Паклитаксел-фармекс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАКЛИТАКСЕЛ-ФАРМЕКС (PACLITAXEL-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл раствора содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: масло рицинуса полигоксилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная или слегка желтоватая вязкая жидкость без видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Паклитаксел — это антимитотический препарат растительного происхождения, действующий на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров туbulина и стабилизирует их, препятствуя деполимеризации. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м² площади тела в течение 3 и 24 часов соответственно. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0–52,7 часа, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч•м². Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела при различных курсах терапии были минимальными. Накопления паклитаксела при многократных курсах лечения не отмечалось.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека ещё не полностью изучен. С мочой в неизменённом виде выводится от 1,3 до 12,6 % введённой дозы, что указывает на выраженный внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с желчью. Предположительно, метаболизм паклитаксела происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. Средний объём распределения при равновесии составлял 198–688 л/м², что свидетельствует о широком внесосудистом распределении и/или связывании с тканями. При трёхчасовой инфузии фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (с 135 до 175 мг/м²) максимальная концентрация в плазме крови (C_max) повышалась, а площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %.

После внутривенного введения дозы 100 мг/м² в виде трёхчасовой инфузии у 19 пациентов с саркомой Капоши средняя C_max составила 1,53 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), а средняя AUC — 5,619 нг•ч/мл (диапазон 2,609–9,428 нг•ч/мл). Клиренс составлял 20,6 л/ч/м² (диапазон 11–38), объём распределения — 291 л/м² (диапазон 121–638). Терминальный период полувыведения — в среднем 23,7 часа (диапазон 12–33).

Межпациентская вариабельность системного воздействия паклитаксела была минимальной. Не было выявлено никаких признаков накопления паклитаксела в организме после нескольких курсов лечения.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека изучен недостаточно полно. Средние значения кумулятивной экскреции вещества указывают на то, что с мочой в неизменённом виде выводится от 1,3 до 12,6 % введённой дозы, что свидетельствует о выраженной внепочечной элиминации. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с желчью. Предположительно, метаболизм паклитаксела происходит в первую очередь с участием изоферментов цитохрома Р450. После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-р-дигидроксипаклитаксела соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4 соответственно.

Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при трёхчасовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические параметры, полученные у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² площади тела в виде трёхчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

В исследованиях, где паклитаксел и доксорубицин вводились одновременно, распределение и выведение доксорубицина и его метаболитов были более продолжительными. Общее воздействие доксорубицина на плазму крови было на 30 % выше, когда паклитаксел вводился немедленно после доксорубицина, по сравнению с 24-часовым интервалом между введениями препаратов.

Для применения паклитаксела в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с краткой инструкцией по применению цисплатина или трастузумаба для получения информации об использовании этих препаратов.

Клинические характеристики.

Показания.

• Рак яичников:
  • препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при наличии остаточных опухолей размером более 1 см после лапаротомии;
  • препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
• Рак молочной железы:
  • адъювантная терапия пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
  • первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом при выявлении иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
  • монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.
• Распространённый неделённоклеточный рак лёгких (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (у больных СПИДом при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к полиэтилированному рицинолевому маслу).
• Нейтропения (исходное количество нейтрофилов < 1,5×10⁹/л; у больных СПИДом с саркомой Капоши — количество нейтрофилов < 1×10⁹/л), тромбоцитопения (< 100×10⁹/л).
• Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
• Тяжёлые нарушения функции печени.
• Беременность и период грудного вскармливания.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу

При работе с лекарственным средством Паклитаксел-Фармекс, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий должен осуществлять подготовленный персонал в специально отведённой зоне с соблюдением всех правил асептики.

Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности, необходимо пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания на кожу поражённые участки следует промыть водой с мылом. На этих участках возможны покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании распылённых растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, необходимо уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Фармекс необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия, либо 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

Приготовленные инфузионные растворы могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет устранить мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему значительных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Для минимизации выщелачивания диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ) разведённый раствор для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (стеклянные флаконы, полипропилен, мешки из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ — это не вызывает значительного выщелачивания ДЭГФ.

Рекомендации по хранению препарата после вскрытия флакона

После вскрытия флакона перед разведением: химическая и физическая стабильность подтверждена в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, после первого вскрытия концентрированный раствор для инфузий может храниться не более 28 дней при температуре не выше 25 °C. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несёт пользователь (медицинский персонал).

После разведения: раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 27 часов при температуре не выше 25 °C.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основной метаболической трансформацией у человека является опосредствованное CYP2C8 превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел.

Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Параллельный приём кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых средств — производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна, поэтому паклитаксел следует с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение препаратом Паклитаксел-Фармекс должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, необходимо иметь в наличии соответствующее реанимационное оборудование.

В связи с возможностью экстравазации при введении препарата рекомендуется тщательно наблюдать за областью инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел-Фармекс следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и артериальной гипотензией, требуют соответствующего лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Скорее всего, эти симптомы являются опосредованными гистамином реакциями. При появлении тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторное назначение паклитаксела таким пациентам противопоказано.

Подавление функции костного мозга

Подавление функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является основным дозолимитирующим фактором. Во время лечения Паклитакселом-Фармекс необходимо контролировать количество форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторные введения препарата разрешаются только после повышения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Нарушения функции печени

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдается. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов со средними нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На данный момент недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Отсутствует информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечить паклитакселом не следует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении препаратом Паклитаксел-Фармекс наблюдались редко. При значительных нарушениях проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг сердечной деятельности. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первую час инфузии паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможны развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зарегистрирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациенты, являющиеся кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в миллиграммах на 1 квадратный метр площади тела). Если результаты обследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Сепсис

Сообщалось о 5 % случаев сепсиса у пациентов с нейтропенией или без нее, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином. Осложнения, вызванные аденокарциномой поджелудочной железы, особенно обструкция желчевыводящих путей или наличие желчного стента, были определены как значимые факторы. Если у пациента наблюдается лихорадка (независимо от количества нейтрофилов), необходимо начать лечение антибиотиками широкого спектра действия. При фебрильной нейтропении приостановить применение паклитаксела и гемцитабина до исчезновения лихорадки и достижения уровня АНК ≥ 1500 клеток/мм³, затем возобновить лечение в сниженных дозах.

Периферическая нейропатия

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все последующие дозы паклитаксела (у пациентов с саркомой Капоши — на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, прошедших первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших паклитаксел отдельно или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Этанол

Поскольку лекарственное средство Паклитаксел-Фармекс содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит макрогол рицинолеата, который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры предосторожности для предотвращения внутрисосудистого введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутрисосудистого введения препарата.

Внутрисосудистое применение

Необходимо принимать все меры предосторожности для предотвращения внутрисосудистого введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутрисосудистого применения препарата.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе лечения или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции возникают, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были зафиксированы случаи развития интерстициального пневмонита.

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность паклитаксела у пациентов с метастазами в ЦНС не установлены. Метастазы в ЦНС, как правило, плохо поддаются контролю системной химиотерапией.

Желудочно-кишечные симптомы

Если после введения паклитаксела у пациентов наблюдаются тошнота, рвота и диарея, их можно лечить общепринятыми противорвотными средствами.

Нарушения зрения

Сообщалось о макулярном отеке у пациентов, получавших паклитаксел. Пациенты с нарушениями зрения должны пройти неотложное и полное офтальмологическое обследование. При диагностике макулярного отека применение паклитаксела следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Пациенты в возрасте от 75 лет

У пациентов в возрасте от 75 лет не было продемонстрировано никакой пользы от комбинированного лечения паклитакселом и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов в возрасте от 75 лет, получавших паклитаксел и гемцитабин, наблюдалась более высокая частота серьезных побочных реакций и реакций, приведших к прекращению лечения, включая гематологическую токсичность, периферическую нейропатию, снижение аппетита и обезвоживание. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет следует тщательно контролировать на предмет их способности переносить паклитаксел в комбинации с гемцитабином с обязательным учетом общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний.

Другие предупреждения

Гормональная контрацепция запрещена при опухолях HR+.

Паклитаксел содержит полиглицерилрицинолеат, который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Применение в период беременности или лактации.

Фертильность. Исследования на животных показали, что паклитаксел является эмбриотоксичным и фетотоксичным для животных, а также неблагоприятно влияет на их фертильность. Кроме того, на основании литературных данных можно утверждать, что паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксичным препаратом при применении в терапевтических дозах, учитывая его фармакодинамику и механизм действия.

Беременность. Отсутствует информация о лечении паклитакселом беременных женщин. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел может оказывать вредное влияние на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует использовать контрацептивные средства, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом. Если женщина забеременела во время лечения, ей необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Пациентам мужского пола следует провести криоконсервацию спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Период лактации. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Следует учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения препаратом Паклитаксел-Фармекс всем пациентам необходимо провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии при терапии рака яичников

В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы препарата Паклитаксел-Фармекс:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводят цисплатин в дозе 75 мг/м²; интервал между курсами лечения — 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела вводят в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводят цисплатин в дозе 75 мг/м²; интервал между курсами лечения — 3 недели.

Как препарат второй линии при терапии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклиновыми препаратами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Проводят 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии при раке молочной железы

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел вводят через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемую дозу паклитаксела — 220 мг/м² поверхности тела — вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели.

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендуемую дозу паклитаксела — 175 мг/м² поверхности тела — вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами составляет 3 недели. Вливание паклитаксела можно начинать через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после последующих доз трастузумаба, если предыдущую дозу трастузумаба пациент перенес хорошо.

Химиотерапия второй линии при раке молочной железы

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия при распространённом недроносительном раке лёгкого (НДРЛ)

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий, затем применяют цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия при саркоме Капоши у пациентов с СПИДом

Рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий каждые 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л, а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л. Пациентам, у которых наблюдалась тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10⁹/л в течение 7 дней и более) или тяжёлая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20 % (для пациентов с саркомой Капоши — на 25 %).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для пациентов с нарушением функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Перед применением концентрат для раствора для инфузий Паклитаксел-Фармекс необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации паклитаксела 0,3–1,2 мг/мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не устраняет мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему значительных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивание ДЭГФ из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного ПВХ, разведённые растворы для инфузий следует хранить в ёмкостях из материалов, не содержащих ПВХ (в стеклянных флаконах, полипропилене, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного выщелачивания ДЭГФ.

Готовые к применению растворы следует вводить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов при хранении при комнатной температуре (примерно 25 °C). Их не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуется дополнительное снижение режима дозирования, кроме того, что характерно для всех пациентов. Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13 % были в возрасте не менее 65 лет, а 2 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет не было более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ у 981 пациента, которым вводили паклитаксел как монотерапию при метастатическом раке молочной железы, 15 % из которых были моложе 65 лет, а 2 % — в возрасте от 75 лет, выявил более высокую частоту носовых кровотечений, диареи, дегидратации, недомогания и периферического отёка по сравнению с пациентами младшего возраста. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, получавших паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % были в возрасте от 65 лет, а 10 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали более высокую частоту серьёзных побочных реакций и побочных реакций, приводящих к прекращению лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Среди 514 пациентов с недроносительным раком лёгкого, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31 % были в возрасте от 65 лет, 3,5 % — в возрасте от 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет. Опыт применения паклитаксела/карбоплатина у пациентов в возрасте от 75 лет ограничен. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространёнными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте от 65 лет могут быть более чувствительны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии.

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с метастазами в ЦНС не установлены. Лечение метастазов в ЦНС, как правило, плохо поддаётся контролю системной химиотерапией.

После вскрытия флакона перед разведением: продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения, после первого вскрытия концентрированный раствор для инфузий может храниться не более 28 дней при температуре не выше 25 °C. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несёт пользователь (медицинский персонал).

После разведения: раствор для инфузий является химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 °C.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела для детей не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка .

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, частота и интенсивность побочных реакций у пациентов с раком яичников, раком молочной железы и недробно-клеточным раком легких существенно не отличаются. Возраст пациентов не оказывал существенного влияния ни на один из выявленных видов токсичности лекарственного средства. Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (< 1 % пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) наблюдались незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и высыпания, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга: тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только у 1 % пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000/мм³ по крайней мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) — у 6 % пациентов (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжелой форме — у 13 % пациентов. Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Облысение наблюдалось у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидается у большинства пациентов, страдающих облысением.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурция. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанные с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации до сих пор неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7–10 дней.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Ниже приведен перечень побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, и побочных реакций, полученных из постмаркетингового опыта применения. Последние могут быть отнесены к паклитакселу независимо от схемы лечения.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга: тромбоцитопения; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было показано, что периферическая нейропатия может сохраняться более 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом: артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница; незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и высыпания, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурция. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущего введения паклитаксела после последующих введений препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит.

Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт было слабым или умеренным. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозит; редко — непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит. Также зафиксировано значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина.

Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, получавших паклитаксел.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — со смертельным исходом; нечасто — тяжелые инфекции, септический шок; редко — пневмония*, перитонит*, сепсис*.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): метастазы (могут проявляться симптомами боли), некроз опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения; часто — нейтропеническая лихорадка*; нечасто — тяжелая анемия; редко — фебрильная нейтропения*; очень редко — острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*; частота неизвестна — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа; серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение и артериальная гипертензия); редко — анафилактические реакции*; очень редко — анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности со смертельным исходом); частота неизвестна — бронхоспазм.

Метаболические расстройства: нечасто — потеря и увеличение массы тела; очень редко — анорексия*; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли*.

Психические расстройства: очень редко — состояние спутанности сознания*.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, искажение вкуса; редко — моторная нейропатия (проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц)*; очень редко — вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, большие эпилептические припадки («grandmal» *, судороги*, энцефалопатия*, головокружение*, головная боль*, атаксия*.

Со стороны органов зрения: нечасто — сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения; очень редко — поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мигающая скотома)*, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна — макулярный отек*, фотопсия*, плавающее помутнение стекловидного тела*.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко — ототоксические поражения*, потеря слуха*, шум в ушах*, вертиго*.

Со стороны сердечной системы: часто — брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок; нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность; очень редко — фибрилляция предсердий*, наджелудочковая тахикардия*.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко — шок*; частота неизвестна — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; редко — одышка*, плевральный выпот*, интерстициальный пневмонит*, фиброз легких*, эмболия легочной артерии*, дыхательная недостаточность*; очень редко — кашель*, легочная гипертензия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко — обструкция кишечника*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, острый панкреатит*; очень редко — мезентериальный тромбоз*, псевдомембранозный колит*, эзофагит*, запор*, асцит*, нейтропенический колит*, гипогидратация*.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — некроз печени*, печеночная энцефалопатия* (отмечались случаи со смертельным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне, сухость кожи; нечасто — изменение цвета ногтей; редко — зуд*, высыпания*, эритема*, отек*; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, экссудативный дерматит*, крапивница*, онихолизис* (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от солнца), фолликулит*; частота неизвестна — склеродермия*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии**.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине; частота неизвестна — системная красная волчанка*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

У пациентов с саркомой Капоши и СПИД описаны случаи нарушения функции почек с обратимым повышением уровня сывороточного креатинина.

Общие расстройства и местные реакции: очень часто — боль, отек, включая периферический и отек лица; часто — реакции в месте инъекции (включая локализованный отек, боль, эритему, индурцию, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи); редко — боль в груди, озноб, повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отек*, недомогание*. Есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто — значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени — аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко — повышение уровня креатинина крови*.

*Может сохраняться более 6 месяцев после отмены паклитаксела.

** Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения за паклитакселом.

Описание некоторых побочных реакций

У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему

Миелосупрессия является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропению, длившуюся более 7 дней, зафиксировали у 41 % больных, и нейтропению, длившуюся 30–35 дней, — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении IV степени, длившейся 7 дней и более, составила 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была зафиксирована у 14 % пациентов, в течение 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), приведших к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжелой (< 50000/мм³) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов уменьшилось до < 75000/мм³ по крайней мере один раз во время лечения. О случаях кровотечений, связанных с паклитакселом, сообщалось у < 3 % пациентов, но эти кровотечения были локализованными. Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы.

Комбинированная химиотерапия

Паклитаксел с цисплатином

Нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, встречается чаще и является более тяжелой при вливании 175 мг/м² паклитаксела в течение 3 часов, чем при вливании 135 мг/м² в течение 24 часов, когда паклитаксел применялся в комбинации с цисплатином.

У пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

У пациентов с недробно-клеточным раком легких и у пациентов с раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, озноба и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, озноб, кашель, высыпания, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большей продолжительностью и количеством курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % пациентов, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у пациентов, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA: 10 % против 0 %, иногда сердечная недостаточность III–IV функционального класса: 2 % против 1 %). В отдельных случаях эти нарушения ассоциировались со смертельным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых отдельных исключений со смертельным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные реакции у пациентов с СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных реакций со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и пациентов с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.

Подавление функции костного мозга было основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались такие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия.

Гепатобилиарные расстройства: возможно повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Препарат содержит полигликолевое масло рицинуса, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

При хранении закрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который снова растворяется при нагревании до комнатной температуры при незначительном перемешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат в флаконе остается мутным или содержит нерастворенный осадок, его выбрасывают.

Несовместимость.

Полигликолевое масло рицинуса, входящее в состав препарата, может выщелачивать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации масла рицинуса. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, не содержащим ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл (30 мг), 16,7 мл (100 мг), 43,4 мл (260 мг) или 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.