ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПАКЛИТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» (PACLITAXEL «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит паклитаксела 6 мг;

вспомогательные вещества: масло рицинусовое поликсилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Таксаны.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, действующим на микротрубочечный аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, препятствуя деполимеризации. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочечных сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «пучков» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² площади тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3–52,7 часа, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч·м². Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объём распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м², что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (с 135 мг/м² до 175 мг/м² площади тела) максимальная концентрация в плазме крови C_max и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² площади тела путём 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель C_max у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м² (диапазон 11–38 л/ч·м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 ч (диапазон 12–33 ч).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизменённом виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности были экскретированы с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-р-дигидроксипаклитаксела соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при 3-часовых инфузиях официально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² площади тела путём 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

• Рак яичников (химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме заболевания или при наличии остаточных опухолей (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).
• Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом; первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или при неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).
• Распространённый немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у пациентов с ВИЧ/СПИД (терапия второй линии распространённой саркомы Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к полиэтоксилированному рициноловому маслу. Паклитаксел противопоказан в период беременности и лактации. Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5 ×10⁹/л; у пациентов с саркомой Капоши при ВИЧ/СПИД — количество нейтрофилов < 1 ×10⁹/л), тромбоцитопения (< 100 ×10⁹/л). Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши. Тяжёлые нарушения функции печени.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу. При работе с Паклитакселом «Эбеве», как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведённом помещении должно выполняться подготовленным персоналом. Необходимо принимать все меры предосторожности для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, включая использование защитной одежды (халатов, шапочек, масок, очков и одноразовых перчаток). При попадании препарата на кожу (возможны местные реакции, такие как жжение, покалывание и покраснение кожи) поражённый участок следует промыть водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательно промывают большим количеством воды. Сообщалось о случаях одышки, боли в груди, жжения в горле и тошноты при вдыхании аэрозолей паклитаксела.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при аккуратном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остаётся мутным или содержит нерастворённый осадок, препарат использовать нельзя, и такой флакон должен быть уничтожен в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основной метаболической трансформацией у человека является опосредованное CYP2C8 превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Совместный приём кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых средств — производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна. Поэтому паклитаксел следует с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение паклитакселом следует проводить под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, необходимо иметь соответствующее реанимационное оборудование.

В связи с возможностью экстравазации при введении препарата рекомендуется тщательно наблюдать за областью инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются опосредованными гистамином реакциями. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, при этом повторное введение препарата не допускается.

Подавление функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является основным дозолимитирующим токсическим эффектом препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать количество форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинство больных саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела в виде 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не отмечается. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки у больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью лечить паклитакселом не следует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом наблюдались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, страдающего СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, являющиеся кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² площади поверхности тела). Если результаты обследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии контроль функции сердца следует проводить чаще (каждые 1–2 цикла).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (на 25 % при саркоме Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получавших паклитаксел в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел или циклофосфамид отдельно с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Препарат содержит полисорбат 80 (полиоксиэтилированное рицинолевое масло), который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры предосторожности для предотвращения внутрьартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутрьартериального введения препарата.

Отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, в том числе у пациентов, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, отмечались случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. При тяжелых реакциях дозы паклитаксела снижают на 25 %.

При применении паклитаксела в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами (цисплатин, доксорубицин, трастузумаб) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное влияние на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует использовать контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения паклитакселом, а также немедленно сообщать врачу, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом грудное вскармливание следует прекратить.

В случае необходимости следует провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов, например, по такой схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела вводят путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела вводят в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела.

Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклиновыми препаратами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курса с интервалами между ними 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг/м² поверхности тела при введении путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущие дозы хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространенного недробно-клеточного рака легкого (НДКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий, после чего вводят цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных относительно коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных относительно коррекции дозировки у пациентов с нарушениями функции почек.

Последующие дозы паклитаксела следует определять индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10⁹/л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы уменьшают на 20 % (на 25 % при саркоме Капоши).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Концентрат для раствора для инфузий необходимо разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела «Эбеве» 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 часа при хранении при температуре не выше 25 °C и 14 суток при хранении при температуре 2–8 °C. Охлажденный препарат может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении при комнатной температуре (25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом растворителя. Фильтрация не устраняет эту мутность. Раствор для инфузии необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему значительных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.

Поступали отдельные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не установлены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (склянных флаконах, полипропилене, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида — это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела у детей не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные ниже данные основаны на совокупной информации о безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших паклитаксел в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет существенные особенности, в конце данного раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зарегистрированных нежелательных явлений в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не оказывал существенного влияния на какие-либо виды токсического действия препарата.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с потенциально летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) отмечались незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и сыпь, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только у 1 % пациентов тяжелая нейтропения сохранялась ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000/мм³ по крайней мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) — у 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжелой форме — у 13 % пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев алопеции наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. У большинства пациентов, страдающих алопецией, наблюдается значительное выпадение волос ≥ 50 %.

Местные реакции — в месте инъекции может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурция. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации в настоящее время неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции происходило сразу после длительной инфузии или возникало с задержкой на 7–10 дней.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии паклитакселом с применением 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, получавших лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при постмаркетинговом наблюдении*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — с летальным исходом; нечасто — септический шок; редко* — пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* — фебрильная нейтропения; очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; неизвестно — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* — анафилактические реакции; очень редко* — анафилактический шок.

Метаболические нарушения: очень редко — анорексия; неизвестно* — синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко* — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейропатия# (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия# (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, нарушение вкуса; редко* — моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко* — вегетативная нейропатия# (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Может сохраняться после отмены паклитаксела в течение 6 месяцев.

Со стороны органов зрения: нечасто — сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения; очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мигрирующая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные; неизвестно* — макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто — брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок; нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность; очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; неизвестно* — флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; неизвестно* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; редко* — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* — кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* — кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто — изменение цвета ногтей; редко* — зуд, сыпь, эритема, отек; очень редко* — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, экзфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно* — склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; неизвестно* — системная красная волчанка.

Общие нарушения и местные реакции: часто — реакции в месте инъекции (локализованный отек, боль, эритема, индурция, слабость, потеря цвета и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто — значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко* — повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

Описание некоторых побочных реакций.

У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантной терапии после АС, по сравнению с пациентками, получавшими только АС, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, указанной выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее значимым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зарегистрирована у 41 % больных, а нейтропения, продолжавшаяся 30–35 дней — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении 4-й степени, продолжавшейся 7 дней и более, составила 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, отмечалась у 14 % пациентов, в течение 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), приведших к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжелой (< 50000 клеток/мм³) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 75000 клеток/мм³ по крайней мере один раз во время лечения. О случаях кровотечений, связанных с паклитакселом, сообщалось менее чем у 3 % пациентов, локализованных.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы.

Комбинированная химиотерапия.

Паклитаксел с цисплатином.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела в течение 3 часов внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 85 % пациентов, в 15 % — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела в течение 24 часов внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 25 % пациентов, в 3 % — тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин: более чем у 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин: 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом в течение 3 часов внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел в течение 3 часов внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела в течение 3 часов внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела, по сравнению с таковыми при стандартной терапии 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом.

При химиотерапии первой линии паклитакселом в течение 3 часов внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), сыпь (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в месте инъекции (7 % по сравнению с 1 %). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA: 10 % против 0 %, иногда сердечная недостаточность III–IV функционального класса: 2 % против 1 %). В отдельных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных исключений с летальным исходом, пациенты реагировали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны кроветворной системы и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Гепатобилиарные расстройства: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеаз). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Полиэтиленгликоль рицинолеат, входящий в состав Паклитаксела «Эбеве», может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации масла рицинолеата. Поэтому приготовление, хранение и введение инфузионных растворов необходимо проводить с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Флакон из бесцветного стекла, укупоренный пробкой из галобутилового каучука с фторполимерным покрытием и алюминиевой обжимной крышкой; по 5 мл (30 мг) или 16,7 мл (100 мг), или 25 мл (150 мг), или 35 мл (210 мг), или 50 мл (300 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия