Паклитаксел amaksa

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Паклитаксел Амакса Paclitaxel Amaxa

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: масло рициновое полиэтоксилированное, кислота лимонная, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный желтоватый вязкий раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим средством, стимулирующим сборку микротрубочек из димеров туbulина и стабилизирующим микротрубочки путем подавления деполимеризации. Эта стабильность приводит к ингибированию нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что имеет важное значение для клеточного цикла на стадиях митоза и интерфазы. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или пучков микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных астросфер из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² площади тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет от 3 до 52,7 часов, а средний общий клиренс из организма — от 11,6 до 24,0 л/ч·м². Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объём распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л/м², что указывает на широкое экстраваскулярное распределение и/или связывание с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (с 135 до 175 мг/м² площади тела) максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC0→∞) увеличились на 75 % и 81 % соответственно.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC — 5619 нг·ч/мл (диапазон: 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м² (диапазон: 11–38 л/ч·м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введенной дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в кале в среднем выделялось 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях официально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² площади тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Для применения паклитаксела в комбинации с другими методами терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба для получения дополнительной информации о применении этих лекарственных средств.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:

• как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при наличии остаточных опухолей размером более 1 см после лапаротомии;
• как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

• как адъювантная терапия пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклиновыми препаратами или циклофосфамидом;
• первичное лечение местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в виде монотерапии или в комбинации с антрациклинами или трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
• монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.

Прогрессирующий недробно-клеточный рак лёгких:

• комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши (СК) у пациентов с ВИЧ/СПИД:

• при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата (особенно к полигоксилорициновому маслу).
• Нейтропения (исходное количество нейтрофилов < 1500/мм³; у пациентов с саркомой Капоши и ВИЧ/СПИД — количество нейтрофилов < 1000/мм³), тромбоцитопения (< 100000/мм³).
• Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши.
• Тяжёлые нарушения функции печени.
• Период беременности и лактации (см. раздел «Применение во время беременности или лактации»).
• Вирусные инфекции.
• Заболевания сердечно-сосудистой системы.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу.

При работе с этим лекарственным средством, как и при работе со всеми другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. Приготовление растворов для инфузий должно осуществляться подготовленным персоналом в специально отведённом для этого помещении с соблюдением всех правил асептики. Необходимо использовать защитную одежду (халаты, колпаки, маски, очки и одноразовые перчатки) и избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть водой с мылом. После местного контакта возможно ощущение покалывания, жжения и покраснения. После вдыхания растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При охлаждении запечатанных флаконов может выпадать осадок, который растворяется при лёгком взбалтывании или при достижении комнатной температуры. Это не влияет на качество лекарственного средства. Если раствор остаётся мутным или наблюдается нерастворённый осадок, препарат применять нельзя, и такой флакон должен быть уничтожен в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, поскольку они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведёт к потере стерильности.

Подготовка раствора для инфузии

Перед инфузией Паклитаксел Амакса должен быть разведён в асептических условиях. Паклитаксел разводят в 0,9 % изотоническом растворе натрия хлорида, 5 % растворе глюкозы или 5 % растворе глюкозы с 0,9 % раствором натрия хлорида (1:1), либо в растворе Рингера с добавлением 5 % раствора глюкозы до концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность раствора после разведения 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы с 0,9 % раствором хлорида натрия (1:1) или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1:1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не вводится сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента введения лежит на пользователе. Разведённые растворы не следует хранить в холодильнике.

После приготовления раствор может быть мутным. Это связано с наличием растворителя в концентрате. Не рекомендуется применять фильтрацию для устранения мутности. Инфузию препаратом Паклитаксел Амакса следует проводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,22 мкм. При введении через такую систему значительных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Редко сообщалось об образовании осадка во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения неизвестна, это может происходить из-за перенасыщения раствора. Чтобы снизить риск осаждения, препарат Паклитаксел Амакса следует применять как можно скорее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Инфузионную систему перед использованием необходимо тщательно промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать внешний вид раствора и прекратить инфузию, если появляется осадок.

Чтобы минимизировать риск воздействия на пациента ДЭГФ (ди(2-этилгексил)фталата), который может вымываться из поливинилхлоридных (ПВХ) пакетов, систем или других медицинских инструментов, разведённые растворы паклитаксела следует хранить только во флаконах (стеклянных, полипропиленовых) или в пластиковых контейнерах (полипропилен, полиолефин), не содержащих поливинилхлорид, и вводить через инфузионные системы на полиэтиленовой основе. Использование фильтров (например, IVEX-2®), имеющих короткий входной или выходной ПВХ-адаптер, не вызывает значительного вымывания ДЭГФ.

Утилизация

Неиспользованный препарат и все предметы, использованные при приготовлении и применении растворов для инфузий или иным образом контактировавшие с паклитакселом, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Официальных исследований по изучению медикаментозного взаимодействия паклитаксела не проводилось. Предыдущее лечение циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

Рекомендуется вводить паклитаксел до введения цисплатина при терапии паклитакселом первой линии карциномы яичников. В этом случае профиль безопасности паклитаксела соответствует профилю безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжёлая миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20 %. У пациентов, получающих лечение паклитакселом и цисплатином, возрастает риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводятся в короткий промежуток времени, поэтому паклитаксел при начальном лечении карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основным метаболическим путём у человека является CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Совместный приём кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира, нелфинавира, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования применения паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при наличии нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Недостаточно информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел следует вводить с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы протеазы в качестве сопутствующей терапии.

Действие других препаратов может изменяться из-за наличия спирта в данном лекарственном средстве.

Особенности применения.

Паклитаксел следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов; из-за возможности возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности должно быть обеспечено наличие соответствующего оборудования для неотложной терапии.

Поскольку может возникнуть экстравазация, во время инфузии необходимо внимательно наблюдать за местом введения на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед применением паклитаксела пациентам должна проводиться премедикация кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если паклитаксел применяют в комбинации с цисплатином, паклитаксел следует вводить до введения цисплатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тяжелые реакции гиперчувствительности.

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотензией, требующие лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел назначать не следует. Такие второстепенные симптомы, как гиперемия или другие кожные реакции, не требуют прекращения терапии. Препарат содержит полисорбат 80 (полиэтиленгликоль-рицинолеат), который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Подавление функции костного мозга.

Подавление функции костного мозга (в основном нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо часто определять содержание форменных элементов крови — не менее 2 раз в неделю. Пациентам не рекомендуется повторно назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм³ (≥ 1000/мм³ для пациентов с саркомой Капоши), а содержания тромбоцитов — ≥ 100000/мм³ (≥ 75000/мм³ для пациентов с саркомой Капоши). В клиническом исследовании большинству пациентов с саркомой Капоши назначали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. При значительных нарушениях проводимости назначается соответствующее лечение, а во время последующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечной системы. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первую час введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможны развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые обычно являются бессимптомными и не требуют проведения терапевтических мероприятий. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациентам, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² площади поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Периферическая нейропатия.

Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все последующие дозы паклитаксела (у пациентов с саркомой Капоши — на 25 %).

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов первой линии с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина.

Тяжелые нарушения функции печени.

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии III–IV степени.

При введении паклитаксела в виде 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов со слабыми нарушениями функции печени не наблюдается. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не рекомендуется. За пациентом следует тщательно наблюдать с целью выявления признаков развития выраженной миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Отсутствует информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом.

Этанол.

Поскольку паклитаксел содержит этанол (50,17 % спирта по объему), следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Наличие этанола в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов.

Внутриартериальное применение.

Необходимо принимать все меры предосторожности для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального применения препарата.

Псевдомембранозный колит.

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики.

Возможность развития псевдомембранозного колита, в частности у пациентов, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит.

У пациентов с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела необходимо снизить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит.

Интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, одновременно проходящих курс лучевой терапии и лечение паклитакселом (независимо от порядка лечения).

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность.

Показано, что паклитаксел обладает тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием в нескольких экспериментальных системах, поэтому пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует использовать средства контрацепции не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Другие предупреждения.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью не должны лечиться паклитакселом.

Гормональная контрацепция запрещена при наличии HR+-опухолей.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Фертильность

Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Неизвестно, применимо ли это к людям. Пациентам мужского пола следует провести криоконсервацию спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Беременность

Показано, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность в экспериментах на кроликах и снижает фертильность у крыс. Недостаточно данных по применению паклитаксела у беременных женщин. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказан во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста не следует планировать беременность в процессе лечения паклитакселом, а в случае наступления беременности необходимо немедленно сообщить врачу. Женщины и мужчины репродуктивного возраста и/или их партнеры должны пользоваться надежными средствами контрацепции в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно сообщить врачу, если беременность все же наступила.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Следует прекратить грудное вскармливание на период лечения паклитакселом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения паклитакселом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами (см. раздел «Вспомогательные вещества» и «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. Перед началом лечения паклитакселом все пациенты должны получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по схеме, приведённой в таблице.

В связи с возможностью развития тяжелых реакций гиперчувствительности должны быть в наличии соответствующие препараты симптоматической терапии.

Паклитаксел Амакса следует вводить через линейный фильтр с микропористой мембраной ≤ 0,22 мкм (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Рак яичников.

Как препарат первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения.

В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² вводить внутривенно капельно в течение 3 часов, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения – 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м² вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м². Интервал между курсами лечения – 3 недели (см. раздел «Фармакодинамика»).

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела 175 мг/м² вводить внутривенно капельно в течение 3 часов. Всего рекомендуется 4 курса с интервалом между курсами 3 недели.

Рак молочной железы.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы.

Рекомендованную дозу паклитаксела – 175 мг/м² – вводить внутривенно капельно в течение 3 часов. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами – 3 недели. Проводить после комбинированной терапии антрациклинами/циклофосфамидом.

Как препарат первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м²) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованную дозу паклитаксела – 220 мг/м² – вводить внутривенно капельно в течение 3 часов. Интервал между курсами – 3 недели (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела – 175 мг/м² – вводить внутривенно капельно в течение 3 часов. Интервал между курсами – 3 недели. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась (подробнее о дозировке трастузумаба см. инструкцию по применению лекарственного средства трастузумаб).

Как препарат второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела – 175 мг/м² – вводить внутривенно капельно в течение 3 часов. Интервал между курсами – 3 недели.

Лечение немелкоклеточного рака легкого.

Рекомендованную дозу паклитаксела – 175 мг/м² – вводить внутривенно капельно в течение 3 часов, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг/м². Интервал между курсами – 3 недели.

Лечение саркомы Капоши у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Рекомендованную дозу паклитаксела – 100 мг/м² – вводить внутривенно капельно в течение 3 часов каждые 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела следует корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациента.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм³, а тромбоцитов – до уровня ≥ 100000/мм³. Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 500/мм³ в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы должны быть уменьшены на 20 % (для пациентов с саркомой Капоши – на 25 %).

Коррекция дозы во время лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и распространенным немелкоклеточным раком легкого.

Последующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм³ и тромбоцитов – до уровня ≥ 100000/мм³.

Пациентам, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мм³ в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для пациентов с немелкоклеточным раком легкого и при терапии первой линии рака яичников) или на 25 % (для пациентов с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и саркомой Капоши). Пациентам, у которых во время лечения паклитакселом развивается мукозит (степень тяжести II или выше), последующие дозы паклитаксела следует уменьшать на 25 %.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше не рекомендуются какие-либо дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, что характерны для всех пациентов. Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13 % были в возрасте не менее 65 лет, а 2 % – 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ 981 пациента, которым вводили паклитаксел в качестве монотерапии при метастатическом раке молочной железы, 15 % из которых были моложе 65 лет, а 2 % – ≥ 75 лет, выявил более высокую частоту носовых кровотечений, диареи, дегидратации, недомогания и периферических отеков по сравнению с пациентами в возрасте ≥ 65 лет. Из 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % были в возрасте 65 лет и старше, а 10 % – 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 75 лет и старше, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали более высокую частоту серьезных побочных реакций и побочных реакций, приводящих к прекращению лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте 75 лет и старше необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31 % были в возрасте 65 лет и старше, 3,5 % – 75 лет и старше. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Опыт применения паклитаксела/карбоплатина у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более чувствительны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии.

Способ применения

Паклитаксел следует вводить только в специализированных учреждениях для применения цитостатиков под контролем квалифицированного онколога.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям в возрасте младше 18 лет не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные данные относятся к совокупной базе безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших в ходе клинических исследований паклитаксел в качестве монотерапии. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет особенности, в конце этого раздела выделен отдельный подраздел, в котором приведены данные клинических исследований с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у пациентов с раком яичников, раком молочной железы и недрохмелкоклеточным раком легких существенно не отличаются. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности.

Монотерапия

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, однако случаев лихорадки зарегистрировано не было. Тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней наблюдалась только у 1 % пациентов. Отмечалась тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов < 50 000/мм³ у незначительного числа пациентов по крайней мере один раз в ходе исследования, а также анемия (частота и тяжесть эпизодов анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и является более тяжелым побочным эффектом при 3-часовой инфузии 175 мг/м² паклитаксела (в 85 % случаев — нейротоксичность, в 15 % — тяжелая), чем при 24-часовой инфузии 135 мг/м² паклитаксела (в 25 % случаев — периферическая нейропатия, в 3 % — тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. У пациентов с недрохмелкоклеточным раком легких и карциномой яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, частота выраженной нейротоксичности была значительно выше. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия, возникшая в результате предыдущей терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было показано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальный исход (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек; нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров; генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (< 1 % всех пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, в основном приливы и сыпь, не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Артралгию или миалгию наблюдали у 60 % пациентов, и у 13 % пациентов она была тяжелой.

В местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Есть единичные сообщения о шелушении и/или некрозе кожи, связанные с экстравазацией. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированы отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемых местных воспалительных реакциях в области предыдущей экстравазации после введения паклитаксела в другом месте. До настоящего времени не существует специфического лечения реакций экстравазации. В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время длительной инфузии или через 7–10 дней.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидается у большинства пациентов, страдающих облысением.

Ниже приведен перечень включает побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии паклитакселом путем 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), и побочные реакции, полученные из постмаркетингового опыта. Последние могут быть отнесены к паклитакселу независимо от схемы лечения.

Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой частотной группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — с летальным исходом.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко: пневмония*, перитонит*, сепсис*.

Очень редко: псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям.

Часто: нейтропеническая лихорадка*.

Нечасто: тяжелая анемия.

Редко: фебрильная нейтропения*.

Очень редко: острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*.

Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы

Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко: анафилактические реакции*.

Очень редко: анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Нечасто: потеря и увеличение массы тела.

Очень редко: анорексия*.

Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли*.

Психические расстройства

Очень редко: спутанность сознания*.

Со стороны нервной системы

Очень часто: нейротоксичность** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость.

Часто: депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение ходьбы, гипостезия, искажение вкуса.

Редко: моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц)*.

Очень редко: вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, большие эпилептические припадки («grand mal»)*, судороги*, энцефалопатия*, головокружение*, головная боль*, атаксия*.

Со стороны органов зрения

Нечасто: сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения.

Очень редко: поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мигающая скотома)*, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Частота неизвестна: макулярный отек*, фотопсия*, плавающее помутнение стекловидного тела*.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Очень редко: ототоксические поражения*, потеря слуха*, шум в ушах*, вертиго*.

Со стороны сердца

Часто: брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок.

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия.

Редко: сердечная недостаточность.

Очень редко: фибрилляция предсердий*, наджелудочковая тахикардия*.

Расстройства со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипотензия.

Часто: вазодилатация (приливы).

Нечасто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит.

Очень редко: шок*.

Частота неизвестна: флебиты*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: носовое кровотечение.

Редко: дыхательная недостаточность*, эмболия легочной артерии*, фиброз легких*, интерстициальный пневмонит*, одышка*, плевральный выпот*.

Очень редко: кашель*, легочная гипертензия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия.

Редко: обструкция кишечника*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, острый панкреатит*.

Очень редко: мезентериальный тромбоз*, псевдомембранозный колит*, нейтропенический колит*, асциты*, эзофагит*, запор*, дегидратация*.

Расстройства со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: некроз печени*, печеночная энцефалопатия* (отмечались случаи с летальным исходом).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция.

Часто: временные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто: изменения цвета ногтей.

Редко: зуд*, сыпь*, эритема*, отек*.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, крапивница*, онихолизис* (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца), фолликулит*.

Частота неизвестна: склеродермия*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Частота неизвестна: системная красная волчанка*.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: дизурия.

Редко: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: боль, отек, включая периферический и отек лица.

Часто: реакции в месте инъекции (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, обесцвечивание и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко: боль в груди, озноб, повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отек*, недомогание*. Есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели

Часто: значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы).

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко: повышение уровня креатинина крови*.

* Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения паклитаксела.

** Могут сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел для адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами с циклофосфамидом (АЦ), наблюдались нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/рвота и диарея чаще по сравнению с пациентами, получавшими только АЦ. Частота этих побочных реакций соответствовала монотерапии паклитакселом, как указано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему.

Миелосупрессия является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, длившаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41 % больных, и нейтропения, длившаяся 30–35 дней, — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении IV степени, длившейся 7 дней и более, составила 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов, в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжелой (< 50 000/мм³) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 75 000/мм³ по крайней мере один раз в ходе лечения. О случаях кровотечений, связанных с паклитакселом, сообщали у < 3 % пациентов, однако эти кровотечения были локализованными.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов потребовали трансфузий эритроцитарной массы.

Комбинированная терапия

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является более тяжелой при введении 175 мг/м² паклитаксела в течение 3 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, в 15 % — тяжелые), чем при введении 135 мг/м² в течение 24 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 25 % пациентов, в 3 % — тяжелые).

У пациентов с недрохмелкоклеточным раком легких и пациентов с раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Пациенты, получавшие паклитаксел и цисплатин, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже приведены данные относятся к:

• двум крупным исследованиям химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток);
• двум исследованиям III фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы — одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток); второе исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток);
• двум исследованиям фазы III лечения поздних стадий недрохмелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов).

У пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть возникновения тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % против 1 %), инфекция (46 % против 27 %), озноб (42 % против 4 %), лихорадка (47 % против 23 %), кашель (42 % против 22 %), сыпь (39 % против 18 %), артралгия (37 % против 21 %), тахикардия (12 % против 4 %), диарея (45 % против 30 %), артериальная гипертензия (11 % против 3 %), носовое кровотечение (18 % против 4 %), акне (11 % против 3 %), простой герпес (12 % против 3 %), случайная травма (13 % против 3 %), бессонница (25 % против 13 %), ринит (22 % против 5 %), синусит (21 % против 7 %) и реакции в месте инъекции (7 % против 1 %). Некоторые из указанных различий в частоте могут быть связаны с большим количеством и продолжительностью курсов лечения комбинацией паклитаксел/трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была схожей.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % пациентов, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом, так и паклитакселом в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у пациентов, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (NYHA класс I/II 10 % против 0 %; NYHA класс III/IV 2 % против 1 %), и летальные исходы наблюдались редко. В отдельных случаях нарушения функции сердца (в случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у пациентов, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением упомянутых отдельных случаев.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит наблюдался у пациентов, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию.

Побочные реакции у пациентов с СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и пациентов с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.

Подавление функции костного мозга было основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % больных. Продолжительность нейтропении составляла > 7 суток у 41 % пациентов и 30–35 суток у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, нейтропения исчезала в течение 35 суток. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 суток составила 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов и в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено 3 случая развития сепсиса (2,8 %), связанных с лекарственным средством, которые имели летальный исход. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50 000 клеток/мм³) — у 9 %. Только у 14 % пациентов по крайней мере один раз в ходе лечения количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75 000 клеток/мм³. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, однако кровотечения были локализованными.

Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузия эритроцитарной массы требовалась 21 % пациентов.

Выявлено 128 случаев ДВС-синдрома, 31 случай из которых связан по времени. Кроме того, было сообщено о 47 случаях с летальным исходом вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Гепатобилиарные нарушения

Среди пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более 50 % из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровня билирубина у 28 %, щелочной фосфатазы у 43 % и АСТ (СГОТ — сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминаза) у 44 %. Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Препарат содержит полигоксилорициновое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Оно позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

После вскрытия флакона: с микробиологической, химической и физической точек зрения этот продукт может храниться в течение 28 дней при температуре не выше 25 °C. Потребитель несет ответственность за продолжительность хранения и условия хранения препарата после вскрытия флакона.

После разведения: показано, что разбавленный раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C.

Не следует хранить разбавленные растворы в холодильнике.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор необходимо использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ºС.

Несовместимость.

Полигоксилорициновое масло, входящее в состав препарата, может вымывать ДЭГФ из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности воздействия и концентрации рицинового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует использовать оборудование, не содержащее ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл, 16,7 мл или 50 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.