Paclitaxel-Pharmex

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PACLITAXEL-PHARMEX (PACLITAXEL-PHARMEX)

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de solución contiene 6 mg de paclitaxel;

Sustancias auxiliares: aceite de ricino polietoxilado, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: líquido viscoso transparente, incoloro o ligeramente amarillento, sin inclusiones visibles.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Taxanos. Código ATC L01C D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El paclitaxel es un antimitótico de origen vegetal que actúa sobre el aparato de microtúbulos celular. Estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza dichos microtúbulos, impidiendo su despolimerización. Como consecuencia, se altera el proceso normal de reorganización dinámica de las redes de microtúbulos, esencial para las funciones celulares. Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anómalas o "aglomerados" de microtúbulos durante el ciclo celular, así como la aparición de múltiples "asteriscos" de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa, se observa una disminución bifásica de la concentración plasmática de paclitaxel.

La farmacocinética del paclitaxel se ha estudiado tras la infusión del fármaco en dosis de 135 y 175 mg/m² de superficie corporal durante 3 y 24 horas, respectivamente. La duración media del período de semivida terminal osciló entre 3,0 y 52,7 horas, y la depuración sistémica media total fue de 11,6-24,0 l/h•m². La variabilidad en la exposición sistémica al paclitaxel entre diferentes ciclos de tratamiento fue mínima. No se observó acumulación del paclitaxel tras múltiples ciclos de tratamiento.

Los resultados de estudios in vitro indican que entre el 89 y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas del plasma sanguíneo.

El metabolismo del paclitaxel en humanos aún no se ha estudiado completamente. Entre el 1,3 y el 12,6 % de la dosis administrada se excreta inalterado en la orina, lo que indica un claro predominio del aclaramiento no renal. El paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta fundamentalmente por la vía biliar. Es probable que el metabolismo del paclitaxel tenga lugar mediante la participación de isoenzimas del citocromo P450. El volumen medio de distribución en estado estacionario del paclitaxel osciló entre 198 y 688 l/m², lo que indica una amplia distribución extravascular y/o unión a tejidos. Tras una infusión de 3 horas, la farmacocinética del paclitaxel mostró un comportamiento no lineal. Al aumentar la dosis en un 30 % (de 135 a 175 mg/m²), la concentración máxima en plasma (Cmax) aumentó un 75 % y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) aumentó un 81 %.

Tras la administración intravenosa de una dosis de 100 mg/m² como infusión de 3 horas en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi, la Cmax media fue de 1,53 ng/ml (rango: 761-2860 ng/ml) y la AUC media fue de 5,619 ng•h/ml (rango: 2,609-9,428 ng•h/ml). La depuración fue de 20,6 l/h/m² (rango: 11-38) y el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121-638). El período de semivida terminal fue en promedio de 23,7 horas (rango: 12-33).

La variabilidad interpaciente en la exposición sistémica al paclitaxel fue mínima. No se observaron indicios de acumulación del paclitaxel en el organismo tras varios ciclos de tratamiento.

Los resultados de estudios in vitro indican que entre el 89 y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas del plasma sanguíneo. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influye sobre la unión del paclitaxel a las proteínas plasmáticas.

El metabolismo del paclitaxel en humanos no se ha estudiado completamente. Los valores medios de excreción acumulativa indican que entre el 1,3 y el 12,6 % de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina, lo que evidencia un aclaramiento extrarrenal extenso. El paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta fundamentalmente por la bilis. Es probable que el metabolismo del paclitaxel tenga lugar principalmente mediante la participación de isoenzimas del citocromo P450. Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, aproximadamente el 26 %, 2 % y 6 % de la radiactividad se excretó en heces como 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y la combinación CYP2C8+CYP3A4, respectivamente.

No se ha estudiado el efecto de la disfunción renal o hepática sobre el metabolismo del paclitaxel tras una infusión de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en un único paciente sometido a hemodiálisis que recibió paclitaxel a una dosis de 135 mg/m² mediante infusión de 3 horas no difirieron significativamente de los observados en pacientes sin alteración de la función renal.

En estudios donde se administraron simultáneamente paclitaxel y doxorrubicina, la distribución y eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos fueron más prolongadas. La exposición sistémica total a la doxorrubicina fue un 30 % mayor cuando el paclitaxel se administró inmediatamente después de la doxorrubicina, en comparación con un intervalo de 24 horas entre ambos fármacos.

Para la utilización del paclitaxel en combinación con otros medicamentos, se debe consultar la ficha técnica del cisplatino o del trastuzumab para obtener información sobre el uso de estos fármacos.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de ovario:
  • fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en formas extendidas de cáncer de ovario o en tumores residuales tras laparotomía de tamaño superior a 1 cm;
  • fármaco de segunda línea para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico cuando la terapia convencional con fármacos de platino ha resultado ineficaz.
• Cáncer de mama:
  • tratamiento adyuvante en pacientes con afectación ganglionar tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamidas;
  • quimioterapia primaria de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas o con trastuzumab cuando se detecte sobreexpresión del oncoproteína HER-2 (3+) mediante método inmunohistoquímico, o cuando existan contraindicaciones para la terapia con antraciclinas;
  • monoterapia para cáncer de mama metastásico tras una terapia estándar ineficaz.
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado (quimioterapia combinada con cisplatino cuando no es posible aplicar tratamiento quirúrgico y/o radioterapia).
• Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA (en pacientes con SIDA cuando la terapia previa con antraciclinas liposomales ha sido ineficaz).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquiera de los componentes del fármaco (especialmente al aceite de ricino polietoxilado).
• Neutropenia (recuento inicial de neutrófilos < 1,5×10⁹/l; en pacientes con sarcoma de Kaposi y SIDA, recuento de neutrófilos < 1×10⁹/l), trombocitopenia (< 100×10⁹/l).
• Infecciones concomitantes graves no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi.
• Alteraciones hepáticas graves.
• Embarazo y lactancia.

Precauciones especiales.

Instrucciones para el personal sanitario

Al manipular el medicamento Paclitaxel-Farmex, como con otros agentes citostáticos, debe extremarse la precaución. La preparación de las soluciones para infusión debe realizarse por personal capacitado en una zona especialmente designada y siguiendo todas las normas de asepsia.

Debe evitarse el contacto de las soluciones de paclitaxel con la piel y las membranas mucosas. Es necesario utilizar ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). Si ocurre contacto accidental, las zonas afectadas de la piel deben lavarse inmediatamente con agua y jabón. Pueden aparecer sensaciones de hormigueo, ardor y enrojecimiento en las zonas expuestas. En caso de contacto con las membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con abundante agua. La inhalación de aerosoles de paclitaxel puede provocar disnea, dolor torácico, ardor de garganta y náuseas.

Las soluciones no utilizadas, así como los instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con el paclitaxel, deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento establecido para la gestión de residuos que contienen sustancias citotóxicas.

Preparación de soluciones para infusión intravenosa

Antes de su administración, el concentrado para la preparación de solución para infusión Paclitaxel-Farmex debe diluirse, siguiendo las normas de asepsia, con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % en cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de 0,3-1,2 mg/ml.

Las soluciones para infusión preparadas pueden presentar turbidez, debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina esta turbidez. La solución de paclitaxel debe administrarse a través de filtros de membrana integrados en los sistemas de infusión con tamaño de poro ≤ 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrar la solución mediante este sistema.

Para minimizar la lixiviación de dietilexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas u otro equipo médico de polivinilcloruro (PVC) plastificado, la solución diluida para infusión debe almacenarse en recipientes fabricados con materiales que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno o poliolefina) y administrarse mediante sistemas de infusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de PVC, lo cual no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Recomendaciones sobre el almacenamiento del fármaco tras la apertura del frasco

Tras la apertura del frasco y antes de la dilución: se ha demostrado estabilidad química y física durante 28 días a una temperatura no superior a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, tras la primera apertura, la solución concentrada para infusión puede conservarse durante un máximo de 28 días a una temperatura no superior a 25 °C. Si la solución no se administra inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para su uso recae en el usuario (personal sanitario).

Tras la dilución: la solución para infusión es química y físicamente estable durante 27 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La premedicación con cimetidina no afecta al aclaramiento del paclitaxel.

En el tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino para el cáncer de ovario, se recomienda administrar el paclitaxel antes que el cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad es similar al de la monoterapia con paclitaxel. Si el paclitaxel se administra después del cisplatino, se observa una mayor mielosupresión y el aclaramiento del paclitaxel se reduce aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con la monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse si se acorta el intervalo entre la administración de paclitaxel y doxorrubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

El metabolismo del paclitaxel es catalizado parcialmente por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la principal transformación metabólica en humanos es la conversión mediada por CYP2C8 del paclitaxel en 6α-hidroxipaclitaxel.

No se espera una interacción clínicamente relevante con otras enzimas distintas de CYP2C8. La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no retarda la eliminación del paclitaxel, por lo que ambos fármacos pueden administrarse simultáneamente sin ajuste de dosis. La información sobre posibles interacciones del paclitaxel con inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada; por tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol y otros derivados imidazólicos antifúngicos, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4.

Los estudios de farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibían terapia concomitante con múltiples fármacos indican una reducción significativa del aclaramiento sistémico del paclitaxel al administrar simultáneamente nelfinavir y ritonavir, pero no indinavir. La información sobre la interacción del paclitaxel con otros inhibidores de proteasas es insuficiente; por tanto, debe administrarse el paclitaxel con precaución en pacientes que reciben terapia concomitante con inhibidores de proteasas.

Características de aplicación.

El tratamiento con Paclitaxel-Farmex debe realizarse bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Dado que pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, debe estar disponible el equipo de reanimación adecuado.

Debido al riesgo de extravasación durante la administración del medicamento, se recomienda observar cuidadosamente el sitio de infusión en busca de signos de posible infiltración.

Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2. Cuando se utiliza Paclitaxel-Farmex en combinación con cisplatino, debe administrarse antes del cisplatino.

Reacciones de hipersensibilidad graves

A pesar de la premedicación adecuada, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad graves caracterizadas por disnea e hipotensión arterial, que requieren tratamiento inmediato. La angioedema y la urticaria generalizada se observan en menos del 1 % de los pacientes que reciben paclitaxel tras una premedicación adecuada. Es probable que estos síntomas sean reacciones mediadas por histamina. En caso de presentarse reacciones graves de hipersensibilidad, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento sintomático. No se debe volver a administrar paclitaxel a estos pacientes.

Depresión de la función de la médula ósea

La depresión de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el factor limitante de la dosis. Durante el tratamiento con Paclitaxel-Farmex, se debe controlar el recuento de elementos formes de la sangre al menos dos veces por semana. Las administraciones repetidas del medicamento solo se permiten si el recuento de neutrófilos ha aumentado a un nivel ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en pacientes con sarcoma de Kaposi) y el recuento de plaquetas a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en pacientes con sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Alteraciones de la función hepática

El riesgo de efectos tóxicos (especialmente mielosupresión de grado III-IV) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática. Al administrar paclitaxel mediante infusiones de 3 horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, durante la administración prolongada de paclitaxel en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática, puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Hasta la fecha, no hay datos suficientes para formular recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave. No se debe tratar a pacientes con insuficiencia renal grave con paclitaxel.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca

Alteraciones graves de la conducción cardíaca durante el tratamiento con Paclitaxel-Farmex se han observado raramente. En caso de alteraciones significativas de la conducción, se debe administrar el tratamiento adecuado y durante las siguientes administraciones de paclitaxel se debe realizar un monitoreo continuo del sistema cardiovascular. En todos los demás pacientes se recomienda un control frecuente de los parámetros vitales, especialmente durante la primera hora de infusión de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel puede desarrollarse hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia.

Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que en pacientes con cáncer de mama u ovario. En estudios clínicos se registró un caso de insuficiencia cardíaca tras la terapia con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Cuando se utiliza paclitaxel en combinación con doxorubicina o trastuzumab para la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes candidatos a esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y escáner MUGA. Durante el tratamiento, la función cardíaca debe controlarse regularmente (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar oportunamente cualquier alteración de la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados indican alteraciones de la función cardíaca, incluso asintomáticas, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento continuado frente al riesgo de daño cardíaco, a veces irreversible. Si se continúa la quimioterapia combinada, el control de la función cardíaca debe realizarse con mayor frecuencia (cada 1-2 ciclos).

Sepsis

Se ha informado de un 5 % de casos de sepsis en pacientes con o sin neutropenia que recibieron paclitaxel en combinación con gemcitabina. Las complicaciones relacionadas con adenocarcinoma de páncreas, especialmente la obstrucción de las vías biliares o la presencia de un stent biliar, se identificaron como factores significativos. Si un paciente presenta fiebre (independientemente del recuento de neutrófilos), debe iniciarse tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En caso de neutropenia febril, se debe suspender el uso de paclitaxel y gemcitabina hasta que la fiebre desaparezca y el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) sea ≥ 1500 células/mm³, y luego reanudar el tratamiento con dosis reducidas.

Neuropatía periférica

Aunque la neuropatía periférica es un efecto adverso frecuente durante el tratamiento con paclitaxel, sus formas graves son raras. En casos graves, se recomienda reducir en un 20 % todas las dosis posteriores de paclitaxel (25 % en pacientes con sarcoma de Kaposi). La neuropatía periférica puede desarrollarse ya después del primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación del tratamiento con paclitaxel. La neurotoxicidad grave se presentó con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel como primera línea de quimioterapia mediante infusión de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con pacientes que recibieron paclitaxel solo o ciclofosfamida seguida de cisplatino. Las alteraciones sensoriales generalmente mejoran o desaparecen en varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente debido a quimioterapia previa no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Etanol

Dado que el medicamento Paclitaxel-Farmex contiene etanol, debe considerarse su posible efecto sobre el sistema nervioso central y otros efectos potenciales.

Paclitaxel contiene glicerol ricinoleato polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Se deben tomar todas las precauciones necesarias para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que estudios en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del fármaco.

Aplicación intraarterial

Se deben tomar todas las precauciones necesarias para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que estudios en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del fármaco.

Colitis pseudomembranosa

Rara vez se ha informado del desarrollo de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluso en pacientes que no recibieron antibióticos simultáneamente. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial ante la aparición de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave

En pacientes con sarcoma de Kaposi, rara vez se observó mucositis grave. Si aparecen estas reacciones, la dosis de paclitaxel debe reducirse en un 25 %.

Neumonitis intersticial

Durante la quimioterapia con paclitaxel combinada con radioterapia en la zona pulmonar, independientemente del orden de administración, se han registrado casos de neumonitis intersticial.

Uso combinado con otros medicamentos antineoplásicos

Al utilizar paclitaxel en combinación con otros medicamentos antineoplásicos (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), deben tenerse en cuenta las recomendaciones para el uso de estos medicamentos.

Metástasis en el SNC

La eficacia y seguridad de paclitaxel en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no han sido establecidas. Las metástasis en el SNC generalmente son mal controladas por la quimioterapia sistémica.

Síntomas gastrointestinales

Si tras la administración de paclitaxel los pacientes presentan náuseas, vómitos o diarrea, pueden tratarse con antieméticos de uso común.

Alteraciones visuales

Se ha informado de edema macular en pacientes que recibieron paclitaxel. Los pacientes con alteraciones visuales deben someterse a una evaluación oftalmológica urgente y completa. Si se diagnostica edema macular, se debe interrumpir el uso de paclitaxel y comenzar el tratamiento adecuado.

Pacientes de 75 años o más

En pacientes de 75 años o más, no se ha demostrado beneficio alguno del tratamiento combinado con paclitaxel y gemcitabina en comparación con la monoterapia con gemcitabina. En pacientes de 75 años o más que recibieron paclitaxel y gemcitabina, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas graves y reacciones que llevaron a la interrupción del tratamiento, incluyendo toxicidad hematológica, neuropatía periférica, pérdida de apetito y deshidratación. Los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más deben vigilarse cuidadosamente respecto a su capacidad para tolerar paclitaxel en combinación con gemcitabina, considerando obligatoriamente el estado general del paciente y las enfermedades concomitantes.

Otras advertencias

La contracepción hormonal está contraindicada en caso de tumores HR+.

Paclitaxel contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad. Estudios en animales mostraron que paclitaxel es embrotóxico y fetotóxico en animales y afecta negativamente su fertilidad. Adicionalmente, según datos de la literatura, puede afirmarse que paclitaxel es un fármaco potencialmente carcinogénico y genotóxico cuando se utiliza en dosis terapéuticas, considerando su farmacodinámica y mecanismo de acción.

Embarazo. No hay información sobre el tratamiento con paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros medicamentos citotóxicos, paclitaxel puede afectar negativamente al feto, por lo que no debe administrarse durante el embarazo. Las mujeres y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con paclitaxel y al menos 6 meses después de finalizarlo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, debe informar inmediatamente a su médico.

Los pacientes de sexo masculino deben considerar la criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de infertilidad.

Periodo de lactancia. No se sabe si paclitaxel pasa a la leche materna, por lo que durante el tratamiento con este medicamento debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Durante el tratamiento con paclitaxel, se debe abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria que requiera concentración y rapidez en las reacciones psicomotoras. Debe tenerse en cuenta que el medicamento contiene alcohol y que algunos efectos adversos pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Paclitaxel-Farmex, todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, medicamentos antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2 según el siguiente esquema:

Medicamento	Dosis	Momento de la administración
Dexametasona	20 mg por vía oral o intravenosa (8-20 mg para pacientes con sarcoma de Kaposi)	Por vía oral: aproximadamente 6 y 12 horas antes de la administración de paclitaxel. Por vía intravenosa: 30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Difenhidramina (o un antihistamínico equivalente)	50 mg intravenosos	30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Cimetidina o ranitidina	300 mg intravenosos 50 mg intravenosos	30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel.

La solución de paclitaxel debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión continua mediante sistemas de perfusión que incorporen filtros de membrana con un tamaño de poro ≤ 0,22 μm.

Como fármaco de primera línea en el tratamiento del cáncer de ovario

Según la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis del medicamento Paclitaxel-Farmex:

• paclitaxel en una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal se administra mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de cisplatino en una dosis de 75 mg/m²; el intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas;
• paclitaxel en una dosis de 135 mg/m² de superficie corporal se administra mediante perfusión intravenosa de 24 horas, seguido de cisplatino en una dosis de 75 mg/m²; el intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Como fármaco de segunda línea en el tratamiento del cáncer de ovario

Se recomienda administrar paclitaxel en una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Habitualmente se deben administrar no más de 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia adyuvante en el cáncer de mama

El paclitaxel debe administrarse tras la terapia con antraciclinas o ciclofosfamida. Se recomienda administrar paclitaxel en una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Se deben realizar 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia de primera línea en el cáncer de mama

Cuando se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m² de superficie corporal), el paclitaxel se administra 24 horas después de la doxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel – 220 mg/m² de superficie corporal – se administra mediante perfusión intravenosa de 3 horas de duración. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel – 175 mg/m² de superficie corporal – se administra mediante perfusión intravenosa de 3 horas de duración. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas. La perfusión de paclitaxel puede iniciarse un día después de la administración de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, si el paciente toleró bien la dosis previa de trastuzumab.

Quimioterapia de segunda línea en el cáncer de mama

Se recomienda administrar paclitaxel en una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Los intervalos entre ciclos de tratamiento son de 3 semanas.

Quimioterapia en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado

Se recomienda un esquema combinado de tratamiento con paclitaxel y cisplatino. El paclitaxel se administra en una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas, seguido de cisplatino en una dosis de 80 mg/m² de superficie corporal. Los intervalos entre ciclos de tratamiento son de 3 semanas.

Tratamiento de sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA

La dosis recomendada del fármaco es de 100 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas cada 2 semanas.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática

No hay suficientes datos sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática leve o moderada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Las siguientes dosis de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente. Las administraciones repetidas solo son posibles tras la recuperación del recuento de neutrófilos a un nivel ≥ 1,5×10⁹/l y de plaquetas a un nivel ≥ 100×10⁹/l. En pacientes que hayan presentado neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5×10⁹/l durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal

No hay suficientes datos sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

Preparación de la solución para perfusión intravenosa

Antes de su uso, el concentrado para solución de perfusión Paclitaxel-Farmex debe diluirse, siguiendo las normas de asepsia, con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % en cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de paclitaxel de 0,3-1,2 mg/ml.

Las soluciones para perfusión listas para su uso pueden ser turbias, debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina la turbidez. La solución de paclitaxel debe administrarse a través de filtros de membrana incorporados en los sistemas de perfusión con un tamaño de poro ≤ 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de la actividad del principio activo al administrarla a través de este sistema.

Para minimizar la lixiviación de DEGHP desde bolsas, sistemas u otro equipo médico de PVC plastificado, las soluciones diluidas para perfusión deben almacenarse en recipientes hechos de materiales que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de sistemas de perfusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de PVC, lo cual no provoca una lixiviación significativa de DEGHP.

Las soluciones listas para su uso deben administrarse inmediatamente después de su preparación. Las soluciones son estables durante 27 horas si se almacenan a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C). No deben enfriarse, ya que podría formarse un precipitado.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ninguna reducción adicional del régimen de dosificación en pacientes de 65 años o más, además de la indicada para todos los pacientes. De los 229 pacientes que recibieron monoterapia con paclitaxel por cáncer de mama, el 13 % tenía al menos 65 años y el 2 % tenía 75 años o más. En pacientes de 65 años o más no se observó una mayor frecuencia de toxicidad. Sin embargo, un análisis adicional en 981 pacientes que recibieron paclitaxel como monoterapia por cáncer de mama metastásico, de los cuales el 15 % tenían menos de 65 años y el 2 % tenían 75 años o más, mostró una mayor frecuencia de epistaxis, diarrea, deshidratación, malestar general y edema periférico en comparación con pacientes menores de 65 años. De 421 pacientes con adenocarcinoma de páncreas que recibieron paclitaxel y gemcitabina en un estudio aleatorizado, el 41 % tenía 65 años o más y el 10 % tenía 75 años o más. En pacientes de 75 años o más que recibieron paclitaxel y gemcitabina, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas graves y reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento. Los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más deben evaluarse cuidadosamente antes de decidir iniciar el tratamiento. De los 514 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que recibieron paclitaxel en combinación con carboplatino, el 31 % tenía 65 años o más y el 3,5 % tenía 75 años o más. La mielosupresión, la neuropatía periférica y la artralgia fueron más frecuentes en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes menores de 65 años. Existe una experiencia limitada con el uso de paclitaxel/carboplatino en pacientes de 75 años o más. Un modelado farmacocinético/farmacodinámico basado en datos de 125 pacientes con tumores sólidos diseminados reveló que los pacientes de 65 años o más podrían ser más sensibles al desarrollo de neutropenia durante el primer ciclo de tratamiento.

Metástasis en el SNC

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del medicamento en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC). El tratamiento de las metástasis en el SNC generalmente no se controla bien con la quimioterapia sistémica.

Después de abrir el frasco antes de la dilución: se ha demostrado estabilidad química y física durante 28 días a una temperatura no superior a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, tras la primera apertura, la solución concentrada para perfusión puede conservarse durante no más de 28 días a una temperatura no superior a 25 °C. Si la solución no se administra inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para su uso recae en el usuario (personal médico).

Después de la dilución: la solución para perfusión es química y físicamente estable durante 27 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de paclitaxel en niños. No se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosificación

Síntomas: supresión de la médula ósea, neuropatía periférica, inflamación de las membranas mucosas.

Tratamiento: en caso de sobredosificación, se debe suspender inmediatamente el uso del medicamento y se debe proporcionar tratamiento sintomático con control de los elementos formes de la sangre y del estado de las funciones de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia e intensidad de las reacciones adversas en pacientes con cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico no difieren significativamente. La edad del paciente no influyó de forma importante en ninguno de los tipos de toxicidad detectados del medicamento. Se observaron reacciones de hipersensibilidad graves con posible resultado fatal (como hipotensión arterial que requiere tratamiento, angioedema, alteraciones de la función respiratoria que requieren broncodilatadores, urticaria generalizada) en 2 pacientes (< 1 % de los pacientes). El 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) presentaron reacciones leves de hipersensibilidad, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, que no requieren intervención terapéutica ni interrupción del tratamiento con paclitaxel. El efecto adverso más común durante el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea: la neutropenia grave (< 500/mm³) se observó en el 28 % de los pacientes, pero no se asoció con casos de fiebre. Solo el 1 % de los pacientes tuvo neutropenia grave durante ≥ 7 días. La trombocitopenia se observó en el 11 % de los pacientes. En el 3 % de los pacientes, el número de plaquetas disminuyó a < 50000/mm³ al menos una vez durante el estudio. La anemia se observó en el 64 % de los pacientes, incluyendo casos graves (Hb < 5 mmol/l) en el 6 % de los pacientes (la frecuencia y gravedad de los episodios de anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina).

Artralgia o mialgia se observaron en el 60 % de los pacientes, en forma grave en el 13 % de los pacientes. Se han notificado casos aislados de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo en combinación con sepsis o disfunción de múltiples órganos.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de alopecia ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan alopecia esperan una pérdida significativa del cabello ≥ 50 %.

Reacciones locales: en los sitios de inyección puede observarse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede provocar celulitis. Se han notificado casos de descamación de la piel, a veces asociados con extravasación. Pueden ocurrir cambios en la pigmentación de la piel. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del medicamento. El tratamiento específico para las reacciones por extravasación aún no se conoce. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección se observó inmediatamente tras la infusión prolongada o se desarrolló con un retraso de 7–10 días.

Reacciones adversas durante la monoterapia con paclitaxel

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas observadas en estudios clínicos y reacciones adversas obtenidas de la experiencia poscomercialización del uso del medicamento. Esta última puede atribuirse al paclitaxel independientemente del régimen de tratamiento.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

El efecto adverso más común durante el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea: trombocitopenia; anemia (la frecuencia y gravedad de los episodios de anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina).

La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a un tratamiento previo no es una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Además, se ha demostrado que la neuropatía periférica puede persistir más de 6 meses tras la interrupción del uso de paclitaxel.

Reacciones de hipersensibilidad graves con posible resultado fatal: hipotensión arterial que requiere intervención terapéutica; angioedema, alteraciones de la función respiratoria que requieren broncodilatadores, urticaria generalizada; reacciones leves de hipersensibilidad, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, que no requieren intervención terapéutica ni interrupción del tratamiento con paclitaxel.

Reacciones locales: en los sitios de inyección puede observarse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede provocar celulitis. Pueden ocurrir cambios en la pigmentación de la piel. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de administración previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del medicamento.

Del sistema cardiovascular: bradicardia, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, hipotensión arterial, trombosis, tromboflebitis.

El efecto adverso del paclitaxel sobre el tracto gastrointestinal fue leve o moderado. Se observaron náuseas, vómitos, diarrea, mucositis; raramente, obstrucción intestinal, perforación, colitis isquémica, colitis pseudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, pancreatitis. También se registró un aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina.

También se han notificado casos de necrosis hepática y encefalopatía hepática en pacientes tratados con paclitaxel.

Del sistema músculo-esquelético: artralgia, mialgia.

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con resultado fatal; poco frecuentes – infecciones graves, shock séptico; raras – neumonía*, peritonitis*, sepsis*.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): metástasis (pueden manifestarse con síntomas de dolor), necrosis tumoral.

Del sistema sanguíneo y sistema linfático: muy frecuentes – mielosupresión, neutropenia grave, anemia, trombocitopenia, leucopenia grave, hemorragias; frecuentes – fiebre neutropénica*; poco frecuentes – anemia grave; raras – neutropenia febril*; muy raras – leucemia mieloide aguda*, síndrome mielodisplásico*; frecuencia desconocida – síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo en combinación con sepsis o insuficiencia multiorgánica*.

Del sistema inmunitario: muy frecuentes – reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas); poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; reacciones graves de hipersensibilidad que requieren medidas terapéuticas (especialmente hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa e hipertensión arterial); raras – reacciones anafilácticas*; muy raras – shock anafiláctico* (incluyendo reacciones de hipersensibilidad con resultado fatal); frecuencia desconocida – broncoespasmo.

Alteraciones metabólicas: poco frecuentes – pérdida o aumento de peso corporal; muy raras – anorexia*; frecuencia desconocida – síndrome de lisis tumoral*.

Trastornos psicológicos: muy raras – confusión*.

Del sistema nervioso: muy frecuentes – neuropatía** (principalmente neuropatía periférica), parastesia, somnolencia; frecuentes – depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipoestesia, alteración del gusto; raras – neuropatía motora (que se manifiesta como debilidad moderada de los músculos distales)*; muy raras – neuropatía autónoma (que conduce a obstrucción intestinal paralítica y hipotensión ortostática)*, crisis epilépticas generalizadas («grand mal»*, convulsiones*, encefalopatía*, vértigo*, cefalea*, ataxia*.

Del órgano de la vista: poco frecuentes – sequedad ocular, disminución de la agudeza visual, defecto del campo visual; muy raras – lesión del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma centelleante)*, especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas; frecuencia desconocida – edema macular*, fotopsia*, opacidad flotante del cuerpo vítreo*.

Del oído y del laberinto: muy raras – lesiones ototóxicas*, pérdida auditiva*, acúfenos*, vértigo*.

Del sistema cardiaco: frecuentes – bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope; poco frecuentes – insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia combinada con bigeminia, arritmia, extrasístoles; raras – insuficiencia cardíaca; muy raras – fibrilación auricular*, taquicardia supraventricular*.

Del sistema vascular: muy frecuentes – hipotensión arterial; frecuentes – vasodilatación (sofocos);

poco frecuentes – hipertensión arterial, trombosis, tromboflebitis; muy raras – shock*; frecuencia desconocida – flebitis.

Del sistema respiratorio: frecuentes – epistaxis; raras – disnea*, derrame pleural*, neumonitis intersticial*, fibrosis pulmonar*, embolia de arteria pulmonar*, insuficiencia respiratoria*; muy raras – tos*, hipertensión pulmonar*.

Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de las mucosas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – sequedad bucal, úlceras bucales, melena, dispepsia; raras – obstrucción intestinal*, perforación intestinal*, colitis isquémica*, pancreatitis aguda*; muy raras – trombosis mesentérica*, colitis pseudomembranosa*, esofagitis*, estreñimiento*, ascitis*, colitis neutropénica*, deshidratación*.

Del sistema hepatobiliar: muy raras – necrosis hepática*, encefalopatía hepática* (se han notificado casos con resultado fatal).

De la piel y tejidos subcutáneos: muy frecuentes – alopecia; frecuentes – cambios transitorios leves en uñas y piel, acné, sequedad de la piel; poco frecuentes – cambio de color de las uñas; raras – prurito*, erupción cutánea*, eritema*, edema*; muy raras – síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*, eritema multiforme*, dermatitis exfoliativa*, urticaria*, onicolisis* (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa adecuada para protegerse del sol), foliculitis*; frecuencia desconocida – esclerodermia*, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar**.

Del sistema osteoarticular y tejido conectivo: muy frecuentes – artralgia, mialgia, dolor óseo, calambres en las piernas, mialgia, dolor de espalda; frecuencia desconocida – lupus eritematoso sistémico*.

De los riñones y sistema urinario: frecuentes – disuria; raras – insuficiencia renal.

En pacientes con sarcoma de Kaposi y SIDA se han descrito casos de alteración de la función renal con aumento reversible de la creatinina sérica.

Trastornos generales y reacciones locales: muy frecuentes – dolor, edema, incluyendo edema periférico y edema facial; frecuentes – reacciones en el sitio de inyección (incluyendo edema localizado, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración y edema de la piel; la extravasación accidental puede provocar celulitis, fibrosis de la piel y necrosis de la piel); raras – dolor torácico, escalofríos, aumento de la temperatura corporal*, deshidratación*, astenia*, edema*, malestar general*. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del medicamento.

Indicadores de laboratorio: frecuentes – aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de enzimas hepáticas – aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento significativo de bilirrubina; raras – aumento de creatinina en sangre*.

* Puede persistir más de 6 meses tras la interrupción del paclitaxel.

** Notificado durante la vigilancia poscomercialización del paclitaxel.

Descripción de algunas reacciones adversas

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como tratamiento adyuvante tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida (AC), en comparación con pacientes que solo recibieron AC, se observaron con mayor frecuencia signos de toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infecciones, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea. Sin embargo, la frecuencia de estos eventos fue similar a la observada con monoterapia con paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Efecto tóxico sobre el sistema sanguíneo y linfático

La mielosupresión es el principal efecto tóxico limitante de la dosis. La manifestación más importante de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes bajo seguimiento, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado IV que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se registró en el 14 % de los pacientes, durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se observaron tres episodios sépticos (2,8 %), que condujeron a resultado fatal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50000/mm³) en el 9 % de los casos. En el 14 % de los pacientes, el recuento de plaquetas disminuyó a < 75000/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Se notificaron casos de hemorragia relacionados con paclitaxel en < 3 % de los pacientes, aunque estas hemorragias fueron localizadas. La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 % de los casos. El 21 % de los pacientes requirieron transfusiones de concentrado de eritrocitos.

Quimioterapia combinada

Paclitaxel con cisplatino

La neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, ocurre con mayor frecuencia y es más grave cuando se infunde paclitaxel a 175 mg/m² durante 3 horas, en comparación con la infusión de 135 mg/m² durante 24 horas, cuando paclitaxel se administra en combinación con cisplatino.

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artralgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y en pacientes con cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos graves de neurotoxicidad. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a un tratamiento previo no es una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino, el riesgo de desarrollar insuficiencia renal es mayor en comparación con pacientes que solo recibieron cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

En la quimioterapia de primera línea del cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a dosis de 220 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 3 horas 24 horas tras la administración de doxorrubicina a dosis de 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos con el tratamiento con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el esquema FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de los efectos adversos indicados a continuación (independientemente de su relación causal con el tratamiento con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca, infecciones, escalofríos, fiebre, tos, erupción cutánea, artralgia, taquicardia, diarrea, hipertensión arterial, epistaxis, acné, herpes simple, lesiones accidentales, insomnio, rinitis, sinusitis, reacciones en el sitio de inyección. Las diferencias en la frecuencia de algunos efectos adversos pueden explicarse por un mayor número y duración de los ciclos de tratamiento con paclitaxel y trastuzumab en comparación con la monoterapia con paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con la quimioterapia combinada con paclitaxel y trastuzumab fue comparable a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina

Alteraciones en la contractilidad cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en más de un 20 %) se observaron en el 15 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, y en el 10 % de los pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue < 1 % tanto con el tratamiento con paclitaxel en combinación con doxorrubicina como con la terapia estándar FAC. En el caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de las alteraciones de la función cardíaca en pacientes que previamente recibieron antraciclinas fueron mayores que con la monoterapia con paclitaxel (insuficiencia cardíaca funcional clase I-II según la clasificación NYHA: 10 % vs 0 %, ocasionalmente insuficiencia cardíaca funcional clase III-IV: 2 % vs 1 %). En casos aislados, estas alteraciones se asociaron con resultado fatal. En todos los casos, excepto los aislados con resultado fatal, los pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento.

Grupos especiales de pacientes

Se ha registrado neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente.

Reacciones adversas en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi

Excepto por las reacciones adversas del sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables.

La supresión de la médula ósea fue el principal efecto tóxico limitante de la dosis. La manifestación más importante de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. También se observaron las siguientes reacciones adversas: neutropenia grave, fiebre neutropénica, sepsis, trombocitopenia, hemorragias, anemia.

Alteraciones hepatobiliares: puede producirse aumento de bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST en pacientes con función hepática normal inicial (más de la mitad de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas). A veces se observó un aumento significativo de estos parámetros.

Grupos especiales de pacientes

Se ha registrado neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos

El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en lugar inaccesible a los niños.

Durante el almacenamiento de frascos cerrados en refrigerador, el medicamento puede precipitarse, pero se disuelve nuevamente al calentarse a temperatura ambiente con ligera agitación (o sin ella). La calidad del medicamento no se ve afectada. Si el medicamento en el frasco permanece turbio o contiene un precipitado no disuelto, debe desecharse.

Incompatibilidades.

El aceite de ricino polietoxilado, que forma parte del medicamento, puede lixiviar dietilhexilftalato (DEHP) del PVC plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de la exposición y de la concentración del aceite de ricino. Por lo tanto, durante la dilución, almacenamiento y administración del medicamento, debe utilizarse equipo que no contenga PVC.

No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Modo de administración y dosis».

Envase.

5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 43,4 ml (260 mg) o 50 ml (300 mg) en frasco; 1 frasco por envase blíster; 1 envase blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. S.L. «FARMEX GROUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.