INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PACLITAXEL «EBEWE» (PACLITAXEL «EBEWE»)

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de concentrado contiene 6 mg de paclitaxel;

Excipientes: aceite de ricino polietoxilado, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente incolora o ligeramente amarilla.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Taxanos.

Código ATC L01C D01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El paclitaxel es un agente antimicótico que actúa sobre el aparato de microtúbulos de la célula. Estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y los estabiliza, previniendo su despolimerización. Como consecuencia, se altera el proceso normal de reorganización dinámica de las redes de microtúbulos, esencial para las funciones celulares en las fases de interfase y mitosis. Además, el paclitaxel induce la formación de agregados anómalos o "racimos" de microtúbulos durante el ciclo celular, así como la aparición de múltiples "estrellas" de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa del fármaco, se observa una disminución bifásica de la concentración de paclitaxel en el plasma sanguíneo.

La farmacocinética del paclitaxel se ha estudiado tras su administración intravenosa mediante infusiones de 3 y 24 horas en dosis de 135 mg/m² y 175 mg/m² de superficie corporal. La media del período de semivida en la fase terminal oscila entre 3 y 52,7 horas, y el aclaramiento total medio del organismo es de 11,6-24,0 l/h·m². Probablemente, el aclaramiento total del paclitaxel disminuye al aumentar su concentración en el plasma sanguíneo. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio del paclitaxel fue de 198-688 l/m², lo que indica una amplia distribución extravascular y/o unión a los tejidos. En infusiones de 3 horas de duración, la farmacocinética del paclitaxel mostró un comportamiento no lineal. Al aumentar la dosis en un 30 % (de 135 mg/m² a 175 mg/m² de superficie corporal), la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva farmacocinética (AUC→∞) aumentaron en un 75 % y un 81 %, respectivamente.

Tras la administración de paclitaxel en una dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 3 horas, el valor medio de Cmax en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi fue de 1530 ng/ml (rango: 761-2860 ng/ml), el área media bajo la curva farmacocinética fue de 5619 ng·h/ml (rango: 2609-9428 ng·h/ml), el aclaramiento fue de 20,6 l/h·m² (rango: 11-38 l/h·m²), el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121-638 l/m²) y el período de semivida en la fase terminal fue de 23,7 horas (rango: 12-33 horas).

La variabilidad intra-sujeto de los parámetros de exposición sistémica al paclitaxel fue mínima. No se observaron signos de acumulación del paclitaxel tras varios ciclos de tratamiento.

Los resultados de estudios in vitro indican que entre el 89 % y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas del plasma sanguíneo humano. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influye sobre la unión del paclitaxel a las proteínas.

El metabolismo del paclitaxel en el organismo humano no ha sido completamente elucidado. En la orina se excreta sin cambios entre el 1,3 % y el 12,6 % de la dosis administrada, lo que indica un intenso aclaramiento no renal. Probablemente, el paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de isoenzimas del sistema del citocromo P450 y se excreta por la bilis. Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, aproximadamente el 26 %, 2 % y 6 % de la radiactividad se excretó en las heces en forma de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8 + CYP3A4. No se ha estudiado formalmente el efecto de alteraciones en la función renal o hepática sobre la farmacocinética del paclitaxel en infusiones de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente que requería hemodiálisis y fue tratado con paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones de 3 horas no difirieron de los observados en pacientes sin alteraciones de la función renal.

En el uso combinado de paclitaxel y doxorrubicina, se observó un aumento en los tiempos de distribución y eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Cuando el paclitaxel se administró inmediatamente después de la doxorrubicina, los valores de exposición sistémica total a la doxorrubicina en plasma fueron un 30 % más altos que cuando el paclitaxel se administró 24 horas después de la doxorrubicina.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de ovario (quimioterapia de primera línea para el tratamiento del cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en formas diseminadas de la enfermedad o en tumores residuales (de tamaño superior a 1 cm) tras laparotomía; quimioterapia de segunda línea del cáncer de ovario metastásico en caso de ineficacia del tratamiento estándar con fármacos de platino).
• Cáncer de mama (quimioterapia adyuvante en pacientes con afectación ganglionar linfática tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida; quimioterapia primaria del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas o combinado con trastuzumab cuando se detecta mediante método inmunohistoquímico sobreexpresión del oncoproteína HER-2 (3+) o cuando existen contraindicaciones para el tratamiento con antraciclinas; monoterapia del cáncer de mama metastásico en pacientes que no son candidatos a tratamiento estándar con antraciclinas o cuando el tratamiento previo con antraciclinas ha sido ineficaz).
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado (CPNM) (quimioterapia combinada con cisplatino cuando no es posible la intervención quirúrgica y/o radioterapia).
• Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA (terapia de segunda línea del sarcoma de Kaposi diseminado en caso de ineficacia del tratamiento previo con antraciclinas liposomales).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquiera de los componentes del medicamento, especialmente al aceite de ricino polietoxilado. El paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. Neutropenia antes del inicio del tratamiento (recuento inicial de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l; en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi, recuento de neutrófilos < 1 × 10⁹/l), trombocitopenia (< 100 × 10⁹/l). Infecciones graves concurrentes no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi. Alteraciones graves de la función hepática.

Precauciones especiales.

Instrucciones para el personal sanitario. Al manipular Paclitaxel «Ebewe», como con otros medicamentos antineoplásicos, se debe actuar con precaución. La preparación de soluciones para infusión debe realizarse en condiciones asépticas, en un área especialmente designada, por personal capacitado. Se deben tomar todas las medidas necesarias para evitar el contacto de las soluciones de paclitaxel con la piel y las membranas mucosas, utilizando ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). En caso de contacto del medicamento con la piel (pudiendo presentarse reacciones locales como picor, escozor y enrojecimiento), la zona afectada debe lavarse con agua y jabón. Si el medicamento entra en contacto con las membranas mucosas, estas deben aclararse cuidadosamente con abundante agua. Se han notificado casos de disnea, dolor torácico, escozor en la garganta y náuseas tras la inhalación de aerosoles de paclitaxel.

Al enfriar los frascos sin abrir, puede formarse un precipitado en el medicamento, el cual se disuelve con agitación cuidadosa o incluso sin agitación al alcanzar la temperatura ambiente. Este fenómeno no afecta a la calidad del medicamento. Sin embargo, si la solución permanece turbia o contiene un precipitado no disuelto, el medicamento no debe utilizarse y el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

Eliminación. Las soluciones no utilizadas y todos los instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con paclitaxel deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, conforme a la normativa vigente sobre gestión de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La premedicación con cimetidina no afecta al aclaramiento del paclitaxel.

En la quimioterapia combinada de primera línea para el cáncer de ovario, el paclitaxel debe administrarse antes del cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad del paclitaxel no difiere del observado con la monoterapia. Si, por el contrario, el paclitaxel se administra después del cisplatino, se observa una mayor mielosupresión y el aclaramiento del paclitaxel disminuye aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse al acortar el intervalo entre las administraciones de paclitaxel y doxorrubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

El metabolismo del paclitaxel es catalizado parcialmente por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la principal transformación metabólica en humanos es la mediada por CYP2C8, que convierte el paclitaxel en 6α-hidroxipaclitaxel. La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no ralentiza la eliminación del paclitaxel en humanos, por lo que ambos medicamentos pueden administrarse simultáneamente sin necesidad de ajuste de dosis. La información sobre la posible interacción del paclitaxel con inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada; por ello, se requiere precaución al administrar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol y otros antifúngicos derivados del imidazol, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoformas CYP2C8 y CYP3A4.

Estudios de farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibieron tratamiento concomitante con múltiples fármacos indican una reducción significativa del aclaramiento sistémico del paclitaxel cuando se administra simultáneamente con nelfinavir y ritonavir, pero no con indinavir. La información sobre la interacción del paclitaxel con otros inhibidores de proteasas es insuficiente. Por tanto, el paclitaxel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de proteasas.

Características de uso.

El tratamiento con paclitaxel debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo calificado, con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves, debe disponerse de equipo de reanimación adecuado.

Dado que durante la administración del medicamento puede producirse extravasación, se recomienda observar cuidadosamente la zona de infusión en busca de signos de posible infiltración.

Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, agentes anti-histamínicos y antagonistas de los receptores H2.

Cuando se utiliza paclitaxel en combinación con cisplatino, el paclitaxel debe administrarse antes del cisplatino.

Reacciones de hipersensibilidad graves, caracterizadas por disnea, hipotensión arterial (que requiere medidas terapéuticas adecuadas), edema angioneurótico y urticaria generalizada, se han observado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Es probable que estos síntomas correspondan a reacciones mediadas por histamina. En caso de presentarse reacciones de hipersensibilidad graves, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y comenzar un tratamiento sintomático, no debiendo volver a administrar el fármaco.

La supresión de la función de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el efecto tóxico principal que limita la dosis del medicamento. Durante el tratamiento con paclitaxel, se debe controlar el recuento de elementos formes de la sangre al menos dos veces por semana. La administración repetida del medicamento solo se permite tras la recuperación del número de neutrófilos a un nivel ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en el caso de sarcoma de Kaposi) y de plaquetas a un nivel ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en el caso de sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulador de colonias granulocítico (G-CSF).

El riesgo de efectos tóxicos (especialmente mielosupresión de grado III-IV) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática. Al administrar paclitaxel mediante infusiones de 3 horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, durante la administración prolongada de paclitaxel en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática, puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Actualmente, no hay suficientes datos para elaborar recomendaciones sobre ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave. No se debe tratar con paclitaxel a pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca durante el tratamiento con paclitaxel son raras. En caso de presentarse, debe iniciarse el tratamiento adecuado, y si se continúa la administración del medicamento, se debe realizar un monitoreo continuo de la función cardíaca. Se recomienda supervisar las funciones vitales durante la primera hora de administración de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel puede desarrollarse hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia.

Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas que en pacientes con cáncer de mama o de ovario. En estudios clínicos, se reportó un caso de insuficiencia cardíaca tras la terapia con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Cuando se utiliza paclitaxel en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes candidatos a esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y gammagrafía MUGA. Durante el tratamiento, se debe controlar regularmente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar oportunamente el desarrollo de alteraciones en la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados de los estudios indican alteraciones en la función cardíaca, incluso asintomáticas, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento continuado frente al riesgo de daño cardíaco, a veces irreversible. En caso de continuar la quimioterapia combinada, se debe aumentar la frecuencia del control de la función cardíaca (cada 1-2 ciclos).

Aunque la neuropatía periférica es un efecto adverso frecuente durante el tratamiento con paclitaxel, la neuropatía grave es rara. En casos graves, se recomienda reducir todas las dosis subsiguientes de paclitaxel en un 20 % (en un 25 % en el caso de sarcoma de Kaposi). La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación de la terapia con paclitaxel. La neurotoxicidad grave se presentó con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel en infusión de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con pacientes que recibieron paclitaxel solo o ciclofosfamida seguida de cisplatino. Las alteraciones sensoriales generalmente mejoran o desaparecen en cuestión de meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente debido a quimioterapia previa no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Dado que Paclitaxel «Ebewe» contiene etanol, debe considerarse su posible efecto sobre el sistema nervioso central y otros efectos.

El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Debe tomarse todo tipo de precauciones para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que experimentos en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del fármaco.

Se han notificado casos aislados de colitis pseudomembranosa, incluso en pacientes que no recibieron terapia antibiótica concomitante. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial ante el desarrollo de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Durante la quimioterapia con paclitaxel combinada con radioterapia en la zona del pulmón, independientemente del orden de administración, se han observado casos de neumonitis intersticial.

En pacientes con sarcoma de Kaposi, las inflamaciones graves de las mucosas son raras. En caso de reacciones graves, las dosis de paclitaxel se reducen en un 25 %.

Al utilizar paclitaxel en combinación con otros medicamentos antineoplásicos (cisplatino, doxorrubicina, trastuzumab), deben tenerse en cuenta las recomendaciones para el uso de estos fármacos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros medicamentos citotóxicos, el paclitaxel puede tener efectos perjudiciales sobre el feto, por lo que no debe administrarse durante el embarazo. Las mujeres y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento, y deben informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo. Durante el tratamiento con paclitaxel, debe suspenderse la lactancia.

En caso necesario, debe considerarse la criopreservación del esperma en hombres antes del inicio del tratamiento con paclitaxel debido al riesgo potencial de infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con paclitaxel, se debe abstener de actividades potencialmente peligrosas que requieran alta concentración y rapidez en las reacciones psicomotoras. Debe tenerse en cuenta que Paclitaxel «Ebewe» contiene etanol, y que algunos efectos adversos pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento, todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2, por ejemplo, según el siguiente esquema:

Medicamento	Dosis	Momento de administración
Dexametasona	20 mg por vía oral o intravenosa (8-20 mg por vía oral en caso de sarcoma de Kaposi)	Por vía oral: aproximadamente 6 y 12 horas antes de la administración de paclitaxel. Por vía intravenosa: 30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Difenhidramina (o antihistamínico equivalente)	50 mg intravenosos	30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel
Cimetidina o ranitidina	300 mg intravenosos 50 mg intravenosos	30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel

La solución de paclitaxel debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión mediante sistemas de perfusión con filtros de membrana integrados con tamaño de poro ≤ 0,22 μm.

Quimioterapia de primera línea para cáncer de ovario. Se recomienda un régimen combinado de paclitaxel y cisplatino. Según la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

• paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal administrado mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal;
• paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal administrado mediante perfusión intravenosa de 24 horas, seguido de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal.

Los intervalos entre ciclos de tratamiento son de 3 semanas.

Quimioterapia de segunda línea para cáncer de ovario. Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Habitualmente se deben administrar no más de 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia adyuvante para cáncer de mama. El paclitaxel se administra tras la quimioterapia con antraciclinas o ciclofosfamida. Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Habitualmente se administran 4 ciclos con intervalos de 3 semanas entre ellos.

Quimioterapia de primera línea para cáncer de mama. En combinación con doxorubicina (en dosis de 50 mg/m² de superficie corporal), el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Los intervalos entre ciclos de tratamiento son de 3 semanas.

En combinación con trastuzumab, se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas con intervalos de 3 semanas entre ciclos. El paclitaxel puede administrarse al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, si las dosis previas fueron bien toleradas.

Quimioterapia de segunda línea para cáncer de mama. Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Los intervalos entre ciclos de tratamiento son de 3 semanas.

Quimioterapia para carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) avanzado. Se recomienda un régimen combinado de paclitaxel y cisplatino. Administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas, seguido de cisplatino en dosis de 80 mg/m² de superficie corporal. Los intervalos entre ciclos de tratamiento son de 3 semanas.

Quimioterapia para sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA. Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. Los intervalos entre ciclos de tratamiento son de 2 semanas.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática. No hay suficientes datos sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal. No hay suficientes datos sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

Las dosis posteriores de paclitaxel deben determinarse individualmente según la tolerancia al tratamiento. La siguiente dosis de paclitaxel solo puede administrarse tras la recuperación del recuento de neutrófilos a ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en el caso de sarcoma de Kaposi) y del recuento de plaquetas a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en el caso de sarcoma de Kaposi). En pacientes que hayan presentado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5×10⁹/l durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en un 25 % en el caso de sarcoma de Kaposi).

Preparación de la solución para perfusión intravenosa

El concentrado para solución para perfusión debe diluirse en condiciones asépticas con solución de cloruro sódico al 0,9 %, o solución de glucosa al 5 %, o solución de glucosa al 5 % en solución de cloruro sódico al 0,9 %, o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de 0,3-1,2 mg/ml.

Cuando se extrae múltiples veces el concentrado del frasco, el medicamento mantiene su estabilidad microbiológica, física y química hasta 28 días a una temperatura de 25 °C.

Las soluciones para perfusión preparadas mediante la dilución de Paclitaxel «Ebewe» con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % son físicamente y químicamente estables durante 51 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C y durante 14 días si se almacenan a 2-8 °C. El producto enfriado puede precipitar, pero puede volver a disolverse al alcanzar la temperatura ambiente (25 °C). El frasco debe desecharse si la solución está turbia o si el precipitado no se disuelve nuevamente. La congelación no afecta al período de validez. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente tras su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario debe supervisar el tiempo y las condiciones de almacenamiento. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a 2-8 °C, a menos que la solución se haya preparado en condiciones asépticas controladas y certificadas.

Las soluciones para perfusión listas para su uso pueden ser turbias debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina esta turbidez. La solución para perfusión debe administrarse a través de un filtro de membrana integrado en el sistema de perfusión con poros de tamaño ≤ 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrarse a través de este sistema.

Las soluciones para perfusión preparadas no requieren protección contra la luz.

Se han notificado casos aislados de precipitación de la solución para perfusión durante la administración (generalmente al final del período de 24 horas de perfusión). Aunque las causas exactas de la precipitación no se han determinado, probablemente este fenómeno se deba a la sobresaturación de la solución para perfusión. Para reducir el riesgo de formación de precipitado, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente tras la dilución y deben evitarse sacudidas, vibraciones y agitaciones excesivas. El sistema de perfusión debe enjuagarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la administración, debe controlarse regularmente el aspecto externo de la solución y, si se detecta precipitado, debe interrumpirse la perfusión.

Para minimizar la lixiviación de dietilexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas u otro equipo médico de polivinilcloruro (PVC) plastificado, las soluciones diluidas para perfusión deben almacenarse en recipientes fabricados con materiales que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de sistemas de perfusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de cloruro de polivinilo, lo cual no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de paclitaxel en niños no han sido establecidas, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas. Las complicaciones principales esperadas en caso de sobredosis son supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis.

Tratamiento. En caso de sobredosis, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y debe iniciarse tratamiento sintomático con control de los elementos formes de la sangre y de la función de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas.

A menos que se indique lo contrario, los resultados que se presentan a continuación se basan en datos agregados de seguridad de 812 pacientes con tumores sólidos tratados con paclitaxel en monoterapia en estudios clínicos. Debido a las características particulares del grupo de pacientes con sarcoma de Kaposi, al final de esta sección se incluye una subsección especial que describe un estudio clínico con 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de los eventos adversos registrados fueron generalmente similares en pacientes que recibieron paclitaxel para el tratamiento del cáncer de ovario, cáncer de mama o cáncer de pulmón no microcítico. La edad de los pacientes no influyó significativamente en ninguno de los tipos de toxicidad detectados.

Se observaron reacciones de hipersensibilidad graves con posible resultado fatal (tales como hipotensión arterial que requiere tratamiento, angioedema, alteraciones respiratorias que requieren broncodilatadores, urticaria generalizada) en 2 pacientes (<1 % de los pacientes). El 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) presentaron reacciones leves de hipersensibilidad, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, que no requirieron intervención terapéutica ni la interrupción del tratamiento con paclitaxel.

El efecto adverso más común durante el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea. Se observó neutropenia grave (< 500/mm³) en el 28 % de los pacientes, pero sin asociación con casos de fiebre. Solo el 1 % de los pacientes presentó neutropenia grave durante ≥ 7 días. La trombocitopenia se observó en el 11 % de los pacientes. En el 3 % de los pacientes, el recuento de plaquetas descendió a < 50.000/mm³ al menos una vez durante el estudio. La anemia se observó en el 64 % de los pacientes, incluyendo anemia grave (Hb < 5 mmol/l) en el 6 % de los pacientes. La frecuencia y gravedad de la anemia dependen de los niveles iniciales de hemoglobina.

Artalgia o mialgia se observaron en el 60 % de los pacientes, siendo grave en el 13 % de los casos.

Se han notificado casos aislados de síndrome de coagulación intravascular diseminada, a menudo en combinación con sepsis o disfunción multiorgánica.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de alopecia ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan alopecia esperan una pérdida significativa del cabello ≥ 50 %.

Reacciones locales: en los sitios de inyección puede observarse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede causar celulitis. Se han notificado casos de descamación de la piel, a veces asociada con extravasación. Pueden ocurrir alteraciones en la pigmentación de la piel. Hay informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios previos de extravasación de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco. Actualmente no se conoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección ocurrió inmediatamente tras la infusión prolongada o apareció con retraso de 7-10 días.

A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas con la monoterapia con paclitaxel mediante infusión de 3 horas en el tratamiento de cánceres metastásicos (812 pacientes tratados en estudios clínicos), así como aquellas detectadas mediante vigilancia poscomercialización*.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), desconocido (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), ocasionalmente con resultado fatal; poco frecuentes – shock séptico; raras* – neumonía, peritonitis, sepsis.

Sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia al sangrado; raras* – neutropenia febril; muy raras* – leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico; desconocido – síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Sistema inmunológico: muy frecuentes – reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas); poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones graves de hipersensibilidad que requieren medidas terapéuticas (por ejemplo, hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor en el pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en las extremidades, sudoración profusa, hipertensión arterial); raras* – reacciones anafilácticas; muy raras* – shock anafiláctico.

Alteraciones metabólicas: muy raras – anorexia; desconocido* – síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos: muy raras* – confusión.

Sistema nervioso: muy frecuentes – neuropatía# (principalmente neuropatía periférica), parestesia, somnolencia; frecuentes – depresión, neuropatía grave# (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipoestesia, alteración del gusto; raras* – neuropatía motora (manifestada como debilidad moderada en músculos distales); muy raras* – neuropatía autonómica# (que puede provocar obstrucción intestinal paralítica e hipotensión ortostática), convulsiones generalizadas («grand mal»), convulsiones, encefalopatía, vértigo, cefalea, ataxia.

Puede persistir más de 6 meses tras la interrupción del paclitaxel.

Órganos de la visión: poco frecuentes – sequedad ocular, disminución de la agudeza visual, defecto del campo visual; muy raras* – lesión del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma centelleante), especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas; desconocido* – edema macular, fotopsias, opacidades flotantes en el cuerpo vítreo.

Órganos auditivos y del laberinto: muy raras* – lesiones ototóxicas, pérdida auditiva, acúfenos, vértigo.

Sistema cardiaco: frecuentes – bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope; poco frecuentes – insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular con síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminia, arritmia, extrasístoles; raras – insuficiencia cardíaca; muy raras* – fibrilación auricular, taquicardia supraventricular; desconocido* – flebitis.

Sistema vascular: muy frecuentes – hipotensión arterial; frecuentes – vasodilatación (sofocos); poco frecuentes – hipertensión arterial, trombosis, tromboflebitis; muy raras* – shock; desconocido* – flebitis.

Sistema respiratorio: frecuentes – epistaxis; raras* – disnea, derrame pleural, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria; muy raras* – tos, hipertensión pulmonar.

Sistema gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de las mucosas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – sequedad bucal, úlceras orales, melena, dispepsia; raras* – obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis aguda; muy raras* – trombosis mesentérica, colitis pseudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutropénica, deshidratación.

Sistema hepatobiliar: muy raras* – necrosis hepática, encefalopatía hepática (casos con resultado fatal notificados).

Piel y tejidos subcutáneos: muy frecuentes – alopecia; frecuentes – cambios transitorios leves en uñas y piel, acné; poco frecuentes – cambios en el color de las uñas; raras* – prurito, erupción cutánea, eritema, edema; muy raras* – síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa adecuada para protegerse de la exposición solar), foliculitis; desconocido* – esclerodermia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Sistema músculo-esquelético: muy frecuentes – artalgia, mialgia; desconocido* – lupus eritematoso sistémico.

Alteraciones generales y reacciones locales: frecuentes – reacciones en el sitio de inyección (edema localizado, dolor, eritema, induración, debilidad, pérdida de color y edema de la piel; la extravasación accidental puede causar celulitis, fibrosis y necrosis cutánea); raras* – astenia, fiebre, deshidratación, edema, malestar general. Hay informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios previos de extravasación de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Pruebas de laboratorio: frecuentes – aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento significativo del nivel de bilirrubina; raras* – aumento del nivel de creatinina en sangre.

Riñón y sistema urinario: frecuentes – disuria; raras – insuficiencia renal.

Descripción de algunas reacciones adversas.

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como tratamiento adyuvante tras AC, en comparación con aquellas que solo recibieron AC, se observaron con mayor frecuencia signos de toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artalgia/mialgia, anemia, infecciones, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea. Sin embargo, la frecuencia de estos eventos fue comparable a la observada con la monoterapia con paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Efecto tóxico sobre el sistema sanguíneo y linfático.

La mielosupresión es el efecto tóxico limitante de la dosis principal. La manifestación más significativa de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500 células/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. A lo largo de todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días se observó en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes bajo seguimiento, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado 4 que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes, durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se notificaron tres episodios sépticos (2,8 %), que condujeron a un resultado fatal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50.000 células/mm³) en el 9 % de los casos. En el 14 % de los pacientes, el recuento de plaquetas disminuyó a < 75.000 células/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Se notificaron casos de sangrado relacionados con paclitaxel en < 3 % de los pacientes, siendo localizados.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 % de los casos. El 21 % de los pacientes requirieron transfusiones de concentrado de eritrocitos.

Quimioterapia combinada.

Paclitaxel con cisplatino.

En la terapia combinada con paclitaxel y cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, principalmente neuropatía periférica, fueron mayores con la administración de paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa de 3 horas (efectos neurotóxicos observados en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %) que con la administración de paclitaxel a una dosis de 135 mg/m² mediante infusión intravenosa de 24 horas (efectos neurotóxicos observados en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %) en combinación con cisplatino.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y en pacientes con cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos graves de neurotoxicidad. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con las administraciones posteriores de paclitaxel. A veces es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen en varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a un tratamiento previo no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino, el riesgo de insuficiencia renal es mayor en comparación con pacientes que solo recibieron cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

A continuación se presentan los resultados de dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino: más de 1050 pacientes); dos estudios de fase III del tratamiento de primera línea para cáncer de mama metastásico: uno con combinación de doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina: 267 pacientes), otro con combinación de trastuzumab (análisis planificado de subpoblación paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes); y dos estudios de fase III del tratamiento de etapas avanzadas de cáncer de pulmón no microcítico (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artalgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea para cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artalgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a una dosis de 220 mg/m² mediante infusión intravenosa de 3 horas 24 horas tras la administración de doxorrubicina a 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de náuseas y vómitos con el tratamiento con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el esquema FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab.

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de los siguientes efectos adversos (independientemente de su relación causal con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca (8 % frente a 1 %), infecciones (46 % frente a 27 %), escalofríos (42 % frente a 4 %), fiebre (47 % frente a 23 %), tos (42 % frente a 22 %), erupciones cutáneas (39 % frente a 18 %), artalgia (37 % frente a 21 %), taquicardia (12 % frente a 4 %), diarrea (45 % frente a 30 %), hipertensión arterial (11 % frente a 3 %), epistaxis (18 % frente a 4 %), acné (11 % frente a 3 %), herpes simple (12 % frente a 3 %), lesiones accidentales (13 % frente a 3 %), insomnio (25 % frente a 13 %), rinitis (22 % frente a 5 %), sinusitis (21 % frente a 7 %), reacciones en el sitio de inyección (7 % frente a 1 %). Las diferencias en la frecuencia de algunos efectos adversos pueden explicarse por un mayor número y duración de ciclos de tratamiento con paclitaxel y trastuzumab en comparación con la monoterapia con paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con la quimioterapia combinada con paclitaxel y trastuzumab fue comparable a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina.

Alteraciones en la contractilidad cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 20 %) se observaron en el 15 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, y en el 10 % de los pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue < 1 % tanto con el tratamiento con paclitaxel y doxorrubicina como con la terapia estándar FAC. En el caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de las alteraciones funcionales cardíacas en pacientes previamente tratados con antraciclinas fueron mayores que con la monoterapia con paclitaxel (insuficiencia cardíaca funcional clase I-II según la clasificación NYHA: 10 % vs 0 %; ocasionalmente clase III-IV: 2 % vs 1 %). En casos aislados, estas alteraciones se asociaron con resultado fatal. En todos los casos, excepto en los raros casos fatales mencionados, los pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento.

Grupos especiales de pacientes

Se notificó neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concomitante.

Efectos adversos en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi.

Excepto por los efectos adversos en el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables.

Alteraciones hepatobiliares: posible aumento de los niveles de bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST en pacientes con función hepática normal al inicio (más de la mitad de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas). A veces se observó un aumento significativo de estos parámetros.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El aceite de ricino polietoxilado, que forma parte del Paclitaxel «Ebewe», puede provocar la lixiviación de dietilhexilftalato (DEHP) del PVC plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de la exposición y de la concentración del aceite de ricino. Por lo tanto, se debe preparar, almacenar e infundir la solución utilizando recipientes y sistemas que no contengan PVC.

No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

Frasco de vidrio incoloro, tapado con un tapón de caucho de butilo halogenado con revestimiento de polímero fluorado y una tapa de aluminio sellada; 5 ml (30 mg) o 16,7 ml (100 mg) o 25 ml (150 mg) o 35 ml (210 mg) o 50 ml (300 mg) por frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

FAREVA Unterach GmbH

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria

Mondzeestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria