do wstrzykiwań może być przechowywany przez nie więcej niż 8 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Jeśli roztwór nie jest podawany natychmiastowo, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do użycia roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny).

Po rozcieńczeniu

Po rozcieńczeniu roztwór do wlewów jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 24 godziny przy przechowywaniu w temperaturze od 5°C do 25°C.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25°C. Zamrażanie nie ma negatywnego wpływu na lek. W schłodzonym leku mogą tworzyć się osady, które ponownie się rozpuszczają po osiągnięciu temperatury pokojowej przy lekkim mieszaniu lub bez niego. Jeśli roztwór pozostaje mętny lub zawiera nierozpuszczony osad, fiolkę należy wyrzucić.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Poliolejany ricynowy, który jest składnikiem Paklitakselu-MB, może powodować wyciąganie di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z plasteryzowanego PVC. Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia oleju ricynowego. Dlatego przygotowywanie, przechowywanie i podawanie roztworów do wlewów należy przeprowadzać z użyciem pojemników i systemów, które nie zawierają PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 5 ml w fiolce; po 1 lub 10 fiolach w pudełku z tektury; lub po 25 fiolkach w tace z tektury, pokrytej grubą termokurczliwą folią;

po 16,7 ml w fiolce; po 1 lub 5 fiolkach w pudełku z tektury; lub po 16 fiolkach w tace z tektury, pokrytej grubą termokurczliwą folią;

po 25 ml w fiolce; po 1 lub 4 fiolki w pudełku z tektury;

po 50 ml w fiolce; po 1 lub 4 fiolki w pudełku z tektury.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Biolyse Pharma Corporation

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

59 Welland Vale Road, St. Catharines, Ontario, Canada, L2S 3Y2

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

M.BIOTECH LIMITED

Adres właściciela pozwolenia.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom