Paklitaksel-Farmeks

INSTRUKCJA dotyczĂĄca stosowania leku PAKLITAKSEL-FARMEXS (PACLITAXEL-PHARMEX)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml roztworu zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: olej rzepakowy polietylenoglikolu, etanol bezwodny.

Postać leku. Konsentrat do sporządzania roztworu do wlewu.

GĹ‚Ăłwne wĹ‚aĹ›ciwoĹ›ci fizykochemiczne: klarowna, bezbarwna lub Å‚Ä…cznie ÅĽĂłĹ‚tawa, lepka ciecz bez widocznych zanieczyszczeĹ„.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Taksany. Kod ATC L01C D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel-Farmeks to lek pochodzenia roślinnego o działaniu antymitotycznym, działający na aparat mikrotubul. Stymuluje on assembling mikrotubul z dimerycznego tubuliny i stabilizuje je, zapobiegając depolimeryzacji. W efekcie zaburzany jest normalny proces dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, istotny dla funkcji komórkowych. Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie anomalnych struktur lub „wiązki” mikrotubul w trakcie cyklu komórkowego, a także wielu „gwiazd” z mikrotubul w czasie mitozy.

Farmakokinetyka.

Po wstrzyknięciu dożylnym obserwuje się dwufazowy spadek stężenia paklitakselu w osoczu krwi.

Farmakokinetykę paklitakselu badano po dożylnej infuzji leku w dawkach 135 i 175 mg/m² powierzchni ciała, trwającej odpowiednio 3 i 24 godziny. Średnia długość okresu półwydalania w fazie terminalnej wynosiła 3,0–52,7 godziny, a średni całkowity klirens z organizmu – 11,6–24,0 l/h•m². Fluktuacje poziomu ekspozycji systemowej na paklitaksel w różnych cyklach terapii były minimalne. Kumulacji paklitakselu po wielokrotnych cyklach leczenia nie zaobserwowano.

Wyniki badań in vitro wskazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi.

Metabolizm paklitakselu u ludzi nie został w pełni poznany. W postaci niezmienionej z moczem wydala się od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkowy. Paklitaksel metabolizowany jest głównie w wątrobie i wydzielany głównie z żółcią. Prawdopodobnie metabolizm paklitakselu zachodzi przy udziale izoenzymów cytochromu P450. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi paklitakselu wynosił 198–688 l/m², co wskazuje na szeroki rozkład pozanaczyniowy i/lub wiązanie z tkankami. Przy infuzji trwającej 3 godziny farmakokinetyka paklitakselu miała charakter nieliniowy. Przy wzroście dawki o 30% (z 135 do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wzrosło, a pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) zwiększyło się odpowiednio o 75 i 81%.

Po dożylnej dawce 100 mg/m² w formie 3-godzinnej infuzji u 19 pacjentów z sarkomą Kaposhi średnie Cmax wyniosło 1,53 ng/ml (zakres 761–2860 ng/ml), a średnie AUC – 5619 ng•h/ml (zakres 2609–9428 ng•h/ml). Klirens wynosił 20,6 l/h/m² (zakres 11–38), a objętość rozkładu – 291 l/m² (zakres 121–638). Półokres wydalania terminalnego – średnio 23,7 godziny (zakres 12–33).

Wewnątrzpacjentowa zmienność działania systemowego paklitakselu była minimalna. Nie stwierdzono żadnych dowodów kumulacji paklitakselu w organizmie po kilku cyklach leczenia.

Wyniki badań in vitro wskazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi. Obecność cymetydyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami osocza krwi.

Metabolizm paklitakselu u ludzi nie został w pełni poznany. Średnie wartości kumulatywnej ekskrecji substancji wskazują, że w postaci niezmienionej z moczem wydala się od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny pozanerkowy klirens. Paklitaksel metabolizowany jest głównie w wątrobie i wydzielany głównie z żółcią. Prawdopodobnie metabolizm paklitakselu zachodzi przede wszystkim przy udziale izoenzymów cytochromu P450. Po podaniu paklitakselu oznakowanego izotopem radioaktywnym, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności wydano w kale odpowiednio jako 6α-hydroksypaklitaksel, 3’-p-hydroksypaklitaksel i 6α-3’-p-dihydroksypaklitaksel. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz CYP2C8+CYP3A4.

Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na metabolizm paklitakselu przy 3-godzinnej infuzji nie był badany. Parametry farmakokinetyczne uzyskane u jednego pacjenta wymagającego hemodializy, któremu podano paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji, nie różniły się od wartości u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

W badaniach, w których paklitaksel i doksorubicynę podawano jednocześnie, rozkład i wydalanie doksorubicyny oraz jej metabolitów były przedłużone. Całkowite działanie doksorubicyny na osocze krwi było o 30% wyższe, gdy paklitaksel podawano natychmiast po doksorubicynie, niż w przypadku 24-godzinnego odstępu między podaniem leków.

