ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PACLITAXEL «EBEWE» (PACLITAXEL «EBEWE»)

Composizione:

principio attivo: paclitaxel;

1 ml di concentrato contiene 6 mg di paclitaxel;

eccipienti: olio ricino etossilato, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o leggermente gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Taxani.

Codice ATC L01C D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare che agisce sul sistema dei microtubuli cellulari. Stimola l'assemblaggio dei microtubuli dai dimeri di tubulina e li stabilizza, prevenendo la depolimerizzazione. Di conseguenza, viene alterato il normale processo di riorganizzazione dinamica delle reti di microtubuli, essenziale per le funzioni cellulari nelle fasi di interfase e di mitosi. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di ammassi anomali o "fasci" di microtubuli durante il ciclo cellulare, nonché di molteplici "stelle" di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa del farmaco, si osserva una riduzione bifasica della concentrazione plasmatica di paclitaxel.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata studiata dopo somministrazione endovenosa del farmaco per 3 e 24 ore, alle dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m² di superficie corporea. La durata media della semivita terminale è di 3-52,7 ore, mentre la clearance sistemica media è compresa tra 11,6 e 24,0 l/ora·m². Probabilmente, la clearance sistemica totale del paclitaxel diminuisce all'aumentare della sua concentrazione plasmatica. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è compreso tra 198 e 688 l/m², indicando una marcata distribuzione extravascolare e/o un legame con i tessuti. Durante infusioni di 3 ore, la farmacocinetica del paclitaxel ha mostrato un andamento non lineare. Con un aumento della dose del 30% (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima plasmatica Cmax e l'area sotto la curva farmacocinetica AUC→∞ sono aumentate rispettivamente del 75% e dell'81%.

Dopo somministrazione di paclitaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose di 3 ore, nei 19 pazienti con sarcoma di Kaposi, il valore medio di Cmax è stato di 1530 ng/ml (intervallo 761-2860 ng/ml), l'area media sotto la curva farmacocinetica è stata di 5619 ng·ora/ml (intervallo 2609-9428 ng·ora/ml), la clearance di 20,6 l/ora·m² (intervallo 11-38 l/ora·m²), il volume di distribuzione di 291 l/m² (intervallo 121-638 l/m²) e la semivita terminale di 23,7 ore (intervallo 12-33 ore).

La variabilità intra-soggetto dell'esposizione sistemica al paclitaxel è risultata minima. Non sono state osservate evidenze di accumulo del paclitaxel dopo più cicli di trattamento.

I risultati degli studi in vitro indicano che l'89-98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche umane. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine.

Il metabolismo del paclitaxel nell'organismo umano non è completamente chiarito. L'1,3-12,6% della dose somministrata viene escreto invariato nelle urine, indicando un'intensa clearance non renale. Probabilmente, il paclitaxel viene metabolizzato principalmente nel fegato tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema citocromo P450 ed escreto nella bile. Dopo somministrazione di paclitaxel marcati con isotopo radioattivo, in media il 26%, 2% e 6% della radioattività sono stati escreti nelle feci rispettivamente come 6α-idrossipaclitaxel, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e dalla loro combinazione CYP2C8+CYP3A4. L'effetto di alterazioni della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica del paclitaxel durante infusioni di 3 ore non è stato formalmente studiato. I parametri farmacocinetici in un paziente sottoposto a emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni di 3 ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Nell'uso combinato di paclitaxel e doxorubicina, è stato osservato un aumento della durata della distribuzione e dell'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, i livelli di esposizione sistemica alla doxorubicina nel plasma sono risultati del 30% superiori rispetto alla somministrazione del paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro dell'ovaio (chemioterapia di prima linea per il trattamento del cancro dell'ovaio, nonché in combinazione con cisplatino in caso di forma avanzata della malattia o in presenza di tumori residui (di dimensioni superiori a 1 cm) dopo laparotomia; chemioterapia di seconda linea per il cancro dell'ovaio metastatico in caso di inefficacia della terapia standard a base di platino).
Cancro della mammella (chemioterapia adiuvante nei pazienti con interessamento linfonodale dopo terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide; chemioterapia primaria per il cancro della mammella localmente avanzato o metastatico in combinazione con antracicline o in associazione con trastuzumab in caso di sovraespressione del oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunoistochimico, oppure in caso di controindicazioni alla terapia con antracicline; monoterapia per il cancro della mammella metastatico in pazienti non candidati a terapia standard con antracicline o in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato (chemioterapia combinata con cisplatino quando non è possibile il trattamento chirurgico e/o la radioterapia).
Sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS (terapia di seconda linea per il sarcoma di Kaposi avanzato in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline liposomiali).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al paclitaxel o ad altri componenti del medicinale, in particolare all'olio di ricino polietossilato. Il paclitaxel è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Neutropenia all'inizio del trattamento (numero iniziale di neutrofili < 1,5 ×10⁹/l; nei pazienti con sarcoma di Kaposi e AIDS, numero di neutrofili < 1 ×10⁹/l), trombocitopenia (< 100 ×10⁹/l). Infezioni concomitanti gravi non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi. Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Precauzioni particolari.

Istruzioni per il personale medico. Nel manipolare Paclitaxel "Ebewe", come con tutti gli altri agenti antineoplastici, è necessario adottare precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata in condizioni asettiche, in un ambiente appositamente designato, da personale adeguatamente preparato. Devono essere adottate tutte le misure necessarie per evitare il contatto delle soluzioni di paclitaxel con la pelle e le mucose, in particolare utilizzando abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso). In caso di contatto del medicinale con la pelle (che può causare reazioni locali come formicolio, bruciore e arrossamento), la zona interessata deve essere lavata con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con abbondante acqua. Sono stati riportati casi di dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea in seguito all'inalazione di aerosol di paclitaxel.

Il raffreddamento di fiale non aperte può causare la formazione di un precipitato, che si scioglie agitando delicatamente o anche senza mescolamento, una volta raggiunta la temperatura ambiente. Questo fenomeno non influenza la qualità del medicinale. Tuttavia, se la soluzione rimane torbida o presenta un precipitato non disciolto, il medicinale non deve essere utilizzato e la fiala deve essere distrutta secondo la procedura stabilita per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Smaltimento. Le soluzioni non utilizzate e tutti gli strumenti e materiali venuti a contatto con il paclitaxel devono essere smaltiti secondo la procedura standard ospedaliera per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La premedicazione con cimetidina non influenza il clearance del paclitaxel.

Nella chemioterapia di prima linea per il cancro dell'ovaio, il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza del paclitaxel non differisce da quello osservato con la monoterapia. Se invece il paclitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una più grave mielosoppressione e il clearance del paclitaxel diminuisce di circa il 20%. Il rischio di insufficienza renale nei pazienti con cancro dell'ovaio sottoposti a terapia combinata con paclitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può ridursi riducendo l'intervallo tra le somministrazioni di paclitaxel e doxorubicina, nella chemioterapia primaria del cancro della mammella metastatico, il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

Il metabolismo del paclitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del sistema citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che la principale trasformazione metabolica nell'uomo è la conversione del paclitaxel in 6α-idrossipaclitaxel mediata da CYP2C8. L'assunzione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, non rallenta l'eliminazione del paclitaxel dall'organismo umano; pertanto, i due medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente senza necessità di aggiustamento della dose. Le informazioni riguardo a potenziali interazioni tra paclitaxel e induttori o inibitori di CYP3A4 sono limitate; pertanto, è necessaria cautela quando si somministrano contemporaneamente inibitori (ad esempio ketoconazolo e altri derivati antimicotici imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Studi di farmacocinetica del paclitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi che ricevevano terapia concomitante con più farmaci hanno mostrato una significativa riduzione del clearance sistemico del paclitaxel con l'uso contemporaneo di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni riguardo all'interazione del paclitaxel con altri inibitori della proteasi sono insufficienti. Pertanto, il paclitaxel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono terapia concomitante con inibitori della proteasi.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con paclitaxel deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato con esperienza nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Poiché sono possibili reazioni di ipersensibilità gravi, deve essere disponibile un'apparecchiatura di rianimazione adeguata.

