Paclitaxel-Pharmex: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PACLITAXEL-PHARMEX

Composizione:

Principio attivo: paclitaxel;

1 ml di soluzione contiene 6 mg di paclitaxel;

Eccipienti: olio di ricino etossilato, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido viscoso, limpido, incolore o leggermente giallastro, senza inclusioni visibili.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antineoplastici. Taxani. Codice ATC L01C D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il Paclitaxel è un agente antimicrotubulare di origine vegetale che agisce sul sistema dei microtubuli cellulari. Stimola l'assemblaggio dei microtubuli dai dimeri di tubulina e ne stabilizza la struttura, impedendo la depolimerizzazione. Di conseguenza, viene alterato il normale processo di riorganizzazione dinamica della rete dei microtubuli, essenziale per le funzioni cellulari. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di strutture anomale o "fasci" di microtubuli durante il ciclo cellulare e di molteplici "stelle" di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa si osserva una riduzione bifasica della concentrazione plasmatica di paclitaxel.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata studiata dopo infusione del farmaco alle dosi di 135 e 175 mg/m² di superficie corporea per 3 e 24 ore rispettivamente. La durata media della semivita terminale è risultata compresa tra 3,0 e 52,7 ore, mentre la clearance totale media dal corpo è stata pari a 11,6-24,0 l/ora•m². Le fluttuazioni del livello di esposizione sistemica al paclitaxel durante diversi cicli di trattamento sono state minime. Non è stata osservata alcuna cumulazione di paclitaxel dopo somministrazioni ripetute.

I risultati degli studi in vitro indicano che l'89-98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche.

Il metabolismo del paclitaxel nell'uomo non è ancora completamente noto. Nelle urine viene escreta in forma invariata dall'1,3 al 12,6% della dose somministrata, indicando un ampio clearance extrarenale. Il paclitaxel viene principalmente metabolizzato nel fegato ed eliminato principalmente attraverso la bile. È probabile che il metabolismo del paclitaxel avvenga tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del citocromo P450. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario del paclitaxel è compreso tra 198 e 688 l/m², indicando una vasta distribuzione extravascolare e/o un legame ai tessuti. Durante un'infusione della durata di 3 ore, la farmacocinetica del paclitaxel ha mostrato un andamento non lineare. Con un aumento del 30% della dose (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima plasmatica (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sono aumentate rispettivamente del 75% e dell'81%.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 100 mg/m² come infusione di 3 ore in 19 pazienti con sarcoma di Kaposi, la Cmax media è stata di 1,53 ng/ml (intervallo 761-2860 ng/ml) e l'AUC media di 5.619 ng•h/ml (intervallo 2.609-9.428 ng•h/ml). La clearance è risultata pari a 20,6 l/ora/m² (intervallo 11-38) e il volume di distribuzione a 291 l/m² (intervallo 121-638). La semivita terminale media è stata di 23,7 ore (intervallo 12-33).

La variabilità inter-paziente nell'esposizione sistemica al paclitaxel è risultata minima. Non sono state osservate evidenze di accumulo del paclitaxel nell'organismo dopo più cicli di trattamento.

I risultati degli studi in vitro indicano che l'89-98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine plasmatiche.

Il metabolismo del paclitaxel nell'uomo non è completamente noto. I valori medi della escrezione cumulativa indicano che dall'1,3 al 12,6% della dose somministrata viene escreta in forma invariata nelle urine, suggerendo un ampio clearance extrarenale. Il paclitaxel viene principalmente metabolizzato nel fegato ed eliminato principalmente attraverso la bile. È probabile che il metabolismo del paclitaxel avvenga principalmente tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del citocromo P450. Dopo somministrazione di paclitaxel marcati con isotopo radioattivo, in media il 26%, il 2% e il 6% della radioattività sono stati escreti nelle feci rispettivamente come 6α-idrossipaclitaxel, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e dalla combinazione CYP2C8+CYP3A4 rispettivamente.

L'effetto delle alterazioni della funzionalità renale e epatica sul metabolismo del paclitaxel durante un'infusione di 3 ore non è stato studiato. I parametri farmacocinetici osservati in un paziente sottoposto a emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusione di 3 ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Negli studi in cui paclitaxel e doxorubicina sono stati somministrati contemporaneamente, la distribuzione e l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti sono risultate prolungate. L'esposizione sistemica totale alla doxorubicina è risultata del 30% superiore quando il paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, rispetto a un intervallo di 24 ore tra i due farmaci.

Per l'uso del paclitaxel in combinazione con altri medicinali, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo del cisplatino o del trastuzumab per informazioni sull'impiego di questi medicinali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro dell'ovaio:
- farmaco di prima linea per il trattamento del cancro dell'ovaio, nonché in combinazione con cisplatino in caso di forma avanzata di cancro dell'ovaio o in presenza di tumore residuo di dimensioni superiori a 1 cm dopo laparotomia;
- farmaco di seconda linea per il trattamento del cancro ovarico metastatico in cui la terapia standard a base di sali di platino si è dimostrata inefficace.
Cancro della mammella:
- trattamento adiuvante in pazienti con interessamento linfonodale dopo terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide;
- chemioterapia primaria del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico in combinazione con antracicline o con trastuzumab in caso di sovraespressione dell'oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunocitochimico o in presenza di controindicazioni alla terapia con antracicline;
- monoterapia del cancro della mammella metastatico dopo un trattamento standard inefficace.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato (chemioterapia combinata con cisplatino in caso di impossibilità di trattamento chirurgico e/o radioterapia).
Sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS (in pazienti con AIDS in cui la terapia precedente con antracicline liposomiali si è dimostrata inefficace).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale (in particolare all'olio di ricino polietossilato).
Neutropenia (numero iniziale di neutrofili < 1,5×10⁹/l; nei pazienti con sarcoma di Kaposi e AIDS il numero di neutrofili < 1×10⁹/l), trombocitopenia (< 100×10⁹/l).
Infezioni concomitanti gravi non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Gravidanza e allattamento al seno.

Misure precauzionali particolari.

Istruzioni per il personale medico

Nell'uso del medicinale Paclitaxel-Pharmex, come per tutti gli altri agenti citostatici, è necessario adottare precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale qualificato in un'area appositamente designata e nel rispetto di tutte le norme di asepsi.

È necessario evitare il contatto delle soluzioni di paclitaxel con la cute e le membrane mucose; si raccomanda pertanto l'uso di indumenti protettivi (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso). In caso di contatto accidentale, le aree cutanee interessate devono essere lavate con acqua e sapone. Possono manifestarsi formicolio, bruciore e arrossamento cutaneo. In caso di contatto con le membrane mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con abbondante acqua. L'inalazione di aerosol di soluzioni di paclitaxel può causare dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea.

Eventuali soluzioni non utilizzate, strumenti e materiali venuti a contatto con il paclitaxel devono essere smaltiti secondo le procedure stabilite per lo smaltimento dei rifiuti contenenti sostanze citotossiche.

Preparazione delle soluzioni per infusione endovenosa

Prima dell'uso, il concentrato per soluzione per infusione Paclitaxel-Pharmex deve essere diluito, nel rispetto delle norme di asepsi, con soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 5% in soluzione fisiologica allo 0,9% o soluzione glucosata al 5% in soluzione di Ringer, fino a una concentrazione finale di 0,3-1,2 mg/ml.

Le soluzioni per infusione preparate possono apparire torbide, a causa della composizione del veicolo. La filtrazione non elimina tale torbidità. La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata attraverso filtri a membrana incorporati nei sistemi di infusione con pori di dimensione ≤ 0,22 μm. Non si osservano perdite significative di attività del principio attivo durante l'infusione con tale sistema.

Per minimizzare il rilascio di dietilexilftalato (DEHP) da sacche, sistemi o altro materiale medico in polivinilcloruro (PVC) plastificato, la soluzione diluita per infusione deve essere conservata in contenitori realizzati con materiali privi di PVC (flaconi in vetro, polipropilene, sacche in polipropilene o poliolefina) e somministrata attraverso sistemi di infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con tubi brevi in PVC, poiché ciò non provoca un rilascio significativo di DEHP.

Raccomandazioni per la conservazione del medicinale dopo l'apertura del flacone

Dopo l'apertura del flacone, prima della diluizione: stabilità chimica e fisica dimostrata per 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura, la soluzione concentrata per infusione può essere conservata per non più di 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso ricade sull'utilizzatore (personale medico).

Dopo la diluizione: la soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 27 ore a temperatura non superiore a 25 °C.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La premedicazione con cimetidina non influenza il clearance del paclitaxel.

Nel trattamento combinato con paclitaxel e cisplatino per il cancro dell'ovaio, si raccomanda di somministrare il paclitaxel prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza è simile a quello della monoterapia con paclitaxel. Se invece il paclitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e il clearance del paclitaxel diminuisce di circa il 20%. Il rischio di insufficienza renale in pazienti con cancro dell'ovaio sottoposti a terapia combinata con paclitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta riducendo l'intervallo tra la somministrazione di paclitaxel e doxorubicina, nella chemioterapia primaria del cancro della mammella metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

Il metabolismo del paclitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che la principale trasformazione metabolica nell'uomo è la conversione del paclitaxel in 6α-idrossipaclitaxel mediata da CYP2C8.

Non si prevedono interazioni clinicamente significative con altri enzimi oltre a CYP2C8. L'assunzione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, non rallenta l'eliminazione del paclitaxel; pertanto entrambi i farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente senza aggiustamento della dose. Le informazioni riguardo a potenziali interazioni tra paclitaxel e induttori o inibitori di CYP3A4 sono limitate; pertanto è necessaria cautela nell'uso concomitante di inibitori (ad esempio ketoconazolo e altri derivati imidazolici antifungini, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Studi di farmacocinetica del paclitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi sottoposti a terapia concomitante con più farmaci indicano una significativa riduzione del clearance sistemico del paclitaxel con l'uso concomitante di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni riguardo all'interazione del paclitaxel con altri inibitori della proteasi sono insufficienti; pertanto il paclitaxel deve essere utilizzato con cautela in pazienti sottoposti a terapia concomitante con inibitori della proteasi.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con Paclitaxel-Pharmex deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Poiché sono possibili reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un'adeguata attrezzatura di rianimazione.

Poiché durante l'infusione del medicinale è possibile un'eventuale extravasazione, si raccomanda di monitorare attentamente il sito di infusione per segni di infiltrazione.

Prima dell'infusione di paclitaxel, i pazienti devono ricevere una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2. Quando Paclitaxel-Pharmex viene utilizzato in combinazione con cisplatino, deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi

Nonostante una premedicazione adeguata, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea e ipotensione arteriosa, che richiedono un trattamento specifico. Edema angioneurotico e orticaria generalizzata si verificano in meno dell'1% dei pazienti trattati con paclitaxel dopo una premedicazione adeguata. Tali sintomi sono probabilmente reazioni mediate dall'istamina. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'infusione di paclitaxel deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento sintomatico. Il paclitaxel non deve essere somministrato nuovamente a tali pazienti.

Depressione della funzione del midollo osseo

La depressione della funzione del midollo osseo (principalmente neutropenia) rappresenta il principale fattore limitante la dose. Durante il trattamento con Paclitaxel-Pharmex, è necessario monitorare il conteggio delle cellule ematiche formate almeno due volte alla settimana. Le somministrazioni successive del medicinale sono consentite solo dopo che il numero di neutrofili è tornato a ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine a ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Alterazioni della funzione epatica

Il rischio di effetti tossici (in particolare mielosoppressione di grado III-IV) è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. Nella somministrazione di paclitaxel mediante infusione di 3 ore, non si osserva un aumento della tossicità nei pazienti con lievi alterazioni della funzione epatica. Tuttavia, con infusione prolungata di paclitaxel, nei pazienti con alterazioni epatiche moderate può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di sviluppo di profonda mielosoppressione. Attualmente non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulla modifica della dose nei pazienti con alterazioni epatiche di grado lieve o moderato. Non esistono informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con grave colestasi. I pazienti con grave insufficienza renale non devono essere trattati con paclitaxel.

Disturbi gravi della conduzione cardiaca

Disturbi gravi della conduzione cardiaca sono stati osservati raramente durante il trattamento con Paclitaxel-Pharmex. In caso di significative alterazioni della conduzione, deve essere avviato un trattamento specifico e durante le successive infusioni di paclitaxel deve essere effettuato un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. In tutti gli altri pazienti si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, specialmente durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Durante l'infusione di paclitaxel possono verificarsi ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia.

Disturbi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con cancro al seno o all'ovaio. Negli studi clinici è stato riportato un caso di insufficienza cardiaca in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS dopo terapia con paclitaxel.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti candidati a questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventuale scintigrafia MUGA. Durante il trattamento, la funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente (ad esempio ogni 3 mesi). Tale monitoraggio permette di rilevare precocemente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella decisione sulla frequenza del monitoraggio della funzione ventricolare, si deve considerare la dose cumulativa di antracicline (in mg/m² di superficie corporea). Se gli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il potenziale beneficio del proseguimento del trattamento rispetto al rischio di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Se si prosegue con la chemioterapia combinata, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere effettuato più frequentemente (ogni 1-2 cicli).

Setticemia

È stata riportata una setticemia nel 5% dei pazienti con o senza neutropenia trattati con paclitaxel in combinazione con gemcitabina. Complicazioni legate all'adenocarcinoma del pancreas, in particolare ostruzione delle vie biliari o presenza di stent biliare, sono state identificate come fattori significativi. Se un paziente sviluppa febbre (indipendentemente dal numero di neutrofili), deve essere avviato un trattamento antibiotico a spettro ampio. In caso di neutropenia febbrile, sospendere il paclitaxel e la gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e al raggiungimento di un conteggio di neutrofili ≥ 1500 cellule/mm³, quindi riprendere il trattamento con dosi ridotte.

Neuropatia periferica

Sebbene la neuropatia periferica sia un effetto collaterale comune del trattamento con paclitaxel, le forme gravi sono rare. Nei casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% di tutte le successive dosi di paclitaxel (25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi). La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con la prosecuzione della terapia con paclitaxel. La neurotossicità grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e cancro ovarico trattati con paclitaxel in infusione di 3 ore in combinazione con cisplatino, rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel o ciclofosfamide seguiti da cisplatino. I disturbi sensoriali di solito migliorano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La presenza di neuropatia preesistente da precedente chemioterapia non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Etanolo

Poiché il medicinale Paclitaxel-Pharmex contiene etanolo, si deve considerare il suo possibile effetto sul sistema nervoso centrale e altri effetti potenziali.

Il paclitaxel contiene gliceril ricinoleato polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

È necessario adottare tutte le precauzioni per evitare la somministrazione intraarteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intraarteriosa del farmaco.

Applicazione intraarteriosa

Colite pseudomembranosa

Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, è stata riportata colite pseudomembranosa, anche in pazienti non contemporaneamente trattati con antibiotici. Questo aspetto deve essere considerato nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Mucosite grave

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, raramente si è verificata mucosite grave. In caso di comparsa di tali reazioni, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Pneumonite interstiziale

Durante la chemioterapia con paclitaxel in combinazione con radioterapia toracica, indipendentemente dalla sequenza di somministrazione, sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale.

Uso combinato con altri farmaci antineoplastici

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), è necessario seguire le raccomandazioni relative all'uso di tali medicinali.

Metastasi nel SNC

L'efficacia e la sicurezza del paclitaxel nei pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale non sono state stabilite. Le metastasi nel SNC sono generalmente scarsamente controllate dalla chemioterapia sistemica.

Sintomi gastrointestinali

Nel caso in cui si verifichino nausea, vomito e diarrea dopo l'infusione di paclitaxel, questi sintomi possono essere trattati con farmaci antiemetici comunemente utilizzati.

Disturbi visivi

È stato riportato edema maculare in pazienti trattati con paclitaxel. I pazienti con disturbi visivi devono sottoporsi immediatamente a un esame oftalmologico completo. In caso di diagnosi di edema maculare, il trattamento con paclitaxel deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento specifico.

Pazienti di età pari o superiore a 75 anni

Negli studi clinici, nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni non è stata dimostrata alcuna superiorità del trattamento combinato con paclitaxel e gemcitabina rispetto alla monoterapia con gemcitabina. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni trattati con paclitaxel e gemcitabina si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi e di eventi che hanno portato all'interruzione del trattamento, inclusa tossicità ematologica, neuropatia periferica, riduzione dell'appetito e disidratazione. I pazienti con adenocarcinoma del pancreas di età pari o superiore a 75 anni devono essere attentamente monitorati per valutare la tollerabilità del trattamento con paclitaxel in combinazione con gemcitabina, considerando attentamente lo stato generale del paziente e le comorbidità.

Altri avvertenze

La contraccezione ormonale è controindicata nei tumori HR+.

Il paclitaxel contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità. Studi sugli animali hanno dimostrato che il paclitaxel è embriotossico e fetotossico negli animali e ha effetti negativi sulla loro fertilità. Inoltre, sulla base di dati letterari, si può affermare che il paclitaxel è un farmaco potenzialmente cancerogeno e genotossico quando somministrato a dosi terapeutiche, in considerazione della sua farmacodinamica e del meccanismo d'azione.

Gravidanza. Non esistono dati sull'uso di paclitaxel in donne in gravidanza. Come per altri farmaci citotossici, il paclitaxel può avere effetti dannosi sul feto e pertanto non deve essere somministrato durante la gravidanza. Donne e uomini devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento con paclitaxel e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Se una donna dovesse rimanere incinta durante il trattamento, deve informare immediatamente il medico.

I pazienti di sesso maschile devono effettuare la crioconservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del rischio di sterilità.

Allattamento. Non è noto se il paclitaxel passi nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con questo medicinale, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari che richiedano particolare concentrazione e rapidità delle reazioni psicomotorie. Si deve considerare che il medicinale contiene alcol e che alcuni effetti collaterali possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e posologia.

Prima dell'inizio del trattamento con Paclitaxel-Pharmex, tutti i pazienti devono ricevere una premédicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2 secondo il seguente schema:

Prodotto	Dose	Tempo di somministrazione
Dexametasona	20 mg per via orale o endovenosa (8-20 mg per i pazienti con sarcoma di Kaposi)	Per somministrazione orale: circa 6 e 12 ore prima dell’infusione di paclitaxel. Per somministrazione endovenosa: 30-60 minuti prima dell’infusione di paclitaxel.
Difenidramina (o un equivalente antistaminico)	50 mg endovenosi	30-60 minuti prima dell’infusione di paclitaxel.
Cimetidina o ranitidina	300 mg endovenosi 50 mg endovenosi	30-60 minuti prima dell’infusione di paclitaxel.

Il farmaco paclitaxel deve essere somministrato per infusione endovenosa mediante sistemi per infusione dotati di filtri a membrana integrati con dimensione dei pori ≤ 0,22 µm.

Come farmaco di prima linea nel trattamento del carcinoma ovarico

In base alla durata dell'infusione, sono raccomandate due dosi del farmaco Paclitaxel-Pharmex:

paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea viene somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da cisplatino alla dose di 75 mg/m2; l'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane;
paclitaxel alla dose di 135 mg/m2 di superficie corporea viene somministrato come infusione endovenosa di 24 ore, seguita da cisplatino alla dose di 75 mg/m2; l'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Come farmaco di seconda linea nel trattamento del carcinoma ovarico

Il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Di norma, non dovrebbero essere somministrati più di 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario

Il paclitaxel deve essere somministrato dopo la terapia con antracicline o ciclofosfamide. Il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Si devono effettuare 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia di prima linea nel carcinoma mammario

Quando utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2 di superficie corporea), il paclitaxel viene somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel – 220 mg/m2 di superficie corporea – viene somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane.

Quando utilizzato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel – 175 mg/m2 di superficie corporea – viene somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane. L'infusione di paclitaxel può essere iniziata un giorno dopo la somministrazione della prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab, se il paziente ha tollerato bene la dose precedente di trastuzumab.

Chemioterapia di seconda linea nel carcinoma mammario

Il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico

È raccomandato uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. Il paclitaxel viene somministrato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da cisplatino alla dose di 80 mg/m2 di superficie corporea. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Trattamento del sarcoma di Kaposi nei pazienti con AIDS

La dose raccomandata del farmaco è di 100 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore ogni 2 settimane.

Trattamento dei pazienti con compromissione epatica

I dati sulla correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono insufficienti. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con compromissione epatica grave.

Le seguenti dosi di paclitaxel devono essere corrette in base alla tollerabilità individuale del paziente. Le somministrazioni ripetute sono possibili solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1,5×109/l e quello delle piastrine a ≥ 100×109/l. Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia grave (numero di neutrofili inferiore a 0,5×109/l per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (per i pazienti con sarcoma di Kaposi – del 25%).

Trattamento dei pazienti con compromissione renale

I dati sulla correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale sono insufficienti.

Preparazione della soluzione per infusione endovenosa

Prima dell'uso, il concentrato per soluzione per infusione Paclitaxel-Pharmex deve essere diluito, seguendo le norme di asepsi, con soluzione fisiologica 0,9%, soluzione glucosata 5%, soluzione glucosata 5% in soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata 5% in soluzione di Ringer, fino a una concentrazione finale di paclitaxel compresa tra 0,3 e 1,2 mg/ml.

Le soluzioni pronte all'uso per infusione possono apparire torbide, a causa della composizione del veicolo. La filtrazione non elimina la torbidità. La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata attraverso filtri a membrana integrati nei sistemi per infusione con dimensione dei pori ≤ 0,22 µm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva quando somministrata attraverso questo sistema.

Per minimizzare il rilascio di DEGFP dai flaconi per infusione, sistemi o altro materiale medico in PVC plastificato, le soluzioni diluite per infusione devono essere conservate in contenitori fatti di materiali privi di PVC (fiale di vetro, polipropilene, sacche di polipropilene, poliolefina) e somministrate attraverso sistemi per infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con tubi corti in PVC, senza causare un rilascio significativo di DEGFP.

Le soluzioni pronte all'uso devono essere somministrate immediatamente dopo la preparazione. Le soluzioni sono stabili per 27 ore se conservate a temperatura ambiente (circa 25 °C). Non devono essere refrigerate, poiché ciò potrebbe causare la formazione di un precipitato.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è raccomandata alcuna ulteriore riduzione del dosaggio oltre a quella prevista per tutti i pazienti. Su 229 pazienti che hanno ricevuto monoterapia con paclitaxel per carcinoma mammario, il 13% aveva almeno 65 anni e il 2% aveva 75 anni o più. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non si sono verificati eventi di tossicità più frequenti. Tuttavia, un'analisi successiva su 981 pazienti ai quali era stato somministrato paclitaxel come monoterapia per carcinoma mammario metastatico, di cui il 15% aveva meno di 65 anni e il 2% aveva 75 anni o più, ha rivelato una maggiore frequenza di emorragia nasale, diarrea, disidratazione, malessere e edema periferico rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Su 421 pazienti con adenocarcinoma pancreatico ai quali era stato somministrato paclitaxel e gemcitabina in uno studio randomizzato, il 41% aveva 65 anni o più e il 10% aveva 75 anni o più. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni ai quali era stato somministrato paclitaxel e gemcitabina si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. I pazienti con adenocarcinoma pancreatico di età pari o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di decidere sulla terapia. Su 514 pazienti con carcinoma non a piccole cellule ai quali era stato somministrato paclitaxel in combinazione con carboplatino, il 31% aveva 65 anni o più e il 3,5% aveva 75 anni o più. Gli eventi di mielosoppressione, neuropatia periferica e artralgia sono stati più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni. L'esperienza con l'uso di paclitaxel/carboplatino in pazienti di età pari o superiore a 75 anni è limitata. Una modellizzazione farmacocinetica/farmacodinamica basata sui dati di 125 pazienti con tumori solidi metastatici ha evidenziato che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni possono essere più sensibili allo sviluppo di neutropenia durante il primo ciclo di trattamento.

Metastasi nel SNC

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con metastasi nel SNC non sono state stabilite. Il trattamento delle metastasi nel SNC di solito non è ben controllato dalla chemioterapia sistemica.

Dopo l'apertura del flaconcino prima della diluizione: è stata dimostrata stabilità chimica e fisica per 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura, la soluzione concentrata per infusione può essere conservata per non più di 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, la responsabilità per la durata e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso ricade sull'utilizzatore (personale medico).

Dopo la diluizione: la soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 27 ore a temperatura non superiore a 25 °C.

Bambini

Sicurezza ed efficacia dell'uso di paclitaxel nei bambini non sono state stabilite. Non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Sintomi: soppressione della funzione del midollo osseo, neuropatia periferica, infiammazione delle mucose.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico con monitoraggio dei parametri ematici e delle funzioni degli organi vitali. L'antidoto per il paclitaxel non è noto.

Effetti indesiderati.

Se non diversamente specificato, la frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da cancro ovarico, cancro al seno e carcinoma polmonare non a piccole cellule non differiscono sostanzialmente. L'età dei pazienti non ha avuto un'influenza significativa su nessuno dei tipi di tossicità riscontrati del medicinale. Reazioni di ipersensibilità gravi con possibile esito fatale (come ipotensione arteriosa che richiede trattamento, angioedema, disturbi della funzione respiratoria che richiedono l'uso di broncodilatatori, orticaria generalizzata) sono state osservate in 2 pazienti (< 1% dei pazienti). Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di terapia) ha manifestato reazioni di ipersensibilità lievi, principalmente vampate di calore ed eruzioni cutanee, che non richiedono interventi terapeutici né l'interruzione della terapia con paclitaxel. L'effetto indesiderato più comune durante il trattamento con paclitaxel è la soppressione della funzione del midollo osseo: neutropenia grave (< 500/mm³) è stata osservata nel 28% dei pazienti, ma non è stata associata a episodi febbrili. Solo l'1% dei pazienti ha manifestato neutropenia grave per ≥ 7 giorni. La trombocitopenia è stata osservata nell'11% dei pazienti. Nel 3% dei pazienti il numero di piastrine è diminuito a < 50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. L'anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, di cui grave (Hb < 5 mmol/l) nel 6% dei pazienti (la frequenza degli episodi e la gravità dell'anemia dipendono dal livello iniziale di emoglobina).

Artralgia o mialgia si sono verificate nel 60% dei pazienti, in forma grave nel 13% dei pazienti. Sono stati riportati singoli casi di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o disfunzione multiorgano.

L'alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata entro il primo mese dall'inizio del trattamento con paclitaxel. La maggior parte dei pazienti che sviluppano alopecia sperimenta una perdita di capelli significativa ≥ 50%.

Reazioni locali: nei siti di iniezione possono verificarsi gonfiore locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrazione accidentale può causare cellulite. Sono stati riportati casi di desquamazione cutanea, talvolta associati all'estrazione. Possono verificarsi alterazioni della pigmentazione cutanea. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del medicinale. Al momento non è noto un trattamento specifico per le reazioni da estrazione. In alcuni casi, l'inizio della reazione nel sito di iniezione si è verificato immediatamente dopo un'infusione prolungata o si è sviluppato con un ritardo di 7-10 giorni.

Effetti indesiderati durante la monoterapia con paclitaxel

Di seguito è riportato un elenco di effetti indesiderati osservati negli studi clinici e quelli ottenuti dall'esperienza post-marketing. Questi ultimi possono essere attribuiti al paclitaxel indipendentemente dal regime terapeutico.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

L'effetto indesiderato più comune durante il trattamento con paclitaxel è la soppressione della funzione del midollo osseo: trombocitopenia; anemia (la frequenza degli episodi e la gravità dell'anemia dipendono dal livello iniziale di emoglobina).

Neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con successive somministrazioni di paclitaxel. A volte è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a precedenti terapie non è una controindicazione al trattamento con paclitaxel. Inoltre, è stato dimostrato che la neuropatia periferica può persistere per oltre 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Reazioni di ipersensibilità gravi con possibile esito fatale: ipotensione arteriosa che richiede intervento terapeutico; angioedema, disturbi della funzione respiratoria che richiedono l'uso di broncodilatatori, orticaria generalizzata; reazioni di ipersensibilità lievi, principalmente vampate di calore ed eruzioni cutanee, che non richiedono interventi terapeutici né l'interruzione della terapia con paclitaxel.

Reazioni locali: nei siti di iniezione possono verificarsi gonfiore locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrazione accidentale può causare cellulite. Possono verificarsi alterazioni della pigmentazione cutanea. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente somministrazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del medicinale.

Dal sistema cardiovascolare: bradicardia, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, ipotensione arteriosa, trombosi, tromboflebite.

L'effetto indesiderato del paclitaxel sul tratto gastrointestinale è stato debole o moderato. Sono state osservate nausea, vomito, diarrea, mucosite; raramente: ostruzione intestinale, perforazione, colite ischemica, colite pseudomembranosa, esofagite, costipazione, pancreatite. Sono stati inoltre osservati aumenti significativi (5 volte o più rispetto al normale) dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina e bilirubina.

Sono stati inoltre riportati casi di necrosi epatica ed encefalopatia epatica in pazienti trattati con paclitaxel.

Dal sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia.

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni (principalmente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, inclusi herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in casi isolati con esito fatale; non comune – infezioni gravi, shock settico; raro – polmonite*, peritonite*, sepsi*.

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi): metastasi (possono manifestarsi con sintomi dolorosi), necrosi tumorale.

Dal sistema ematico e linfatico: molto comune – mielosoppressione, neutropenia grave, anemia, trombocitopenia, leucopenia grave, emorragie; comune – febbre neutropenica*; non comune – anemia grave; rara – neutropenia febbrile*; molto rara – leucemia mieloide acuta*, sindrome mielodisplastica*; frequenza non nota – sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano*.

Dal sistema immunitario: molto comune – reazioni di ipersensibilità lievi (principalmente vampate di calore ed eruzioni cutanee); non comune – reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato; reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore alla schiena, dolore al petto, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa e ipertensione arteriosa); rara – reazioni anafilattiche*; molto rara – shock anafilattico* (inclusi reazioni di ipersensibilità con esito fatale); frequenza non nota – broncospasmo.

Disturbi metabolici: non comune – perdita o aumento di peso; molto raro – anoressia*; frequenza non nota – sindrome da lisi tumorale*.

Disturbi psichici: molto raro – stato di confusione*.

Dal sistema nervoso: molto comune – neuropatia** (principalmente neuropatia periferica), pararestesia, sonnolenza; comune – depressione, neuropatia grave (principalmente neuropatia periferica), nervosismo, insonnia, alterazioni del pensiero, ipocinesia, alterazioni della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto; rara – neuropatia motoria (manifestata da debolezza moderatamente pronunciata dei muscoli distali)*; molto rara – neuropatia autonomica (che porta a ostruzione intestinale paralitica e ipotensione ortostatica)*, crisi epilettiche generalizzate («grand mal» *, convulsioni*, encefalopatia*, vertigini*, cefalea*, atassia*.

Da organi visivi: non comune – secchezza oculare, riduzione della vista, difetto del campo visivo; molto raro – coinvolgimento del nervo ottico e/o alterazioni della vista (scotoma lampeggiante)*, specialmente nei pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate; frequenza non nota – edema maculare*, fotopsia*, opacità fluttuante del corpo vitreo*.

Da orecchio e labirinto: molto raro – lesioni ototossiche*, perdita dell'udito*, ronzio nelle orecchie*, vertigini*.

Dal sistema cardiaco: comune – bradicardia, tachicardia, palpitazioni, svenimento; non comune – insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, blocco atrioventricolare e svenimento, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia associata a bigeminia, aritmia, extrasistole; rara – insufficienza cardiaca; molto rara – fibrillazione atriale*, tachicardia sopraventricolare*.

Dal sistema vascolare: molto comune – ipotensione arteriosa; comune – vasodilatazione (vampate di calore); non comune – ipertensione arteriosa, trombosi, tromboflebite; molto rara – shock*; frequenza non nota – flebite.

Dal sistema respiratorio: comune – epistassi; rara – dispnea*, versamento pleurico*, pneumonite interstiziale*, fibrosi polmonare*, embolia polmonare*, insufficienza respiratoria*; molto rara – tosse*, ipertensione polmonare*.

Dal tratto gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale; comune – secchezza della bocca, ulcere orali, melena, dispepsia; rara – ostruzione intestinale*, perforazione intestinale*, colite ischemica*, pancreatite acuta*; molto rara – trombosi mesenterica*, colite pseudomembranosa*, esofagite*, costipazione*, ascite*, colite neutropenica*, disidratazione*.

Dal sistema epatobiliare: molto raro – necrosi epatica*, encefalopatia epatica* (sono stati osservati casi con esito fatale).

Da cute e tessuti sottocutanei: molto comune – alopecia; comune – alterazioni transitorie lievi delle unghie e della pelle, acne, secchezza cutanea; non comune – cambiamento del colore delle unghie; rara – prurito*, eruzione cutanea*, eritema*, gonfiore*; molto rara – sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica*, eritema multiforme*, dermatite esfoliativa*, orticaria*, onicolisi* (ai pazienti in trattamento con paclitaxel si raccomanda di indossare abbigliamento adeguato per la protezione dal sole), follicolite*; frequenza non nota – sclerodermia*, sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare**.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto comune – artralgia, mialgia, dolore osseo, crampi alle gambe, miastenia, dolore alla schiena; frequenza non nota – lupus eritematoso sistemico*.

Da reni e sistema urinario: comune – disuria; rara – insufficienza renale.

In pazienti con sarcoma di Kaposi e AIDS sono stati descritti casi di alterazione della funzione renale con aumento reversibile dei livelli sierici di creatinina.

Disturbi generali e reazioni locali: molto comune – dolore, gonfiore, inclusi gonfiore periferico e gonfiore del viso; comune – reazioni nel sito di iniezione (inclusi gonfiore localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, decolorazione e gonfiore della pelle; l'estrazione accidentale può causare cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea); rara – dolore al petto, brividi, aumento della temperatura corporea*, disidratazione*, astenia*, gonfiore*, malessere*. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del medicinale.

Parametri di laboratorio: comune – aumento significativo (5 volte o più rispetto al normale) dei livelli degli enzimi epatici – aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina; non comune – aumento significativo del livello di bilirubina; rara – aumento del livello di creatinina nel sangue*.

* Può persistere per oltre 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

** Riportato durante la sorveglianza post-marketing del paclitaxel.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

In pazienti con cancro al seno che hanno ricevuto paclitaxel come terapia adiuvante dopo una terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide (AC), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo AC, si sono verificati più frequentemente segni di tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea. Tuttavia, la frequenza di questi eventi corrisponde a quella osservata con la monoterapia con paclitaxel, come indicato in precedenza.

Effetto tossico sul sistema ematico e linfatico

La mielosoppressione è l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di terapia, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. Neutropenia che è durata oltre 7 giorni è stata osservata nel 41% dei pazienti, e neutropenia che è durata da 30 a 35 giorni nel 8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici si sono normalizzati entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado IV che è durata 7 giorni o più è stata del 22%.

La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti, durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%), che hanno portato a esito fatale.

La trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000/mm³) nel 9% dei casi. Nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è diminuito a < 75.000/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Sono stati riportati casi di emorragia associati al paclitaxel in < 3% dei pazienti, ma queste emorragie erano localizzate. L'anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb < 8 g/dl) nel 10% dei casi. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Chemioterapia combinata

Paclitaxel con cisplatino

La neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, si verifica più frequentemente ed è più grave con l'infusione di 175 mg/m² di paclitaxel per 3 ore rispetto all'infusione di 135 mg/m² per 24 ore, quando il paclitaxel è somministrato in combinazione con cisplatino.

In pazienti con cancro ovarico che hanno ricevuto chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità sono state maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione sono state inferiori nel gruppo che ha ricevuto paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, rispetto al gruppo che ha ricevuto ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

In pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e in pazienti con cancro ovarico che hanno ricevuto paclitaxel per 3 ore seguito da somministrazione di cisplatino, si è verificato un aumento della frequenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con successive somministrazioni di paclitaxel. A volte è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a precedenti terapie non è una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Nei pazienti che hanno ricevuto paclitaxel e cisplatino, il rischio di sviluppare insufficienza renale è aumentato rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo cisplatino nel trattamento di tumori ginecologici.

Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario metastatico, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state maggiori con la somministrazione di paclitaxel alla dose di 220 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore 24 ore dopo la somministrazione di doxorubicina alla dose di 50 mg/m² di superficie corporea, rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con il trattamento con paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) sono state inferiori rispetto al trattamento con lo schema FAC. In parte, ciò può essere spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza degli effetti indesiderati indicati di seguito (indipendentemente dalla loro relazione causale con il trattamento con paclitaxel o trastuzumab) in pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: insufficienza cardiaca, infezioni, brividi, febbre, tosse, eruzione cutanea, artralgia, tachicardia, diarrea, ipertensione arteriosa, epistassi, acne, herpes simplex, traumi accidentali, insonnia, rinite, sinusite, reazioni nei siti di iniezione. Le differenze nella frequenza di alcuni effetti indesiderati possono essere spiegate da un numero maggiore e una durata più lunga dei cicli di trattamento con paclitaxel e trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza di effetti indesiderati gravi con la chemioterapia combinata con paclitaxel e trastuzumab è risultata paragonabile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina

Alterazioni della contrattilità cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 20%) sono state osservate nel 15% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno ricevuto doxorubicina in combinazione con paclitaxel, e nel 10% dei pazienti che hanno ricevuto terapia standard con 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia è stata < 1% sia con il trattamento con paclitaxel in combinazione con doxorubicina che con la terapia standard con lo schema FAC. Nel caso di chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi della funzione cardiaca in pazienti precedentemente trattati con antracicline sono state maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (insufficienza cardiaca di classe funzionale I-II secondo la classificazione NYHA: 10% vs 0%, occasionalmente insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV: 2% vs 1%). In singoli casi, questi disturbi sono stati associati a esito fatale. In tutti i casi, ad eccezione di singoli casi eccezionali con esito fatale, i pazienti hanno risposto adeguatamente al trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

Pneumonite da radiazioni è stata registrata in pazienti sottoposti contemporaneamente a radioterapia.

Effetti indesiderati in pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi

A parte gli effetti indesiderati a carico del sistema emopoietico e del fegato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati in pazienti con sarcoma di Kaposi e in pazienti con altri tumori solidi che hanno ricevuto monoterapia con paclitaxel sono risultate comparabili.

La soppressione della funzione del midollo osseo è stato l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Sono stati osservati anche i seguenti effetti indesiderati: neutropenia grave, febbre neutropenica, sepsi, trombocitopenia, emorragie, anemia.

Disturbi epatobiliari: possibile aumento dei livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST in pazienti con funzionalità epatica inizialmente normale (più della metà di questi pazienti assumeva inibitori della proteasi). A volte sono stati osservati aumenti significativi di questi parametri.

Gruppi di pazienti particolari

Pneumonite da radiazioni è stata registrata in pazienti sottoposti contemporaneamente a radioterapia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Il medicinale contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Durante la conservazione di fiale chiuse in frigorifero, il medicinale può precipitare; il precipitato si ri-scioglie riscaldando a temperatura ambiente con leggera agitazione (o senza). La qualità del medicinale non ne risente. Se il medicinale nella fiala rimane torbido o contiene un precipitato insolubile, deve essere eliminato.

Incompatibilità.

L'olio di ricino polietossilato contenuto nel medicinale può solubilizzare il dietil esil ftalato (DEHP) dal PVC plastificato. L'intensità di questo processo dipende dalla durata dell'esposizione e dalla concentrazione dell'olio di ricino. Pertanto, durante la diluizione, conservazione e somministrazione del medicinale, si deve utilizzare attrezzatura priva di PVC.

Non utilizzare con altri solventi, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezionamento.

5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 43,4 ml (260 mg) o 50 ml (300 mg) in flacone; 1 flacone in confezione blister; 1 confezione blister in astuccio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. SRL «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 08301, Oblast di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100.