W celu zastosowania paklitakselu w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z krótką charakterystyką leku cisplatyna lub trastuzumab w celu uzyskania informacji na temat stosowania tych leków.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Rak jajnika:
  • lek pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika, a także w połączeniu z cisplatyną w przypadku zaawansowanego raka jajnika lub guzów resztkowych większych niż 1 cm po laparotomii;
  • lek drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika przerzutowego, jeśli standardowa terapia lekami platynowymi okazała się nieskuteczna.
• Rak piersi:
  • leczenie adiuwantowe u pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem;
  • pierwotna chemioterapia lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi w połączeniu z antracyklinami lub z trastuzumabem w przypadku nadekspresji onkobiałka HER-2 (3+) wykrytej metodą immunohistochemiczną lub przy przeciwwskazaniach do terapii antracyklinami;
  • monoterapia przerzutowego raka piersi po nieskutecznej standardowej terapii.
• Zaawansowany naczyniakowaty rak niedrobnokomórkowy płuc (skojarzona chemioterapia z cisplatyną w przypadku niemożności zastosowania leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii).
• Sarkoma Kaposiego u chorych na AIDS (u chorych na AIDS, u których wcześniejsza terapia liposomalnymi antracyklinami okazała się nieskuteczna).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na paklitaksel lub inne składniki leku (szczególnie na polietylenoglikolowy olej rycynowy).
• Neutropenia (początkowa liczba neutrofili < 1,5×10⁹/l; u chorych na AIDS z sarkomą Kaposiego liczba neutrofili < 1×10⁹/l), trombocytopenia (< 100×10⁹/l).
• Towarzyszące ciężkie, niekontrolowane infekcje u chorych na sarkomę Kaposiego.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Ciąża i okres laktacji.

Szczególne środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego

Podczas pracy z lekiem Paklitaksel-Farmeks, podobnie jak z innymi lekami cytotoksycznymi, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do infuzji powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel w specjalnie wydzielonym miejscu z zachowaniem wszystkich zasad aseptyki.

Należy unikać kontaktu roztworów paklitakselu z skórą i błonami śluzowymi, należy stosować odzież ochronną (kitle, czepki, maski, okulary i jednorazowe rękawiczki). W przypadku takiego kontaktu należy przemyć dotknięte obszary skóry wodą z mydłem. W tych miejscach może wystąpić uczucie mrowienia, pieczenia i zaczerwienienia skóry. W przypadku kontaktu leku z błonami śluzowymi należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody. Wdychanie rozpylonych roztworów paklitakselu może prowadzić do duszności, bólu w klatce piersiowej, pieczenia w gardle i nudności.

Nieużywane roztwory, narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji odpadów zawierających substancje cytotoksyczne.

Przygotowanie roztworów do infuzji do wstrzykiwania dożylnego

Przed zastosowaniem, stężony roztwór do przygotowania roztworu do infuzji Paklitaksel-Farmeks należy rozcieńczyć zgodnie z zasadami aseptyki 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy lub 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowego stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

Przygotowane roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu nośnika. Filtracja nie pozwala na usunięcie mętności. Roztwór paklitakselu należy podawać przez membranowe filtry wbudowane w systemy infuzyjne o wielkości porów ≤ 0,22 μm. Podczas podawania za pomocą takiego systemu nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

W celu zminimalizowania wyluwowania di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z worków do infuzji, systemów lub innego sprzętu medycznego z miękkiego polichlorku winylu (PVC), rozcieńczony roztwór do infuzji należy przechowywać w pojemnikach wykonanych z materiałów niezawierających PVC (butelki szklane, z polipropylenu, worki z polipropylenu, poliolefiny) i podawać za pomocą systemów infuzyjnych z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi rurkami z PVC, co nie powoduje istotnego wyluwowania DEHP.

Rekomendacje dotyczące przechowywania leku po otwarciu fiolki

Po otwarciu fiolki przed rozcieńczeniem: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pierwszym otwarciu stężony roztwór do infuzji może być przechowywany nie dłużej niż 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do stosowania roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny).

Po rozcieńczeniu: roztwór do infuzji jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 27 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premedykacja cykloheptydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

Podczas skojarzonego leczenia paklitakselem i cisplatyną raka jajnika, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną. W takim przypadku profil bezpieczeństwa jest taki sam jak przy monoterapii paklitakselem. Jeśli jednak paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20%. Ryzyko wystąpienia niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują skojarzoną terapię paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszona przy skróceniu czasu między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną przemianą metaboliczną u ludzi jest katalizowana przez CYP2C8 transformacja paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu.

Nie spodziewa się klinicznie istotnego współdziałania z innymi enzymami oprócz CYP2C8. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie spowalnia wydalania paklitakselu z organizmu, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez korekty dawki. Informacje dotyczące potencjalnie możliwej interakcji paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów (np. ketokonazolu i innych pochodnych imidazolu przeciwpłaskowcowych, erytromycyny, fluoksetyny, gemfibrozyłu, klopidogrelu, cykloheptydyny, rytonawiru, sakwinawiru, indynawiru i nelfinawiru) lub induktorów (np. ryfampycyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, efawirenzu, nevirapyny) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych na sarkomę Kaposiego, którzy otrzymywali terapię wspomagającą wieloma lekami, wskazują na istotne zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje informacji dotyczących interakcji paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy, dlatego paklitaksel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą inhibitorami proteazy.

Особливости stosowania.

Leczenie lekiem Paklitaksel-Farmeks należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych stosowanych w chemioterapii. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostępne odpowiednie wyposażenie reanimacyjne.

Ze względu na możliwość ekstrawazacji podczas wstrzykiwania leku, zaleca się dokładne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem objawów możliwego wylewu.

Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2. W przypadku stosowania w połączeniu z cisplatyną, Paklitaksel-Farmeks należy podawać przed cisplatyną.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości

Po odpowiedniej premedykacji ciężkie reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się dusznością i hipotensją tętniczą, wymagają odpowiedniego leczenia. Obrzęk naczynioruchowy i uogólnione pokrzywienie występują rzadziej niż u 1% pacjentów stosujących paklitaksel po odpowiedniej premedykacji. Prawdopodobnie objawy te są reakcjami pośredniczonymi przez histaminę. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości infuzję paklitakselu należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Pacjentom tym ponownie paklitakselu podawać nie należy.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest głównym ograniczającym dawkę czynnikiem. W trakcie leczenia Paklitakselem-Farmeks należy monitorować liczbę elementów morfotycznych krwi nie mniej niż dwa razy w tygodniu. Powtarzane podawanie leku jest dozwolone jedynie po osiągnięciu liczby neutrofili na poziomie ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l w przypadku sarkomę Kaposiego), a liczby płytek krwi – na poziomie ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l w przypadku sarkomę Kaposiego). W trakcie badań klinicznych większość chorych z sarkomą Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (G-CSF).

Zaburzenia funkcji wątroby

Ryzyko efektów toksycznych (w szczególności mielosupresji III–IV stopnia ciężkości) jest wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Podczas 3-godzinnych infuzji paklitakselu nie obserwuje się nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u chorych z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej nasilona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem w celu wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Dotychczas brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub średnim stopniu ciężkości. Brakuje informacji o leczeniu paklitakselem pacjentów z ciężkim cholestazą. Pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie należy leczyć paklitakselem.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca podczas leczenia lekiem Paklitaksel-Farmeks obserwowano rzadko. W przypadku istotnych zaburzeń przewodnictwa stosuje się odpowiednie leczenie, a podczas kolejnych podań paklitakselu prowadzi się ciągły monitoring układu sercowo-naczyniowego. U wszystkich innych pacjentów zaleca się częste monitorowanie podstawowych parametrów organizmu, szczególnie w pierwszej godzinie podawania paklitakselu. Podczas podawania paklitakselu może dojść do rozwoju hipotensji tętniczej, nadciśnienia tętniczego oraz bradykardii.

Ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego częściej obserwuje się u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc niż u chorych na raka piersi lub jajników. W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek niewydolności serca po terapii paklitakselem u pacjenta z sarkomą Kaposiego zakażonego HIV.

Gdy paklitaksel stosuje się w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w leczeniu pierwotnym przerzutowego raka piersi, należy zwrócić uwagę na kontrolę funkcji serca. Pacjenci kwalifikowani do tej kombinowanej terapii powinni przed rozpoczęciem leczenia przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skanowanie MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące). Takie monitorowanie pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń funkcji serca. Przy decyzji o częstotliwości kontroli czynności komór należy uwzględnić skumulowaną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w miligramach na 1 metr kwadratowy powierzchni ciała). Jeżeli wyniki badań wskazują na zaburzenia funkcji serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie rozważyć potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia i możliwy ryzyko uszkodzenia serca, czasem nieodwracalnego. W przypadku kontynuacji kombinowanej chemioterapii należy częściej kontrolować funkcję serca (co 1–2 cykle).

Sepsa

Zgłaszano 5% przypadków sepsy u pacjentów z neutropenią lub bez niej, którzy otrzymywali paklitaksel w połączeniu z gemcytabiną. Komplikacje związane z adenokarcynoma trzustki, szczególnie obturacja dróg żółciowych lub obecność stentu żółciowego, uznano za istotne czynniki ryzyka. Jeżeli u pacjenta występuje gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania. W przypadku gorączkowej neutropenii należy wstrzymać stosowanie paklitakselu i gemcytabiny do ustąpienia gorączki i osiągnięcia poziomu ANC ≥ 1500 komórek/mm³, a następnie wznowić leczenie w zmniejszonych dawkach.

Neuropatia obwodowa

Chociaż neuropatia obwodowa jest częstym efektem ubocznym leczenia paklitakselem, jej ciężkie formy występują rzadko. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie o 20% wszystkich kolejnych dawek paklitakselu (u pacjentów z sarkomą Kaposiego – o 25%). Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w trakcie kontynuacji leczenia paklitakselem. Ciężka neurotoksyczność częściej występowała u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc i rakiem jajników, którzy otrzymywali paklitaksel w pierwszej linii chemioterapii w formie 3-godzinnej infuzji w połączeniu z cisplatyną, niż u pacjentów, którzy otrzymywali paklitaksel lub cyklofosfamid z późniejszym podaniem cisplatyny. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj osłabiają się lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Obecna neuropatia spowodowana poprzednią chemioterapią nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem.

Etylenoglikol

Ze względu na fakt, że lek Paklitaksel-Farmeks zawiera etanol, należy uwzględnić jego możliwy wpływ na OUN oraz inne możliwe efekty.

Paklitaksel zawiera polioksykowaną oleinę ricynolową, która może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec wstrzyknięciu paklitakselu do tętnicy, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wstrzyknięciu do tętnicy.

Zastosowanie dożylne

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec wstrzyknięciu paklitakselu do tętnicy, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wstrzyknięciu do tętnicy.

Zespół pseudobłoniasty kolitu

Rzadko podczas leczenia paklitakselem zgłaszano rozwój pseudobłoniastego kolitu, w tym przypadki, w których pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku rozwoju ciężkiej lub utrzymującej się biegunki w trakcie lub krótko po leczeniu paklitakselem.

Ciężki mucozyt

U pacjentów z sarkomą Kaposiego rzadko obserwowano ciężki mucozyt. Jeżeli wystąpią takie reakcje, dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Interstycjalny zapalenie płuc

Podczas chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią w obszarze płuc, niezależnie od kolejności, odnotowano przypadki rozwoju interstycjalnego zapalenia płuc.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi

Podczas stosowania paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cisplatyna, doksorubicyna, trastuzumab) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Przerzuty do OUN

Skuteczność i bezpieczeństwo paklitakselu u pacjentów z przerzutami do OUN nie zostały ustalone. Przerzuty do OUN zazwyczaj słabo poddają się systemowej chemioterapii.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Jeżeli po podaniu paklitakselu u pacjentów występuje nudności, wymioty i biegunka, można je leczyć ogólnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi.

Zaburzenia wzroku

Zgłaszano obrzęk plamki u pacjentów otrzymujących paklitaksel. Pacjenci z zaburzeniami wzroku powinni przejść niezwłoczne i pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania obrzęku plamki stosowanie paklitakselu należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Pacjenci w wieku 75 lat i starsi

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wykazano żadnej korzyści z leczenia kombinowanego paklitakselem i gemcytabiną w porównaniu z monoterapią gemcytabiną. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którzy otrzymywali paklitaksel i gemcytabinę, obserwowano większą częstość poważnych działań niepożądanych i reakcji prowadzących do przerwania leczenia, w tym toksyczność hematologiczną, neuropatię obwodową, utratę apetytu i odwodnienie. Pacjentów z adenokarcynoma trzustki w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie monitorować pod kątem ich zdolności do tolerancji paklitakselu w połączeniu z gemcytabiną, z koniecznym uwzględnieniem ogólnego stanu pacjenta i chorób współistniejących.

Inne ostrzeżenia

Stosowanie antykoncepcji hormonalnej jest zabronione w przypadku guzów HR+.

Paklitaksel zawiera polioksykowaną oleinę ricynolową, która może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Płodność. Badania na zwierzętach wykazały, że paklitaksel jest embrionotoksyczny i fetotoksyczny dla zwierząt oraz negatywnie wpływa na ich płodność. Dodatkowo, na podstawie danych literaturowych można stwierdzić, że paklitaksel jest potencjalnie rakotwórczy i genotoksyczny przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych, biorąc pod uwagę jego farmakodynamikę i mechanizm działania.

Ciąża. Brakuje informacji o leczeniu paklitakselem ciężarnych kobiet. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, paklitaksel może szkodliwie wpływać na płód, dlatego nie należy go stosować w czasie ciąży. Kobiety i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży w czasie leczenia paklitakselem oraz co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, powinna natychmiast powiadomić o tym lekarza.

Pacjenci mężczyźni powinni przeprowadzić kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na ryzyko bezpłodności.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka matki, dlatego w czasie leczenia lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

W czasie leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami, które wymagają zwiększonej koncentracji uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych. Należy uwzględnić, że lek zawiera alkohol, a niektóre działania niepożądane mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Paklitaksel-Farmeks wszystkim pacjentom należy podać leki przygotowawcze (premedykację) zawierające glikokortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe oraz antagonisty receptorów H2 według następującego schematu:

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą systemów infuzyjnych z wbudowanymi membranowymi filtrami o wielkości porów ≤ 0,22 μm.

Jako lek pierwszej linii w leczeniu raka jajnika

Zgodnie z czasem infuzji zaleca się dwie dawki leku Paklitaksel-Farmeks:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej 3 godziny, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m²; odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m²; odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Jako lek drugiej linii w leczeniu raka jajnika

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnej. Zazwyczaj należy podać nie więcej niż 4 cykle z odstępami co 3 tygodnie.

Leczenie adiuwantowe raka piersi

Paklitaksel należy podawać po terapii antybiotykami antybakteryjnymi lub cyklofosfamidem. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnej. Należy przeprowadzić 4 cykle z odstępami co 3 tygodnie.

Chemioterapia pierwszej linii w raku piersi

W przypadku stosowania w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m² powierzchni ciała) paklitaksel podaje się 24 godziny po doksorubicynie. Zalecaną dawkę paklitakselu – 220 mg/m² powierzchni ciała – podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej 3 godziny. Odstępy między cyklami wynoszą 3 tygodnie.

W przypadku stosowania w połączeniu z trastuzumabem zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m² powierzchni ciała – podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej 3 godziny. Odstępy między cyklami wynoszą 3 tygodnie. Infuzję paklitakselu można rozpocząć dzień po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeśli pacjent dobrze tolerował poprzednią dawkę trastuzumabu.

Chemioterapia drugiej linii w raku piersi

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnej. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia w rozsianym niedrobnokomórkowym raku płuca (NDKRP)

Zaleca się skojarzoną schemat leczenia paklitakselem i cisplatyną. Paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trójgodzinnych infuzji dożylnej, następnie stosuje się cisplatynę w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia w sarkomie Kaposhi u chorych na AIDS

Zalecana dawka leku wynosi 100 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia ciężkości. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu.

Następujące dawki paklitakselu należy korygować zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Powtarzane podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l, a płytek krwi – do poziomu ≥ 100×10⁹/l. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 0,5×10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z sarkomą Kaposhi – o 25%).

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej

Przed zastosowaniem stężony roztwór do infuzji Paklitaksel-Farmeks należy rozcieńczyć, zachowując zasady aseptyki, 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy lub 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowej stężenia paklitakselu 0,3–1,2 mg/ml.

Gotowe do zastosowania roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu nośnika. Filtracja nie usuwa mętności. Roztwór paklitakselu należy podawać przez wbudowane w systemy infuzyjne membranowe filtry o wielkości porów ≤ 0,22 μm. Podczas podawania za pomocą takiego systemu nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

W celu zminimalizowania wyciekania DEGFP z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego z plastycznego PCV, rozcieńczone roztwory do infuzji należy przechowywać w pojemnikach z materiałów niezawierających PCV (butelkach ze szkła, polipropylenu, workach z polipropylenu, poliolefiny) i podawać za pomocą systemów infuzyjnych z polietylenu. Filtry mogą być podłączane krótkimi rurkami z PCV, co nie powoduje istotnego wyciekania DEGFP.

Gotowe do zastosowania roztwory należy podawać natychmiast po przygotowaniu; roztwory są stabilne przez 27 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze pokojowej (około 25 °C). Nie należy ich chłodzić, ponieważ może to prowadzić do wytrącania osadu.

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku 65 lat i starszym nie zaleca się dodatkowego obniżania dawki oprócz tego, co jest charakterystyczne dla wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w raku piersi, 13% miało co najmniej 65 lat, a 2% – 75 lat i więcej. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie odnotowano częstszych przypadków toksyczności. Jednakże dalsza analiza 981 pacjentów, którym podawano paklitaksel jako monoterapię w przerzutowym raku piersi, z których 15% miało co najmniej 65 lat, a 2% – 75 lat i więcej, wykazała wyższą częstość krwawień z nosa, biegunki, odwodnienia, niedowagodności i obrzęku obwodowego niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Spośród 421 pacjentów z adenokarcynoma trzustki, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę w badaniu randomizowanym, 41% miało co najmniej 65 lat, a 10% – 75 lat i więcej. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę, obserwowano wyższą częstość poważnych działań niepożądanych i działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia. Pacjentów z adenokarcynoma trzustki w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie przebadać przed podjęciem decyzji o leczeniu. Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem, którym podawano paklitaksel w połączeniu z karboplatyną, 31% miało co najmniej 65 lat, 3,5% – 75 lat i więcej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej i artrologii występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu paklitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne modelowanie z wykorzystaniem danych 125 pacjentów z rozsianymi guzami stałymi wykazało, że pacjenci w wieku 65 lat i starszych mogą być bardziej wrażliwi na rozwój neutropenii w trakcie pierwszego cyklu terapii.

Przerzuty do OUN

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z przerzutami do OUN nie zostały ustalone. Leczenie przerzutów do OUN zazwyczaj nie jest dobrze kontrolowane przez chemioterapię ogólnoustrojową.

Po otwarciu fiolki przed rozcieńczeniem: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po pierwszym otwarciu stężony roztwór do infuzji może być przechowywany przez nie więcej niż 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Jeśli roztwór nie jest podawany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do zastosowania roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny).

Po rozcieńczeniu: roztwór do infuzji jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 27 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie .

Objawy: zahamowanie funkcji szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi i stanu funkcji narządów życiowych. Antydota do paklitakselu nie znane.

Działania niepożądane.

Jeśli nie określono inaczej, częstość i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów z rakiem jajnika, rakiem piersi oraz z nieoskórnaczowym rakiem płuc istotnie się nie różnią. Wiek pacjentów nie miał istotnego wpływu na żadne z zaobserwowanych rodzajów toksyczności leku. Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwym skutkiem śmiertelnym (takie jak hipotensja tętnicza wymagająca leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywki) obserwowano u 2 pacjentów (< 1 % pacjentów). U 34 % pacjentów (17 % wszystkich cykli terapii) wystąpiły niewielkie reakcje nadwrażliwości, głównie rumień i wysypka, które nie wymagają interwencji terapeutycznej ani odstawienia paklitakselu. Najczęstsze działanie niepożądane podczas leczenia paklitakselem to zahamowanie funkcji szpiku kostnego: ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 28 % pacjentów, ale nie towarzyszyły jej przypadki gorączki. Tylko u 1 % pacjentów wystąpiła ciężka neutropenia trwająca ≥ 7 dni. Trombocytopenia występowała u 11 % pacjentów. U 3 % pacjentów liczba płytek krwi obniżała się do < 50 000/mm³ co najmniej raz w trakcie badania. Anemia występowała u 64 % pacjentów, w tym ciężka (Hb < 5 mmol/l) – u 6 % pacjentów (częstość epizodów i nasilenie anemii zależy od początkowego poziomu hemoglobiny).

Artrologia lub miologia występowała u 60 % pacjentów, w ciężkiej formie – u 13 % pacjentów. Były pojedyncze doniesienia o przypadkach zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości, często w połączeniu z sepsą lub dysfunkcją wielu narządów.

Łysienie występowało u 87 % pacjentów otrzymujących paklitaksel. Większość przypadków łysienia obserwowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia paklitakselem. Większość pacjentów doświadczających łysienia przewiduje znaczną utratę włosów ≥ 50 %.

Lokalne reakcje: w miejscach iniekcji może występować obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i induracja. Przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis. Były doniesienia o przypadkach łuszczenia się skóry, czasem związanych z ekstrawazacją. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Są pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach poprzedniej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku. Specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacji nie jest obecnie znane. W niektórych przypadkach początek reakcji w miejscu iniekcji występował natychmiast po długotrwałym wlewie lub rozwijał się z opóźnieniem 7–10 dni.

Działania niepożądane przy monoterapii paklitakselem

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych oraz działań niepożądanych uzyskanych z doświadczenia po wprowadzeniu na rynek. Ostatnie mogą być przypisywane paklitakselowi niezależnie od schematu leczenia.

Według częstości działania niepożądane są sklasyfikowane do następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Najczęstsze działanie niepożądane podczas leczenia paklitakselem to zahamowanie funkcji szpiku kostnego: trombocytopenia; anemia (częstość epizodów i nasilenie anemii zależy od początkowego poziomu hemoglobiny).

Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub znikają po kilku miesiącach od zakończenia leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem. Ponadto wykazano, że neuropatia obwodowa może utrzymywać się ponad 6 miesięcy po zakończeniu stosowania paklitakselu.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwym skutkiem śmiertelnym: hipotensja tętnicza wymagająca interwencji terapeutycznej; obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia funkcji oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywki; niewielkie reakcje nadwrażliwości, głównie rumień i wysypka, które nie wymagają interwencji terapeutycznej i odstawienia terapii paklitakselem.

Lokalne reakcje: w miejscach iniekcji może występować obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i induracja. Przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Są pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach poprzedniego podania paklitakselu po kolejnych podaniach leku.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: bradykardia, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, hipotensja tętnicza, zakrzepica, zapalenie żył z zakrzepem.

Działanie niepożądane paklitakselu na układ pokarmowy było słabe lub umiarkowane. Obserwowano nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie błony śluzowej; rzadko – niedrożność jelita, perforację, zapalenie jelita ischemicznego, kolit pseudobłoniasty, zapalenie przełyku, zaparcia, zapalenie trzustki. Zarejestrowano również istotne podwyższenie (5 razy lub więcej w porównaniu z normą) poziomu aminotransferazy asparaginianowej (ACT), fosfatazy alkalicznej i bilirubiny.

Zarejestrowano również doniesienia o martwicy wątroby i encefalopatii wątrobowej u pacjentów leczonych paklitakselem.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: artrologia, miologia.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje (głównie układu moczowego i górnych dróg oddechowych, w tym zwykły herpes, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, katar); pojedyncze przypadki z końcem śmiertelnym; rzadko – ciężkie infekcje, szok septyczny; rzadko – zapalenie płuc*, zapalenie otrzewnej*, sepsa*.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): przerzuty (mogą objawiać się objawami bólu), martwica guza.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – mielosupresja, ciężka neutropenia, anemia, trombocytopenia, ciężka leukopenia, krwawienia; często – gorączka neutropeniczną*; rzadko – ciężka anemia; rzadko – gorączka febrilna*; bardzo rzadko – ostra białaczka szpikowa*, zespół mielodysplastyczny*; częstość nieznana – zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów*.

Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo często – niewielkie reakcje nadwrażliwości (głównie rumień i wysypka); rzadko – reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego; poważne reakcje nadwrażliwości wymagające interwencji terapeutycznej (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywki, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się i nadciśnienie tętnicze); rzadko – reakcje anafilaktyczne*; bardzo rzadko – szok anafilaktyczny* (w tym reakcje nadwrażliwości z końcem śmiertelnym); częstość nieznana – skurcz oskrzeli.

Zaburzenia metaboliczne: rzadko – utrata i przyrost masy ciała; bardzo rzadko – anoreksja*; częstość nieznana – zespół lizy guza*.

Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko – stan dezorientacji*.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – neuropatia** (głównie neuropatia obwodowa), parestezje, senność; często – depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), niepokój, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipestezja, zniekształcenie smaku; rzadko – neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanie wyrażoną słabością mięśni dystalnych)*; bardzo rzadko – neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej)*, wielkie napady padaczkowe („grand mal»*, drgawki*, encefalopatia*, zawroty głowy*, ból głowy*, ataksja*.

Zaburzenia oka: rzadko – suchość oczu, osłabienie wzroku, defekt pola widzenia; bardzo rzadko – uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa scotoma)*, szczególnie u pacjentów, którzy otrzymali dawki wyższe niż zalecane; częstość nieznana – obrzęk plamki*, fotopsje*, pływające zmętnienia ciała szklistego*.

Zaburzenia narządu słuchu i przedsionka: bardzo rzadko – uszkodzenia ototoksyczne*, utrata słuchu*, szumy w uszach*, zawroty głowy*.

Zaburzenia układu sercowego: często – bradykardia, tachykardia, przyspieszone bicie serca, omdlenie; rzadko – niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenie, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminacją, arytmia, ekstrasystolia; rzadko – niewydolność serca; bardzo rzadko – migotanie przedsionków*, nadkomorowa tachykardia*.

Zaburzenia układu naczyniowego: bardzo często – hipotensja tętnicza; często – rozszerzenie naczyń (rumień);

rzadko – nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zapalenie żył z zakrzepem; bardzo rzadko – szok*; częstość nieznana – zapalenie żył*.

Zaburzenia układu oddechowego: często – krwawienie z nosa; rzadko – duszność*, wypływ płynu do opłucnej*, zapalenie śródmiąższowe płuc*, włóknienie płuc*, zator tętnicy płucnej*, niewydolność oddechowa*; bardzo rzadko – kaszel*, nadciśnienie płucne*.

Zaburzenia układu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej, stomatyt, ból brzucha; często – suchość w ustach, owrzodzenia w ustach, melena, wzdęcia; rzadko – niedrożność jelita*, perforacja jelita*, zapalenie jelita ischemicznego*, ostre zapalenie trzustki*; bardzo rzadko – zakrzepica mezenteryczna*, kolit pseudobłoniasty*, zapalenie przełyku*, zaparcia*, wodobrzusze*, kolit neutropeniczną*, odwodnienie*.

Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego: bardzo rzadko – martwica wątroby*, encefalopatia wątrobową* (były przypadki z końcem śmiertelnym).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – łysienie; często – przejściowe niewielkie zmiany paznokci i skóry, trądzik, suchość skóry; rzadko – zmiana koloru paznokci; rzadko – świąd*, wysypka*, zaczerwienienie*, obrzęk*; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona*, nekroliza epidermy*, erytema wielopostaciowe*, odparzenie skórne*, pokrzywka*, onycholiza* (pacjenci otrzymujący paklitaksel powinni nosić odpowiedni strój chroniący przed słońcem), zapalenie mieszków włosych*; częstość nieznana – twardzina*, zespół czerwonopłotkowy**.

Zaburzenia układu ruchu i tkanki łącznej: bardzo często – artrologia, miologia, ból kości, skurcze w nogach, miastenia, ból pleców; częstość nieznana – toczeń rumieniowaty układowy*.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – dysuria; rzadko – niewydolność nerek.

U pacjentów z sarkomą Kaposiego i AIDS opisano przypadki zaburzeń funkcji nerek z odwracalnym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy.

Zaburzenia ogólne i reakcje lokalne: bardzo często – ból, obrzęk, w tym obrzęk obwodowy i obrzęk twarzy; często – reakcje w miejscu iniekcji (w tym obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie, induracja, osłabienie, odbarwienie i obrzęk skóry; przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis, włóknienie skóry i martwicę skóry); rzadko – ból w klatce piersiowej, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała*, odwodnienie*, osłabienie*, obrzęk*, niedowaga*. Są pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach poprzedniej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku.

Wskaźniki laboratoryjne: często – istotne (5 razy lub więcej w porównaniu z normą) podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych – aminotransferazy asparaginianowej (AST), aminotransferazy alaninianowej (ALT) i fosfatazy alkalicznej; rzadko – istotne podwyższenie poziomu bilirubiny; rzadko – podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi*.

* Może utrzymywać się ponad 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

** Zgłaszane w nadzorze po wprowadzeniu na rynek paklitakselu.

Opis niektórych działań niepożądanych

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymały paklitaksel jako leczenie wspomagające po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem (AC), w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały tylko AC, częściej obserwowano objawy toksyczności neuroczuciowej, reakcje nadwrażliwości, artrologię/miologię, anemię, infekcje, gorączkę, nudności/wymioty i biegunkę. Jednak częstość tych zjawisk odpowiadała częstości przy stosowaniu monoterapii paklitakselem, jak wspomniano powyżej.

Toxyczne działanie na układ krwionośny i limfatyczny

Mielosupresja jest głównym ograniczającym dawkę toksycznym skutkiem. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W trakcie pierwszego cyklu leczenia ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 20 % pacjentów. W całym okresie terapii ciężka neutropenia występowała u 39 % pacjentów. Neutropenię trwającą ponad 7 dni zanotowano u 41 % chorych, a neutropenię trwającą 30–35 dni – u 8 % pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją wskaźniki hematologiczne wróciły do normy w ciągu 35 dni. Częstość wystąpienia neutropenii stopnia IV trwającej 7 dni lub dłużej wynosiła 22 %.

Gorączka neutropeniczną związaną z leczeniem paklitakselem zanotowano u 14 % pacjentów, podczas 1,3 % cyklów terapii. W trakcie leczenia paklitakselem zanotowano trzy epizody septyczne (2,8 %), które doprowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów i była ciężka (< 50 000/mm³) w 9 % przypadków. U 14 % pacjentów liczba płytek krwi zmniejszyła się do < 75 000/mm³ co najmniej raz w trakcie leczenia. O przypadkach krwawień związanych z paklitakselem zgłaszano u < 3 % pacjentów, ale te krwawienia były lokalizowane. Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61 % pacjentów i była ciężka (Hb < 8 g/dl) u 10 % przypadków. 21 % pacjentów wymagało transfuzji masy czerwonych krwinek.

Leczenie skojarzone

Paklitaksel z cisplatyną

Neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występuje częściej i jest cięższa przy wlewie 175 mg/m² paklitakselu przez 3 godziny niż przy wlewie 135 mg/m² przez 24 godziny, gdy paklitaksel stosowano w połączeniu z cisplatyną.

U pacjentów z rakiem jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii paklitakselem w formie 3-godzinnych wlewu dożylnych w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artrologii/miologii i reakcji nadwrażliwości były wyższe niż przy leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie mielosupresji były niższe w grupie otrzymującej paklitaksel w formie 3-godzinnych wlewu dożylnych w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

U pacjentów z nieoskórnaczowym rakiem płuc oraz u pacjentów z rakiem jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny z kolejnym podaniem cisplatyny, zwiększała się częstość występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub znikają po kilku miesiącach od zakończenia leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem.

U pacjentów, którzy otrzymywali paklitaksel i cisplatynę, zwiększone jest ryzyko rozwoju niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko cisplatynę w leczeniu nowotworów ginekologicznych.

W chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artrologii/miologii, osłabienia, rumienia i biegunki były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych wlewu dożylnych 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracylem (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były niższe niż przy leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Paklitaksel z trastuzumabem

W chemioterapii pierwszej linii paklitakselem w formie 3-godzinnych wlewu dożylnych w połączeniu z trastuzumabem częstość niżej wymienionych działań niepożądanych (niezależnie od ich związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca, infekcje, dreszcze, rumień, kaszel, wysypka, artrologia, tachykardia, biegunka, nadciśnienie tętnicze, krwawienia z nosa, trądzik, zwykły herpes, przypadkowe urazy, bezsenność, katar, zapalenie zatok, reakcje w miejscach iniekcji. Różnice w częstości niektórych działań niepożądanych mogą wynikać z większej liczby i dłuższej długości cyklów leczenia paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu z monoterapią paklitakselem. Częstość poważnych działań niepożądanych przy skojarzonej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem oraz przy monoterapii paklitakselem była porównywalna.

Paklitaksel z doksorubicyną

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20 %) obserwowano u 15 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, i u 10 % pacjentów, którzy otrzymywali standardową terapię 5-fluorouracylem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość rozwoju niewydolności serca wynosiła < 1 % zarówno przy leczeniu paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak i przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku skojarzonej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (niewydolność serca I–II klasy funkcjonalnej wg klasyfikacji NYHA: 10 % vs 0 %, czasem niewydolność serca III–IV klasy funkcjonalnej: 2 % vs 1 %). W pojedynczych przypadkach te zaburzenia były związane ze skutkiem śmiertelnym. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych wyjątków ze skutkiem śmiertelnym, pacjenci odpowiadali na odpowiednie leczenie.

Specjalne grupy pacjentów

Zapalenie promieniowe płuc zostało zarejestrowane u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali radioterapię.

Działania niepożądane u pacjentów z AIDS z sarkomą Kaposiego

Z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów z sarkomą Kaposiego i pacjentów z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, były porównywalne.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego było głównym ograniczającym dawkę toksycznym skutkiem. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. Obserwowano również następujące działania niepożądane: ciężka neutropenia, gorączka neutropeniczną, sepsa, trombocytopenia, krwawienia, anemia.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe: możliwe jest podwyższenie poziomu bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i AST u pacjentów z normalnymi wyjściowymi wartościami funkcji wątroby (więcej niż połowa tych pacjentów otrzymywało inhibitory proteaz). Czasem obserwowano istotne podwyższenie tych wskaźników.

Specjalne grupy pacjentów

Zapalenie promieniowe płuc zostało zarejestrowane u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali radioterapię.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych

Preparat zawiera polioksyetylowane olejki rycynowe, które mogą powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Personelowi medycznemu i farmaceutycznemu, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Podczas przechowywania zamkniętych fiol w lodówce preparat może wytrącić się w osad, który ponownie się rozpuszcza po ogrzaniu do temperatury pokojowej przy lekkim mieszaniu (lub bez mieszania). Jakość preparatu w tym czasie się nie pogarsza. Jeśli preparat w fiolce pozostaje mętny lub zawiera nierozpuszczony osad, należy go wyrzucić.

Niezgodność.

Polioksyetylowany olejek rycynowy, który wchodzi w skład preparatu, może wyciągać di(2-etyloheksyl)ftalan (DEHP) z plastycyzowanego PVC. Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia olejku rycynowego. Dlatego podczas rozcieńczania, przechowywania i podawania preparatu należy korzystać z wyposażenia, które nie zawiera PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, oprócz wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 43,4 ml (260 mg) lub 50 ml (300 mg) w fiolce; po 1 fiolce w opakowaniu blisterowym; po 1 opakowaniu blisterowym w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „FARMEKS GRUP”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Boryspol, ul. Szewczenki, 100.