Poiché durante l'infusione del farmaco è possibile l'extravasazione, si raccomanda un'attenta osservazione del sito di infusione per segni di possibile infiltrazione.

Prima dell'infusione di paclitaxel, i pazienti devono ricevere una premédicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2.

Nel caso di somministrazione combinata con cisplatino, il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea, ipotensione arteriosa (che richiede interventi terapeutici specifici), edema angioneurotico e orticaria generalizzata, sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti trattati con paclitaxel dopo una premédicazione adeguata. Tali sintomi sono probabilmente reazioni mediate dall'istamina. In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità gravi, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento sintomatico; il farmaco non deve essere ri-somministrato.

Depressione della funzione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è l'effetto tossico dose-limitante principale. Durante il trattamento con paclitaxel, è necessario monitorare il conteggio delle cellule ematiche almeno due volte alla settimana. La ri-somministrazione del farmaco è consentita solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine ha raggiunto ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Il rischio di effetti tossici (in particolare mielosoppressione di grado III-IV) è maggiore nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Con infusione di paclitaxel della durata di 3 ore, non si osserva un aumento della tossicità nei pazienti con lieve compromissione epatica. Tuttavia, con infusione prolungata di paclitaxel in pazienti con compromissione epatica moderata, può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione epatica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di sviluppo di mielosoppressione profonda. Attualmente non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulle modifiche posologiche nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Non esistono informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con colestasi grave. I pazienti con grave insufficienza renale non devono essere trattati con paclitaxel.

Disturbi gravi della conduzione cardiaca durante il trattamento con paclitaxel si sono verificati raramente. In caso di comparsa di tali disturbi, è necessario iniziare un trattamento specifico e, se si prosegue con la somministrazione del farmaco, si raccomanda un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Durante l'infusione di paclitaxel possono verificarsi ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia.

Disturbi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con carcinoma mammario o ovarico. Negli studi clinici è stato osservato un caso di insufficienza cardiaca dopo terapia con paclitaxel in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti candidati a questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma e scintigrafia MUGA. Durante il trattamento è necessario monitorare regolarmente la funzione cardiaca (ad esempio ogni 3 mesi). Tale monitoraggio permette di rilevare precocemente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella decisione sulla frequenza del monitoraggio dei ventricoli, si deve considerare la dose cumulativa di antracicline (in mg/m2 di superficie corporea). Se i risultati degli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale del proseguimento del trattamento rispetto al rischio di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Nel caso di prosecuzione della chemioterapia combinata, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere effettuato con maggiore frequenza (ogni 1-2 cicli).

Sebbene la neuropatia periferica sia un effetto collaterale comune del trattamento con paclitaxel, la neuropatia grave si verifica raramente. Nei casi gravi, si raccomanda di ridurre tutte le dosi successive di paclitaxel del 20% (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi). La neuropatia periferica può manifestarsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con la prosecuzione della terapia con paclitaxel. La neurotossicità grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di 3 ore in combinazione con cisplatino, rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo o con ciclofosfamide seguito da cisplatino. I disturbi sensoriali di solito migliorano o scompaiono nel giro di alcuni mesi dopo l'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a chemioterapia precedente non costituisce una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Poiché Paclitaxel "Ebewe" contiene etanolo, è necessario considerare il suo possibile effetto sul sistema nervoso centrale e altri effetti.

Il farmaco contiene olio di ricino polietossilato, che può causare gravi reazioni allergiche.

È necessario adottare tutte le precauzioni per evitare la somministrazione intra-arteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intra-arteriosa.

Sono stati riportati casi isolati di colite pseudomembranosa, anche in pazienti non trattati con antibiotici concomitanti. Questo aspetto deve essere considerato nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Nel trattamento chemioterapico con paclitaxel in combinazione con radioterapia toracica, indipendentemente dalla sequenza, sono stati osservati casi di polmonite interstiziale.

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, gravi infiammazioni delle mucose si verificano raramente. In caso di reazioni gravi, la dose di paclitaxel viene ridotta del 25%.

Nell'uso di paclitaxel in combinazione con altri farmaci antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), è necessario seguire le raccomandazioni per l'uso di questi medicinali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono dati sul trattamento con paclitaxel in donne in gravidanza. Come per altri agenti citotossici, il paclitaxel può avere effetti dannosi sul feto e pertanto non deve essere somministrato durante la gravidanza. Donne e uomini devono utilizzare metodi contraccettivi per prevenire la gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel e devono informare immediatamente il medico se si verificasse una gravidanza. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con paclitaxel.

Se necessario, si raccomanda la crioconservazione dello sperma negli uomini prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del rischio di infertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono un'elevata concentrazione e una rapida reazione psicomotoria. Si deve considerare che Paclitaxel "Ebewe" contiene etanolo e che alcuni effetti collaterali possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, tutti i pazienti devono ricevere una premédicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2, ad esempio secondo il seguente schema:

Medicinale	Dosaggio	Tempo di somministrazione
Dexamethasonum	20 mg per via orale o endovenosa (8-20 mg per via orale nel caso di sarcoma di Kaposi)	Nel caso di somministrazione orale: circa 6 e 12 ore prima dell’infusione di Paclitaxel "Ebewe". Nel caso di somministrazione endovenosa: 30-60 minuti prima dell’infusione di Paclitaxel "Ebewe".
Diphenhydraminum (o un farmaco antistaminico equivalente)	50 mg endovena	30-60 minuti prima dell’infusione di Paclitaxel "Ebewe"
Cimetidinum o ranitidinum	300 mg endovena 50 mg endovena	30-60 minuti prima dell’infusione di Paclitaxel "Ebewe"

Il solvente per paclitaxel deve essere somministrato per infusione endovenosa mediante sistemi di infusione dotati di filtri a membrana incorporati con dimensione dei pori ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico. Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. In base alla durata dell'infusione, si raccomandano due dosi di paclitaxel:

paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea somministrato per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea;
paclitaxel alla dose di 135 mg/m2 di superficie corporea somministrato per infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea.

Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Di norma, non devono essere somministrati più di 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia adiuvante del carcinoma mammario. Il paclitaxel deve essere somministrato dopo chemioterapia con antracicline o ciclofosfamide. Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Di norma vengono somministrati 4 cicli con intervalli di 3 settimane tra un ciclo e l'altro.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario. In associazione con doxorubicina (alla dose di 50 mg/m2 di superficie corporea), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel è di 220 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

In associazione con trastuzumab, il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore, con intervalli tra i cicli di 3 settimane. Il paclitaxel può essere somministrato il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab oppure immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab, se le dosi precedenti sono state ben tollerate.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma mammario. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Chemioterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato. Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 80 mg/m2 di superficie corporea. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Chemioterapia del sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 100 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 2 settimane.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I dati disponibili non sono sufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I dati disponibili non sono sufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Le dosi successive di paclitaxel devono essere determinate individualmente in base alla tollerabilità della terapia. La dose successiva di paclitaxel può essere somministrata solo dopo che il numero di neutrofili sia aumentato a ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l nel caso del sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine a ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l nel caso del sarcoma di Kaposi). Nei pazienti nei quali si è verificata neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5×109/l per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (del 25% nel caso del sarcoma di Kaposi).

Preparazione della soluzione per infusione endovenosa

Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito in condizioni asettiche con soluzione di sodio cloruro 0,9%, soluzione di glucosio 5%, soluzione di glucosio 5% in sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5% nella soluzione di Ringer, fino a una concentrazione finale di 0,3-1,2 mg/ml.

Quando il concentrato viene prelevato più volte dal flacone, il prodotto mantiene stabilità microbiologica, fisica e chimica fino a 28 giorni a una temperatura di 25 °C.

Le soluzioni per infusione preparate diluendo Paclitaxel "Ebewe" con soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5% sono fisicamente e chimicamente stabili per 51 ore se conservate a una temperatura non superiore a 25 °C e per 14 giorni se conservate a 2-8 °C. Il prodotto refrigerato può presentare precipitazione, ma può riportarsi alla normalità a temperatura ambiente (25 °C). Il flacone deve essere smaltito se la soluzione è torbida o se il precipitato non si dissolve nuovamente. Il congelamento non influenza la durata di conservazione. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utente deve garantire il controllo delle condizioni e della durata di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Le soluzioni per infusione pronte all'uso possono apparire torbide a causa della composizione del solvente. La filtrazione non elimina tale torbidità. La soluzione per infusione deve essere somministrata attraverso un filtro a membrana incorporato nel sistema di infusione con pori di dimensione ≤ 0,22 μm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva quando viene utilizzato un tale sistema.

Le soluzioni per infusione preparate non richiedono protezione dalla luce.

Sono stati segnalati singoli casi di formazione di precipitato nella soluzione per infusione durante la somministrazione (di solito verso la fine del periodo di infusione di 24 ore). Sebbene le cause esatte della formazione del precipitato non siano state chiarite, tale fenomeno è probabilmente dovuto alla sovrasaturazione della soluzione per infusione. Per ridurre il rischio di formazione di precipitato, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione ed è necessario evitare scosse eccessive, vibrazioni e agitazione. Il sistema di infusione deve essere accuratamente risciacquato prima dell'uso. Durante la somministrazione, l'aspetto esterno della soluzione deve essere controllato regolarmente e l'infusione deve essere interrotta in caso di rilevamento di precipitato.

Per minimizzare il rilascio di dietilexilftalato (DEHP) dai sacchetti, sistemi o altro materiale medico in polivinilcloruro (PVC) plastificato, le soluzioni diluite per infusione devono essere conservate in contenitori realizzati con materiali privi di PVC (bottiglie di vetro, polipropilene, sacchetti di polipropilene o poliolefina) e somministrate attraverso sistemi di infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con tubi corti in polivinilcloruro; ciò non causa un rilascio significativo di DEHP.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di paclitaxel nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il paclitaxel non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Le complicazioni principali previste in caso di sovradosaggio sono soppressione del midollo osseo, neuropatia periferica e infiammazione delle mucose.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere istituito un trattamento sintomatico con monitoraggio degli elementi figurati del sangue e delle funzioni degli organi vitali. Non è noto alcun antidoto per il paclitaxel.

Effetti indesiderati.

Se non diversamente specificato, i dati riportati di seguito si basano sull'esperienza di sicurezza complessiva di 812 pazienti con tumori solidi trattati con monoterapia a base di paclitaxel in studi clinici. Poiché il gruppo di pazienti affetti da sarcoma di Kaposi presenta caratteristiche particolari, alla fine di questa sezione è riportata una sottosezione specifica che descrive uno studio clinico condotto su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

Se non indicato diversamente, la frequenza e la gravità degli eventi avversi osservati sono state in generale simili nei pazienti trattati con paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma mammario o del carcinoma polmonare non a piccole cellule. L'età dei pazienti non ha avuto un'influenza significativa su nessuno dei tipi di tossicità osservati.

Reazioni di ipersensibilità gravi potenzialmente letali (come ipotensione arteriosa che richiede trattamento, angioedema, disturbi respiratori che richiedono l'uso di broncodilatatori, orticaria generalizzata) sono state osservate in 2 pazienti (<1% dei pazienti). Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di terapia) ha manifestato reazioni di ipersensibilità lievi, principalmente vampate e rash cutaneo, che non richiedevano interventi terapeutici né l'interruzione della terapia con paclitaxel.

L'effetto indesiderato più comune durante il trattamento con paclitaxel è la depressione del midollo osseo. Neutropenia grave (< 500/mm³) è stata osservata nel 28% dei pazienti, ma senza casi di febbre associata. Solo l'1% dei pazienti ha avuto neutropenia grave per ≥ 7 giorni. La trombocitopenia è stata osservata nell'11% dei pazienti. Nel 3% dei pazienti il numero di piastrine è sceso a < 50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, di cui grave (Hb < 5 mmol/l) nel 6% dei pazienti. Frequenza e gravità dell'anemia dipendono dai livelli iniziali di emoglobina.

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, in forma grave nel 13% dei pazienti.

Sono stati riportati singoli casi di sindrome da coagulazione intravasale disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o disfunzione multiorgano.

L'alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata entro il primo mese dall'inizio della terapia con paclitaxel. La maggior parte dei pazienti che sviluppano alopecia sperimenta una perdita di capelli significativa ≥ 50%.

Reazioni locali: nei siti di iniezione possono verificarsi edema locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrapolazione accidentale può causare cellulite. Sono stati riportati casi di desquamazione cutanea, talvolta associati all'estrapolazione. Possono verificarsi alterazioni della pigmentazione cutanea. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo somministrazioni successive del farmaco. Non è noto alcun trattamento specifico per le reazioni da estrapolazione. In alcuni casi, l'insorgenza della reazione nel sito di iniezione si è verificata immediatamente dopo un'infusione prolungata o si è manifestata con un ritardo di 7-10 giorni.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con la monoterapia a base di paclitaxel mediante infusione di 3 ore nel trattamento di forme metastatiche di cancro (812 pazienti trattati in studi clinici), nonché quelli identificati durante la sorveglianza post-marketing*.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rari (≥ 1/10000, < 1/1000), molto rari (< 1/10000), non noti (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto frequenti – infezioni (prevalentemente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, inclusi herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in singoli casi con esito letale; non frequenti – shock settico; rari* – polmonite, peritonite, sepsi.

Sistema emolinfopoietico: molto frequenti – mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendenza alle emorragie; rari* – neutropenia febbrile; molto rari* – leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica; non noto – sindrome da coagulazione intravasale disseminata.

Sistema immunitario: molto frequenti – reazioni di ipersensibilità lievi (prevalentemente vampate e rash cutaneo); non frequenti – reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore alla schiena, dolore al torace, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa, ipertensione arteriosa); rari* – reazioni anafilattiche; molto rari* – shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto rari – anoressia; non noto* – sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichici: molto rari* – stato confusionale.

Sistema nervoso: molto frequenti – neuropatia# (prevalentemente neuropatia periferica), parestesia, sonnolenza; frequenti – depressione, neuropatia grave# (prevalentemente neuropatia periferica), nervosismo, insonnia, alterazioni del pensiero, ipocinesia, alterazioni della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto; rari* – neuropatia motoria (manifestata da debolezza moderata dei muscoli distali); molto rari* – neuropatia autonomica# (che può causare ileo paralitico e ipotensione ortostatica), crisi epilettiche maggiori («grand mal»), convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia.

Può persistere per oltre 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Organi di senso: non frequenti – secchezza oculare, riduzione dell'acuità visiva, difetto del campo visivo; molto rari* – danno al nervo ottico e/o alterazioni visive (scotoma lampeggiante), specialmente nei pazienti trattati con dosi superiori a quelle raccomandate; non noto* – edema maculare, fotopsie, opacità fluttuanti nel corpo vitreo.

Sistema dell'udito e dell'orecchio interno: molto rari* – danni ototossici, perdita dell'udito, acufeni, vertigini.

Sistema cardiaco: frequenti – bradicardia, tachicardia, palpitazioni, sincope; non frequenti – scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico, blocco atrioventricolare e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia associata a bigeminismo, aritmia, extrasistolia; rari – scompenso cardiaco; molto rari* – fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare; non noto* – flebite.

Sistema vascolare: molto frequente – ipotensione arteriosa; frequente – vasodilatazione (vampate); non frequente – ipertensione arteriosa, trombosi, tromboflebite; molto rari* – shock; non noto* – flebite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequenti – epistassi; rari* – dispnea, versamento pleurico, pneumonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria; molto rari* – tosse, ipertensione polmonare.

Apparato gastrointestinale: molto frequenti – nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale; frequenti – secchezza orale, ulcere orali, melena, dispepsia; rari* – ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite acuta; molto rari* – trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, stitichezza, ascite, colite neutropenica, disidratazione.

Sistema epatobiliare: molto rari* – necrosi epatica, encefalopatia epatica (casi con esito letale riportati).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto frequente – alopecia; frequente – alterazioni transitorie lievi delle unghie e della pelle, acne; non frequente – alterazioni del colore delle unghie; rari* – prurito, rash, eritema, edema; molto rari* – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (ai pazienti in trattamento con paclitaxel si raccomanda di indossare abbigliamento adeguato per proteggersi dall'esposizione solare), follicolite; non noto* – sclerodermia, sindrome da eritrodismestesia palmare-piantare.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto frequenti – artralgia, mialgia; non noto* – lupus eritematoso sistemico.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: frequenti – reazioni in sede di iniezione (edema localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, perdita di colore e gonfiore della pelle, l'estrapolazione accidentale può causare cellulite, fibrosi e necrosi cutanea); rari* – astenia, aumento della temperatura corporea, disidratazione, edema, malessere. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del farmaco.

Esami di laboratorio: frequenti – aumento significativo (≥ 5 volte rispetto ai valori normali) dei livelli di AST, ALT e fosfatasi alcalina; non frequenti – aumento significativo del livello di bilirubina; rari* – aumento del livello di creatinina ematica.

Apparato renale e urinario: frequenti – disuria; rari – insufficienza renale.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati specifici.

Nelle pazienti con carcinoma mammario che hanno ricevuto paclitaxel come terapia adiuvante dopo AC, rispetto a quelle trattate solo con AC, sono state osservate più frequentemente tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea. Tuttavia, la frequenza di questi eventi corrisponde a quella osservata con la monoterapia a base di paclitaxel, come indicato in precedenza.

Tossicità emolinfopoietica.

La mielosoppressione è l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. Neutropenia che è durata oltre 7 giorni è stata osservata nel 41% dei pazienti, e neutropenia che è durata da 30 a 35 giorni nel 8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici sono tornati alla normalità entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado 4 che è durata 7 giorni o più è stata del 22%.

Febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti, durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%) che hanno portato a esito letale.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso a < 75.000 cellule/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Sono stati riportati episodi di emorragia correlati al paclitaxel in < 3% dei pazienti, localizzati.

Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb < 8 g/dl) nel 10% dei casi. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Chemioterapia combinata.

Paclitaxel con cisplatino.

Nella terapia combinata con paclitaxel e cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, prevalentemente neuropatia periferica, sono state maggiori con somministrazione di paclitaxel a 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore (effetti neurotossici osservati nell'85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto alla somministrazione di paclitaxel a 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 24 ore (effetti neurotossici osservati nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%) in combinazione con cisplatino.

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nei pazienti con carcinoma ovarico che hanno ricevuto paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, si è osservato un aumento della frequenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con le successive somministrazioni di paclitaxel. Talvolta è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Nei pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino, il rischio di insufficienza renale è aumentato rispetto ai pazienti trattati solo con cisplatino per tumori ginecologici.

Di seguito sono riportati i risultati di due grandi studi di chemioterapia di prima linea per carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1050 pazienti); due studi di fase III di trattamento di prima linea per carcinoma mammario metastatico: uno studio sulla combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro studio sulla combinazione con trastuzumab (analisi pianificata della sottopopolazione paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e due studi di fase III di trattamento per stadi avanzati di carcinoma polmonare non a piccole cellule (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti).

Nei pazienti con carcinoma ovarico trattati con chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità sono state maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione sono state inferiori nel gruppo trattato con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino rispetto al gruppo trattato con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per carcinoma mammario metastatico, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state maggiori con somministrazione di paclitaxel a 220 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore, somministrato 24 ore dopo doxorubicina a 50 mg/m² di superficie corporea, rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con la terapia paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) sono state inferiori rispetto alla terapia con lo schema FAC. Questo può essere parzialmente spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab.

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito (indipendentemente dalla loro relazione causale con il trattamento con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: scompenso cardiaco (8% vs 1%), infezioni (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), rash (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertensione arteriosa (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), traumi accidentali (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%), reazioni in sede di iniezione (7% vs 1%). Le differenze nella frequenza di alcuni effetti indesiderati possono essere spiegate da un numero maggiore e una durata più lunga dei cicli di trattamento con paclitaxel e trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza di effetti indesiderati gravi con chemioterapia combinata paclitaxel e trastuzumab è risultata comparabile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina.

Alterazioni della funzione contrattile cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 20%) sono state osservate nel 15% dei pazienti con carcinoma mammario metastatico trattati con doxorubicina in combinazione con paclitaxel e nel 10% dei pazienti trattati con terapia standard a base di 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di sviluppo di scompenso cardiaco congestizio è stata < 1% sia con il trattamento combinato paclitaxel e doxorubicina sia con la terapia standard FAC. Nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi della funzione cardiaca nei pazienti precedentemente trattati con antracicline sono state maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (scompenso cardiaco di classe funzionale I-II NYHA: 10% vs 0%, scompenso cardiaco di classe funzionale III-IV: 2% vs 1%). In singoli casi, tali disturbi sono stati associati a esito letale. In tutti i casi, ad eccezione di rari casi isolati con esito letale, i pazienti hanno risposto adeguatamente alla terapia.

Gruppi di pazienti particolari

Pneumonite da radiazioni è stata riportata in pazienti sottoposti contemporaneamente a radioterapia.

Effetti indesiderati nei pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi.

A parte gli effetti indesiderati a carico del sistema ematopoietico e del fegato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi e nei pazienti con altri tumori solidi trattati con monoterapia a base di paclitaxel sono risultate comparabili.

Disturbi epatobiliari: possibile aumento dei livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST in pazienti con funzionalità epatica inizialmente normale (più della metà di questi pazienti assumevano inibitori della proteasi). A volte è stato osservato un aumento significativo di questi parametri.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'olio di ricino polietossilato presente nella formulazione di Paclitaxel "Ebewe" può causare la migrazione del dietilexilftalato (DEHP) da dispositivi in PVC plastificato. L'intensità di questo processo dipende dalla durata di contatto e dalla concentrazione dell'olio di ricino. Pertanto, le soluzioni per infusione devono essere preparate, conservate e somministrate utilizzando contenitori e sistemi privi di PVC.

Non utilizzare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Confezione.

Flacone in vetro incolore, chiuso con tappo in gomma butilica alogenata con rivestimento in polimero fluorurato e capsula in alluminio pressata; contenente 5 ml (30 mg) o 16,7 ml (100 mg) o 25 ml (150 mg) o 35 ml (210 mg) o 50 ml (300 mg) per flacone; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

FAREVA Unterach GmbH

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria