Paclitaxel Amaksa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Paclitaxel Amaxa

Composizione:

principio attivo: paclitaxel;

1 ml di concentrato contiene 6 mg di paclitaxel;

eccipienti: olio di ricino polietossilato, acido citrico, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione viscosa, limpida, di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi di origine vegetale e altri farmaci di origine naturale. Taxani. Codice ATC L01C D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il paclitaxel è un antimicrotubulo che stimola l'assemblaggio dei microtubuli dai dimeri di tubulina e stabilizza i microtubuli inibendo la depolimerizzazione. Questa stabilizzazione causa l'inibizione del normale processo di dinamica riorganizzazione della rete di microtubuli, fondamentale nel ciclo cellulare durante la mitosi e l'interfase. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di strutture anomale o fasci di microtubuli durante il ciclo cellulare, nonché la formazione di molteplici astrosfere di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa del farmaco, si osserva una riduzione bifasica della concentrazione plasmatica di paclitaxel.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata studiata dopo somministrazione endovenosa in infusione della durata di 3 e 24 ore, alle dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m² di superficie corporea. La durata media della semivita terminale varia da 3 a 52,7 ore, mentre la clearance totale media dal corpo è compresa tra 11,6 e 24,0 l/ora·m². Probabilmente, la clearance totale del paclitaxel diminuisce all’aumentare della sua concentrazione plasmatica. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario varia da 198 a 688 l/m², indicando un ampio distribuzione extravascolare e/o legame ai tessuti. Durante infusioni della durata di 3 ore, la farmacocinetica del paclitaxel è di tipo non lineare. Con un aumento del 30% della dose (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima plasmatica (Cmax) e l’area sotto la curva farmacocinetica (AUC0→∞) sono aumentate rispettivamente del 75% e dell’81%.

Dopo somministrazione di paclitaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose della durata di 3 ore, nei 19 pazienti con sarcoma di Kaposi, il valore medio di Cmax è stato di 1530 ng/ml (intervallo: 761–2860 ng/ml), l’AUC media di 5619 ng·h/ml (intervallo: 2609–9428 ng·h/ml), la clearance di 20,6 l/h·m² (intervallo: 11–38 l/h·m²), il volume di distribuzione di 291 l/m² (intervallo: 121–638 l/m²) e la semivita terminale di 23,7 ore (intervallo: 12–33 ore).

La variabilità intra-soggetto dell’esposizione sistemica al paclitaxel è risultata minima. Non sono state osservate evidenze di accumulo del paclitaxel dopo più cicli di trattamento.

I risultati degli studi in vitro indicano che l’89–98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche umane. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine.

Il metabolismo del paclitaxel nell’organismo umano non è completamente chiarito. L’1,3–12,6% della dose somministrata viene escreto invariato nelle urine, indicando un intenso clearance non renale. Probabilmente, il paclitaxel viene metabolizzato principalmente nel fegato tramite gli isoformi del citocromo P450 ed escreto attraverso la bile. Dopo somministrazione di paclitaxel marcati con isotopo radioattivo, mediamente il 26%, 2% e 6% della radioattività sono stati escreti nelle feci rispettivamente come 6α-idrossipaclitaxel, 3'-p-idrossipaclitaxel e 6α-3'-p-digidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoformi CYP2C8, CYP3A4 e dalla combinazione CYP2C8+CYP3A4. L’impatto delle alterazioni della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica del paclitaxel durante infusioni di 3 ore non è stato formalmente studiato. I parametri farmacocinetici in un paziente sottoposto a emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni di 3 ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in combinazione, si osserva un aumento della durata della distribuzione e dell’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il paclitaxel è somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, l’esposizione totale alla doxorubicina nel plasma è risultata del 30% superiore rispetto alla somministrazione del paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Per l’uso del paclitaxel in combinazione con altre terapie, si raccomanda di consultare le istruzioni appropriate per l’uso di cisplatino, doxorubicina e trastuzumab per ulteriori informazioni sull’impiego di questi medicinali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro ovarico:

• come trattamento di prima linea per il cancro ovarico, sia in monoterapia che in combinazione con cisplatino, nei casi di cancro ovarico avanzato o con tumori residui di dimensioni superiori a 1 cm dopo laparotomia;
• come trattamento di seconda linea per il cancro ovarico metastatico, in caso di inefficacia della terapia standard a base di sali di platino.

Cancro al seno:

• come terapia adiuvante in pazienti con interessamento linfonodale dopo un trattamento standard combinato con antracicline o ciclofosfamide;
• trattamento primario del cancro al seno localmente avanzato o metastatico, in monoterapia o in combinazione con antracicline o trastuzumab, in caso di sovraespressione dell'oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunocitochimico o in caso di controindicazioni alla terapia con antracicline;
• monoterapia per il cancro al seno metastatico dopo un trattamento standard risultato inefficace.

Cancro non a piccole cellule del polmone in fase avanzata:

• chemioterapia combinata con cisplatino, quando non è possibile il trattamento chirurgico e/o la radioterapia.

Sarcoma di Kaposi (KS) in pazienti con AIDS:

• in caso di inefficacia della terapia precedente con antracicline liposomiali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale (in particolare all'olio di ricino polietossilato).
• Neutropenia (numero iniziale di neutrofili < 1500/mm³; nei pazienti con sarcoma di Kaposi affetti da AIDS, neutrofili < 1000/mm³), trombocitopenia (< 100000/mm³).
• Infezioni concomitanti gravi e non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Gravidanza e allattamento al seno (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Infezioni virali.
• Patologie cardiovascolari.

Misure precauzionali particolari.

Istruzioni per il personale medico.

Nella manipolazione di questo medicinale, come per tutti gli altri agenti citostatici, è necessaria la massima cautela. Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare farmaci citotossici. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale adeguatamente preparato, in un ambiente appositamente destinato e nel rispetto delle norme di asepsi. È necessario utilizzare indumenti protettivi (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso) ed evitare il contatto del medicinale con la pelle e le mucose. In caso di contatto con la pelle o le mucose, queste devono essere immediatamente lavate con acqua e sapone. Dopo un contatto locale, potrebbero manifestarsi sensazioni di formicolio, bruciore e arrossamento. L’inalazione delle soluzioni di paclitaxel può causare dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea.

Il raffreddamento dei flaconi sigillati può causare la formazione di un precipitato, che si scioglie con leggero agitamento o raggiungendo la temperatura ambiente. Questo fenomeno non influenza la qualità del medicinale. Se la soluzione rimane torbida o si osserva un precipitato insolubile, il prodotto non deve essere utilizzato e il flacone deve essere smaltito secondo le procedure stabilite per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Non è raccomandato l’uso di dispositivi dosatori o aghi tipo Chemo, poiché potrebbero danneggiare il tappo di gomma del flacone, compromettendo la sterilità.

Preparazione della soluzione per infusione

Prima dell’infusione, il Paclitaxel Amaksa deve essere diluito in condizioni asettiche. Il paclitaxel viene diluito con soluzione fisiologica 0,9% di sodio cloruro, soluzione glucosio 5% o soluzione glucosio 5% con soluzione sodio cloruro 0,9% (1:1), oppure con soluzione di Ringer più soluzione glucosio 5%, fino a una concentrazione compresa tra 0,3 e 1,2 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione dopo diluizione con soluzione sodio cloruro 0,9%, soluzione glucosio 5%, soluzione glucosio 5% con soluzione sodio cloruro 0,9% (1:1) o soluzione glucosio 5% in soluzione di Ringer (1:1) è stata dimostrata per 72 ore a temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene somministrata subito dopo la preparazione, l’utente è responsabile delle condizioni e della durata dello stoccaggio prima della somministrazione. Le soluzioni diluite non devono essere conservate in frigorifero.

Dopo la preparazione, la soluzione può apparire torbida, a causa della presenza del solvente nel concentrato. Non è raccomandata la filtrazione per eliminare la torbidità. L’infusione di Paclitaxel Amaksa deve essere effettuata attraverso filtri a membrana integrati nei sistemi di infusione con diametro dei pori non superiore a 0,22 µm. Non si osservano perdite significative di attività del principio attivo durante l’infusione con questo sistema.

Raramente sono stati segnalati fenomeni di precipitazione durante infusione di 24 ore. Benché la causa della precipitazione non sia nota, potrebbe verificarsi a causa della sovrasaturazione della soluzione. Per ridurre il rischio di precipitazione, il Paclitaxel Amaksa deve essere utilizzato il più rapidamente possibile dopo la diluizione, evitando un eccessivo agitamento. Il sistema di infusione deve essere accuratamente risciacquato prima dell’uso. Durante l’infusione, il contenuto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l’infusione deve essere interrotta in caso di formazione di precipitato.

Per minimizzare il rischio di esposizione del paziente al DEGF (di(2-etilesil)ftalato), che può essere rilasciato da sacche, sistemi o altri strumenti medici in polivinilcloruro (PVC), le soluzioni diluite di paclitaxel devono essere conservate esclusivamente in flaconi (di vetro, polipropilene) o contenitori in plastica (polipropilene, poliolefina) privi di PVC e somministrate attraverso sistemi di infusione a base di polietilene. L’uso di filtri (ad esempio IVEX-2®) con breve ingresso o uscita in PVC non determina un significativo rilascio di DEGF.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e tutti i materiali che sono entrati in contatto con il paclitaxel durante la preparazione o l’uso delle soluzioni per infusione devono essere smaltiti secondo le procedure standard ospedaliere per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni farmacologiche del paclitaxel. Il trattamento pregresso con cimetidina non influenza la clearance del paclitaxel.

Si raccomanda di somministrare il paclitaxel prima del cisplatino nel trattamento di prima linea del carcinoma ovarico. In questo caso, il profilo di sicurezza del paclitaxel è coerente con quello osservato in monoterapia. Se il paclitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e una riduzione della clearance del paclitaxel di circa il 20%. Nei pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino, aumenta il rischio di nefrotossicità, come osservato con la monoterapia a base di cisplatino in oncoginecologia.

L’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta se paclitaxel e doxorubicina vengono somministrati a breve intervallo di tempo; pertanto, nel trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico, il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato principalmente dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del sistema citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che il principale percorso metabolico nell’uomo è la trasformazione CYP2C8-mediata del paclitaxel in 6α-idrossipaclitaxel. La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non rallenta l’eliminazione del paclitaxel nell’uomo; pertanto, i due farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente senza aggiustamento della dose. Le informazioni disponibili sulle potenziali interazioni tra paclitaxel e inibitori o induttori del CYP3A4 sono limitate; pertanto, è necessaria cautela quando si somministrano inibitori (ad esempio eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ketoconazolo e altri derivati antimicotici imidazolici) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Studi sull’uso del paclitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi sottoposti a terapia concomitante con più farmaci hanno mostrato che la clearance sistemica del paclitaxel era significativamente più bassa in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Non vi sono dati sufficienti riguardo alle interazioni con altri inibitori della proteasi. Pertanto, il paclitaxel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono inibitori della proteasi come terapia concomitante.

L’effetto di altri farmaci può essere alterato dalla presenza di alcol in questo medicinale.

Caratteristiche d'uso.

Il paclitaxel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici; a causa della possibilità di reazioni di ipersensibilità gravi, deve essere disponibile l'attrezzatura necessaria per la terapia di emergenza.

Poiché può verificarsi extravasazione, durante l'infusione si deve osservare attentamente il sito di somministrazione per segni di possibile infiltrazione. Prima dell'uso del paclitaxel, ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2 (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Se il paclitaxel viene somministrato in combinazione con cisplatino, il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Reazioni di ipersensibilità gravi.

Nonostante una premedicazione adeguata, reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea e ipotensione che richiedono trattamento, nonché angioedema e orticaria generalizzata, si verificano in meno dell'1% dei pazienti. Si ritiene che queste reazioni siano mediata da istamina. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'infusione di paclitaxel deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico. Il paclitaxel non deve essere ri-somministrato a questi pazienti. Sintomi minori come iperemia o altre reazioni cutanee non richiedono l'interruzione della terapia. Il medicinale contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Depressione della funzione del midollo osseo.

La depressione della funzione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è l'effetto tossico dose-limitante del medicinale. Durante il trattamento, è necessario effettuare frequenti determinazioni degli emocomponenti, almeno due volte alla settimana. Il medicinale non deve essere ri-somministrato ai pazienti fino al ripristino dei livelli di neutrofili a ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ per i pazienti con sarcoma di Kaposi) e delle piastrine a ≥ 100000/mm³ (≥ 75000/mm³ per i pazienti con sarcoma di Kaposi). In uno studio clinico, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie granulocitaria (G-CSF).

Disturbi gravi della conduzione cardiaca.

Disturbi gravi della conduzione cardiaca sono stati raramente osservati durante la monoterapia con paclitaxel. In caso di disturbi significativi della conduzione, deve essere iniziato un trattamento appropriato e durante le successive somministrazioni di paclitaxel deve essere effettuato un monitoraggio continuo del sistema cardiaco. In tutti gli altri pazienti si raccomanda un controllo frequente dei parametri vitali, specialmente durante la prima ora di somministrazione del paclitaxel. Durante la somministrazione del paclitaxel può svilupparsi ipotensione/ipertensione arteriosa e bradicardia, generalmente asintomatiche e che non richiedono interventi terapeutici. Disturbi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con cancro al seno o ovarico. Negli studi clinici è stato riportato un caso di insufficienza cardiaca dopo terapia con paclitaxel in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del cancro al seno metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. Ai pazienti candidati a questa terapia combinata deve essere effettuato un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventualmente MUGA-scanning. Durante il trattamento è necessario monitorare regolarmente la funzione cardiaca (ad esempio ogni 3 mesi). Questo monitoraggio permette di rilevare tempestivamente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella decisione sulla frequenza del monitoraggio della funzione ventricolare, si deve considerare la dose cumulativa di antracicline (in mg/m² di superficie corporea). Se i risultati degli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale del proseguimento del trattamento rispetto al rischio di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Se si prosegue con la chemioterapia combinata, è necessario monitorare più frequentemente la funzione cardiaca (ogni 1-2 cicli).

Neuropatia periferica.

La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con la prosecuzione della terapia con paclitaxel. I disturbi sensoriali di solito si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione della terapia con paclitaxel. Una neuropatia preesistente dovuta a precedente chemioterapia non è una controindicazione al trattamento con paclitaxel. Sebbene la neuropatia periferica sia un effetto collaterale comune del trattamento con paclitaxel, le forme gravi sono rare. Nei casi gravi si raccomanda una riduzione del 20% di tutte le successive dosi di paclitaxel (25% per i pazienti con sarcoma di Kaposi).

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, l'uso del paclitaxel in combinazione con cisplatino ha determinato un aumento della frequenza di casi gravi di neurotossicità rispetto alla monoterapia con paclitaxel. Nei pazienti con cancro ovarico di prima linea, l'uso del paclitaxel in infusione di 3 ore in combinazione con cisplatino ha determinato un aumento della frequenza di casi gravi di neurotossicità rispetto alla combinazione di ciclofosfamide e cisplatino.

Disturbi gravi della funzione epatica.

Il paclitaxel non è raccomandato nei pazienti con gravi disturbi della funzione epatica, poiché aumenta il rischio di effetti tossici del medicinale, in particolare mielosoppressione di grado III-IV.

Durante l'infusione di paclitaxel di 3 ore non si osserva un aumento degli effetti tossici nei pazienti con lievi disturbi della funzione epatica. Tuttavia, con somministrazioni più prolungate, nei pazienti con disturbi epatici moderati o gravi può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Il paclitaxel non è raccomandato nei pazienti con gravi disturbi della funzione epatica. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di mielosoppressione grave. Attualmente non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulla modifica della dose nei pazienti con disturbi epatici di lieve o moderata gravità. Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con colestasi grave.

Etanolo.

Poiché il paclitaxel contiene etanolo (50,17% di alcol in volume), si deve considerare il suo possibile effetto sul sistema nervoso centrale e altri effetti. L'uso del medicinale può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Questa informazione deve essere presa in considerazione quando si utilizza il medicinale in bambini e in pazienti con rischio aumentato, ad esempio pazienti con malattie epatiche o epilessia. La quantità di alcol presente in questo medicinale può alterare l'effetto di altri farmaci.

Somministrazione intra-arteriosa.

Si devono adottare tutte le precauzioni per evitare la somministrazione intra-arteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intra-arteriosa del medicinale.

Colite pseudomembranosa.

Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, è stata riportata la comparsa di colite pseudomembranosa, anche in pazienti non contemporaneamente trattati con antibiotici.

La possibilità di sviluppare colite pseudomembranosa, specialmente in pazienti non sottoposti a terapia concomitante con antibiotici, deve essere considerata nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Mucosite grave.

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, le infiammazioni gravi delle mucose si verificano raramente. In caso di reazioni gravi, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Pneumonite interstiziale.

La pneumonite interstiziale è stata osservata in pazienti sottoposti contemporaneamente a radioterapia e trattamento con paclitaxel (indipendentemente dall'ordine di somministrazione).

Uso combinato con altri agenti antineoplastici.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), si devono considerare le raccomandazioni per l'uso di questi medicinali.

Teratogenicità, embriotossicità e mutagenicità.

È stato dimostrato che il paclitaxel ha effetti teratogeni, embriotossici e mutageni in diversi sistemi sperimentali; pertanto, i pazienti in età fertile e/o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Altre precauzioni.

I pazienti con grave insufficienza renale non devono essere trattati con paclitaxel.

La contraccezione ormonale è controindicata nei tumori HR+.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Fertilità

È stato dimostrato che il paclitaxel riduce la fertilità nei ratti. Non è noto se ciò sia applicabile agli esseri umani. Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di effettuare la criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del rischio di sterilità.

Gravidanza

È stato dimostrato che il paclitaxel ha effetti embriotossici e fetotossici negli esperimenti sui conigli e riduce la fertilità nei ratti. Non ci sono dati sufficienti sull'uso del paclitaxel in donne in gravidanza. Come per altri farmaci citotossici, il paclitaxel rappresenta un rischio potenziale per il feto. Pertanto, il paclitaxel è controindicato durante la gravidanza. Le donne in età fertile non devono pianificare una gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e devono informare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Donne e uomini in età fertile e/o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel e devono informare immediatamente il medico se si verifica una gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il paclitaxel passi nel latte materno umano. Il paclitaxel è controindicato nelle donne che allattano. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con paclitaxel.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve evitare di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. Si deve considerare che il medicinale contiene etanolo e che alcuni effetti collaterali possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari (vedere le sezioni «Eccipienti» e «Caratteristiche d'uso»).

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il concentrato per la preparazione della soluzione per infusione deve essere diluito prima dell'uso e somministrato per via endovenosa. Prima dell'inizio del trattamento con Paclitaxel Amaksa, tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione con corticosteroidi, farmaci antistaminici e antagonisti dei recettori H2, ad esempio secondo lo schema riportato nella tabella.

Medicinale	Dose	Tempo di somministrazione prima del paclitaxel
Dexametasona	20 mg per via orale o endovenosa (8–20 mg per i pazienti con sarcoma di Kaposi)	Per via orale: circa 6 e 12 ore prima. Per via endovenosa: 30–60 minuti prima.
Difenidramina (o un farmaco antistaminico equivalente)	50 mg endovena	30–60 minuti prima.
Cimetidina o ranitidina	300 mg endovena 50 mg endovena	30–60 minuti prima.

A causa della possibile insorgenza di reazioni di ipersensibilità gravi, devono essere disponibili farmaci appropriati per la terapia sintomatica.

Paclitaxel Amaksa deve essere somministrato attraverso un filtro in linea con membrana microporosa ≤ 0,22 μm (vedere sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Cancro ovarico.

Come trattamento di prima linea. Si raccomanda uno schema terapeutico combinato.

A seconda della durata dell'infusione, sono raccomandate due dosi di paclitaxel:

• paclitaxel alla dose di 175 mg/m² somministrato per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m². L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane;
• paclitaxel alla dose di 135 mg/m² somministrato per infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m². L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Come trattamento di seconda linea. La dose raccomandata di paclitaxel di 175 mg/m² deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Si raccomandano complessivamente 4 cicli con intervallo tra i cicli di 3 settimane.

Cancro al seno.

Chemioterapia adiuvante nel cancro al seno.

La dose raccomandata di paclitaxel di 175 mg/m² deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Si effettuano 4 cicli di trattamento con intervallo tra i cicli di 3 settimane. Il trattamento deve essere effettuato dopo una terapia combinata con antracicline/ciclofosfamide.

Come trattamento di prima linea. Quando somministrato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel di 220 mg/m² deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando somministrato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel di 175 mg/m² deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane. L'infusione di paclitaxel può essere iniziata 24 ore dopo la prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le dosi successive di trastuzumab, se la dose precedente di trastuzumab è stata ben tollerata (per ulteriori dettagli sul dosaggio di trastuzumab, vedere il foglio illustrativo del medicinale trastuzumab).

Come trattamento di seconda linea. La dose raccomandata di paclitaxel di 175 mg/m² deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane.

Trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

La dose raccomandata di paclitaxel di 175 mg/m² deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da cisplatino alla dose di 80 mg/m². L'intervallo tra i cicli è di 3 settimane.

Trattamento del sarcoma di Kaposi nei pazienti con AIDS.

La dose raccomandata di paclitaxel di 100 mg/m² deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore ogni 2 settimane.

Le dosi successive di paclitaxel devono essere adattate in base alla tollerabilità individuale del paziente.

Le somministrazioni ripetute sono possibili solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1500/mm³ e quello delle piastrine a ≥ 100000/mm³. Nei pazienti che hanno presentato neutropenia grave (numero di neutrofili inferiore a 500/mm³ per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (per i pazienti con sarcoma di Kaposi, del 25%).

Adattamento della dose durante il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico, cancro ovarico e carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato.

La dose successiva di paclitaxel può essere somministrata solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1500/mm³ e quello delle piastrine a ≥ 100000/mm³.

Nei pazienti che hanno presentato neutropenia grave (numero di neutrofili < 500/mm³ per 1 settimana o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e trattamento di prima linea del cancro ovarico) o del 25% (per pazienti con carcinoma mammario metastatico, cancro ovarico e sarcoma di Kaposi). Nei pazienti che sviluppano mucosite (grado di gravità II o superiore) durante il trattamento con paclitaxel, le dosi successive di paclitaxel devono essere ridotte del 25%.

Trattamento di pazienti con disfunzione epatica.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'adattamento della dose per pazienti con disfunzione epatica di grado lieve o moderato (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Precauzioni per l’uso»). Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con grave disfunzione epatica.

Trattamento di pazienti con disfunzione renale.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'adattamento della dose per pazienti con disfunzione renale.

Pazienti anziani.

Ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni non si raccomandano riduzioni aggiuntive della dose, oltre a quelle previste per tutti i pazienti. Su 229 pazienti che hanno ricevuto monoterapia con paclitaxel per cancro al seno, il 13% aveva almeno 65 anni e il 2% aveva 75 anni o più. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non si sono osservati casi più frequenti di tossicità. Tuttavia, un'analisi successiva su 981 pazienti ai quali era stato somministrato paclitaxel come monoterapia per carcinoma mammario metastatico, di cui il 15% aveva meno di 65 anni e il 2% aveva 75 anni o più, ha evidenziato una maggiore frequenza di epistassi, diarrea, disidratazione, malessere e edema periferico rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Su 421 pazienti con adenocarcinoma del pancreas ai quali era stato somministrato paclitaxel e gemcitabina in uno studio randomizzato, il 41% aveva almeno 65 anni e il 10% aveva 75 anni o più. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni ai quali era stato somministrato paclitaxel e gemcitabina si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento. I pazienti con adenocarcinoma del pancreas di età pari o superiore a 75 anni devono essere attentamente valutati prima di decidere l'inizio della terapia. Su 514 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ai quali era stato somministrato paclitaxel in combinazione con carboplatino, il 31% aveva almeno 65 anni e il 3,5% aveva 75 anni o più. I casi di mielosoppressione, neuropatia periferica e artralgia sono risultati più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. L'esperienza con l'uso di paclitaxel/carboplatino in pazienti di età pari o superiore a 75 anni è limitata. Una modellizzazione farmacocinetica/farmacodinamica basata sui dati di 125 pazienti con tumori solidi diffusi ha evidenziato che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni possono essere più sensibili allo sviluppo di neutropenia durante il primo ciclo di trattamento.

Modalità di somministrazione

Il paclitaxel deve essere somministrato esclusivamente in strutture specializzate per la somministrazione di citostatici e sotto la supervisione di un oncologo qualificato.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di paclitaxel nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi: soppressione del midollo osseo, neuropatia periferica, infiammazione delle mucose.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, il farmaco deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un trattamento sintomatico con monitoraggio degli elementi figurati del sangue e delle funzioni degli organi vitali. L'antidoto per paclitaxel non è noto.

Effetti indesiderati.

Se non diversamente specificato, i dati riportati si riferiscono alla base di sicurezza complessiva di 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel come monoterapia negli studi clinici. Poiché il gruppo di pazienti con sarcoma di Kaposi presenta caratteristiche distinte, alla fine di questa sezione è prevista una sottosezione separata contenente i dati degli studi clinici condotti su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da cancro ovarico, cancro della mammella e carcinoma polmonare non a piccole cellule non differiscono in modo significativo. L'età non ha avuto alcun impatto sui tipi di tossicità osservati.

Monoterapia

L'effetto indesiderato più comune durante il trattamento con paclitaxel è l'inibizione della funzione del midollo osseo. Neutropenia grave (< 500/mm³) si è verificata nel 28% dei pazienti, ma non sono stati registrati casi di febbre. Solo nell'1% dei pazienti si è verificata neutropenia grave per ≥ 7 giorni. È stata osservata trombocitopenia con livelli di piastrine < 50.000/mm³ in un numero ridotto di pazienti almeno una volta durante lo studio, e anemia (la frequenza e la gravità degli episodi di anemia dipendono dal valore iniziale di emoglobina).

È stato riportato il sindromo da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

La neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, è più frequente e più grave con l'infusione di paclitaxel a 175 mg/m² per 3 ore (neurotossicità nel 85% dei casi, grave nel 15%) rispetto all'infusione di paclitaxel a 135 mg/m² per 24 ore (neuropatia periferica nel 25% dei casi, grave nel 3%) in combinazione con cisplatino. Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma ovarico che hanno ricevuto paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, la frequenza di neurotossicità grave è risultata nettamente più elevata. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con ulteriori somministrazioni di paclitaxel. Talvolta può essere causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non rappresenta una controindicazione al trattamento con paclitaxel. Inoltre, è stato dimostrato che la neuropatia periferica può persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente letali (ipotensione richiedente intervento terapeutico; angioedema; disturbi respiratori richiedenti broncodilatatori; orticaria generalizzata) sono state osservate in 2 pazienti (< 1% di tutti i pazienti). Nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di trattamento) si sono verificate reazioni di ipersensibilità lievi. Tali reazioni lievi, principalmente vampate e eruzioni cutanee, non richiedevano intervento terapeutico né interruzione della terapia con paclitaxel.

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, e nel 13% dei pazienti erano gravi.

Nel sito di iniezione possono verificarsi gonfiore locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrazione accidentale può causare cellulite. Sono stati riportati singoli casi di desquamazione e/o necrosi cutanea associati all'estrazione. Può anche verificarsi un cambiamento del colore della pelle. Sono stati segnalati singoli casi di reazioni cutanee, note come reazioni infiammatorie locali nel sito di precedente estrazione, dopo somministrazione di paclitaxel in un altro sito. Non esiste attualmente un trattamento specifico per le reazioni da estrazione. In alcuni casi, l'inizio della reazione nel sito di infusione si è verificato durante l'infusione prolungata o 7–10 giorni dopo.

Alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di calvizie si è verificata nel primo mese dopo l'inizio del trattamento con paclitaxel. La maggior parte dei pazienti che sviluppano calvizie sperimenta una perdita di capelli ≥ 50%.

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse osservate con la monoterapia con paclitaxel mediante infusione di 3 ore nel trattamento di forme metastatiche di cancro (812 pazienti trattati negli studi clinici) e reazioni avverse ottenute dall'esperienza post-marketing. Queste ultime possono essere attribuite al paclitaxel indipendentemente dal regime terapeutico.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Molto frequente: infezioni (principalmente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, compreso herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in singoli casi con esito letale.

Non frequente: infezioni gravi, shock settico.

Raro: polmonite*, peritonite*, sepsi*.

Molto raro: colite pseudomembranosa.

Dal sistema emolinfopoietico

Molto frequente: mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendenza al sanguinamento.

Frequente: febbre neutropenica*.

Non frequente: anemia grave.

Raro: neutropenia febbrile*.

Molto raro: leucemia mieloide acuta*, sindrome mielodisplastica*.

Frequenza non nota: coagulazione intravascolare disseminata (sindrome DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano*.

Dal sistema immunitario

Molto frequente: reazioni di ipersensibilità lievi (principalmente vampate ed eruzioni cutanee).

Non frequente: reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore alla schiena, dolore al torace, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa e ipertensione arteriosa).

Raro: reazioni anafilattiche*.

Molto raro: shock anafilattico* (inclusi episodi di ipersensibilità con esito letale).

Frequenza non nota: broncospasmo.

Dal metabolismo e nutrizione

Non frequente: perdita e aumento di peso corporeo.

Molto raro: anoressia*.

Frequenza non nota: sindrome da lisi tumorale*.

Disturbi psichici

Molto raro: stato confusionale*.

Dal sistema nervoso

Molto frequente: neurotossicità** (principalmente neuropatia periferica), parestesia, sonnolenza.

Frequente: depressione, neuropatia grave (principalmente neuropatia periferica), nervosismo, insonnia, alterazione del pensiero, ipocinesia, alterazione della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto.

Raro: neuropatia motoria (manifestata da debolezza moderata dei muscoli distali)*.

Molto raro: neuropatia autonomica (che porta a ileo paralitico e ipotensione ortostatica)*, crisi epilettiche maggiori («grand mal»)*, convulsioni*, encefalopatia*, vertigini*, cefalea*, atassia*.

Organi visivi

Non frequente: secchezza oculare, riduzione della vista, difetto del campo visivo.

Molto raro: danno al nervo ottico e/o alterazioni visive (scotoma lampeggiante)*, specialmente nei pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate.

Frequenza non nota: edema maculare*, fotopsie*, opacità fluttuante del corpo vitreo*.

Organi dell'udito e labirinto

Molto raro: danni ototossici*, perdita dell'udito*, acufeni*, vertigini*.

Dal cuore

Frequente: bradicardia, tachicardia, palpitazioni, svenimento.

Non frequente: insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, blocco atrioventricolare e svenimento, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia associata a bigeminia, aritmia, extrasistole.

Raro: insufficienza cardiaca.

Molto raro: fibrillazione atriale*, tachicardia sopraventricolare*.

Disturbi del sistema vascolare

Molto frequente: ipotensione arteriosa.

Frequente: vasodilatazione (vampate).

Non frequente: trombosi, ipertensione arteriosa, tromboflebite.

Molto raro: shock*.

Frequenza non nota: flebiti*.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Frequente: epistassi.

Raro: insufficienza respiratoria*, embolia polmonare*, fibrosi polmonare*, pneumonite interstiziale*, dispnea*, versamento pleurico*.

Molto raro: tosse*, ipertensione polmonare*.

Dal tratto gastrointestinale

Molto frequente: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale.

Frequente: secchezza orale, ulcere orali, melena, dispepsia.

Raro: ostruzione intestinale*, perforazione intestinale*, colite ischemica*, pancreatite acuta*.

Molto raro: trombosi mesenterica*, colite pseudomembranosa*, colite neutropenica*, ascite*, esofagite*, stitichezza*, disidratazione*.

Dal sistema epatobiliare

Molto raro: necrosi epatica*, encefalopatia epatica* (sono stati riportati casi con esito letale).

Dal sistema cutaneo e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alopecia.

Frequente: cambiamenti temporanei e lievi delle unghie e della pelle, secchezza cutanea, acne.

Non frequente: cambiamenti di colore delle unghie.

Raro: prurito*, eruzione cutanea*, eritema*, gonfiore*.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica*, eritema multiforme*, dermatite esfoliativa*, orticaria*, onicolisi* (ai pazienti in trattamento con paclitaxel si raccomanda di indossare abiti con maniche lunghe e pantaloni lunghi per proteggere mani e piedi dall'esposizione al sole), follicolite*.

Frequenza non nota: sclerodermia*, sindrome da eritrodizzestesia palmare-piantare*.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo

Molto frequente: artralgia, mialgia, dolore osseo, crampi alle gambe, miastenia, dolore alla schiena.

Frequenza non nota: lupus eritematoso sistemico*.

Da reni e sistema urinario

Frequente: disuria.

Raro: insufficienza renale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Molto frequente: dolore, gonfiore, inclusi gonfiore periferico e gonfiore del viso.

Frequente: reazioni nel sito di iniezione (inclusi gonfiore localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, decolorazione e gonfiore della pelle; l'estrazione accidentale può causare cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea).

Raro: dolore al torace, brividi, aumento della temperatura corporea*, disidratazione*, astenia*, gonfiore*, malessere*. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrazione di paclitaxel dopo somministrazioni successive del farmaco.

Esami di laboratorio

Frequente: aumento significativo (più di 5 volte rispetto al normale) dei livelli degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina).

Non frequente: aumento significativo del livello di bilirubina.

Raro: aumento del livello di creatinina nel sangue*.

* Riportato durante il monitoraggio post-marketing di paclitaxel.

** Può persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Nei pazienti con cancro della mammella trattati con paclitaxel come terapia adiuvante dopo una terapia combinata standard con antracicline e ciclofosfamide (AC), neurotossicità, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea si sono verificate più frequentemente rispetto ai pazienti trattati solo con AC. La frequenza di queste reazioni avverse era coerente con la monoterapia con paclitaxel, come indicato sopra.

Effetti tossici sul sistema ematopoietico e linfatico.

La mielosoppressione è l'effetto tossico dose-limite principale. La manifestazione più significativa della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500/mm³) si è verificata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave si è verificata nel 39% dei pazienti. Neutropenia che è durata oltre 7 giorni è stata registrata nel 41% dei pazienti e neutropenia che è durata da 30 a 35 giorni nel 8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici si sono normalizzati entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado IV che è durata 7 giorni o più è stata del 22%.

La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti, durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%) che hanno portato a esito letale.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed era grave (< 50.000/mm³) nel 9% dei casi. Nel 14% dei pazienti il numero di piastrine si è ridotto a < 75.000/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Sono stati riportati episodi di emorragia associati a paclitaxel in < 3% dei pazienti, ma tali emorragie erano localizzate.

Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed era grave (Hb < 8 g/dl) nel 10% dei casi. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Terapia combinata

Nella terapia combinata con paclitaxel e cisplatino, la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, si verifica più frequentemente ed è più grave con l'infusione di paclitaxel a 175 mg/m² per 3 ore (effetti neurotossici nel 85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto all'infusione di paclitaxel a 135 mg/m² per 24 ore (effetti neurotossici nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%).

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nei pazienti con carcinoma ovarico che hanno ricevuto paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, la frequenza di neurotossicità grave è aumentata. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con ulteriori somministrazioni di paclitaxel. Talvolta può essere causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia esistente dovuta a terapie precedenti non rappresenta una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

I pazienti che ricevono paclitaxel e cisplatino hanno un rischio aumentato di sviluppare insufficienza renale rispetto ai pazienti trattati solo con cisplatino per tumori ginecologici.

I dati seguenti si riferiscono a:

• due grandi studi di chemioterapia di prima linea per il cancro ovarico (paclitaxel + cisplatino; oltre 1050 pazienti);
• due studi di fase III di chemioterapia di prima linea per il cancro metastatico della mammella – uno studio sulla combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina; 267 pazienti); un secondo studio sulla combinazione con trastuzumab (analisi pianificata del sottogruppo paclitaxel + trastuzumab; 188 pazienti);
• due studi di fase III sul trattamento delle fasi avanzate di carcinoma polmonare non a piccole cellule (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti).

Nei pazienti con cancro ovarico trattati con chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità erano superiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione erano inferiori nel gruppo che ha ricevuto paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino rispetto al gruppo che ha ricevuto ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per il cancro metastatico della mammella, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea erano superiori con la somministrazione di paclitaxel a 220 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore 24 ore dopo la somministrazione di doxorubicina a 50 mg/m² di superficie corporea, rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con la terapia con paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) erano inferiori rispetto al trattamento con lo schema FAC. Ciò può essere parzialmente spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza degli effetti indesiderati indicati di seguito (indipendentemente dalla loro relazione causale con il trattamento con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con cancro metastatico della mammella era superiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezione (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzione cutanea (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertensione arteriosa (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), trauma accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazioni nel sito di iniezione (7% vs 1%). Alcune di queste differenze di frequenza possono essere attribuite al numero maggiore e alla durata più lunga dei cicli di trattamento con la combinazione paclitaxel/trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza di effetti indesiderati gravi con la chemioterapia combinata con paclitaxel e trastuzumab era simile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina

Alterazioni della funzione contrattile cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 20%) sono state osservate nel 15% dei pazienti con cancro metastatico della mammella trattati con doxorubicina in combinazione con paclitaxel e nel 10% dei pazienti trattati con la terapia standard con 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia era < 1% sia con il trattamento con paclitaxel, sia con paclitaxel in combinazione con doxorubicina, sia con la terapia standard con lo schema FAC. Nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi della funzione cardiaca nei pazienti precedentemente trattati con antracicline erano superiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (NYHA classe I/II 10% vs 0%; NYHA classe III/IV 2% vs 1%), e gli esiti letali sono stati rari. In singoli casi, i disturbi della funzione cardiaca (nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con antracicline) sono stati associati a esito letale. Tutti i pazienti hanno risposto al trattamento appropriato, ad eccezione dei singoli casi sopra menzionati.

Gruppi di pazienti particolari

Pneumonite da radiazioni è stata osservata in pazienti ai quali è stata somministrata contemporaneamente radioterapia.

Reazioni avverse in pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi

A parte gli effetti indesiderati a carico del sistema emopoietico e del fegato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi e in quelli con altri tumori solidi trattati con monoterapia con paclitaxel erano comparabili.

L'inibizione della funzione del midollo osseo è stato l'effetto tossico dose-limite principale. La manifestazione più significativa della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) si è verificata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave si è verificata nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata > 7 giorni nel 41% dei pazienti e 30–35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, la neutropenia è scomparsa entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado IV con durata ≥ 7 giorni è stata del 22%.

La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti e durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati 3 casi di sviluppo di sepsi (2,8%), correlati al farmaco, con esito letale. Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, e trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9%. Solo nel 14% dei pazienti il numero di piastrine si è ridotto sotto il livello di 75.000 cellule/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Episodi di emorragia correlati al trattamento con paclitaxel sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti, ma le emorragie erano localizzate.

Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti, e anemia grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. La trasfusione di emazie concentrate è stata necessaria nel 21% dei pazienti.

Sono stati osservati 128 casi di sindrome DIC, 31 dei quali correlati temporalmente. Inoltre, sono stati riportati 47 casi con esito letale dovuto a coagulazione intravascolare disseminata.

Disturbi epatobiliari

Nei pazienti con valori iniziali normali di funzionalità epatica (più del 50% di questi pazienti assumevano inibitori della proteasi) è stato osservato un aumento della bilirubina nel 28%, della fosfatasi alcalina nel 43% e dell'AST (SGOT - transaminasi glutammico-ossalacetica sierica) nel 44%. Un aumento significativo di ciascuno di questi parametri è stato osservato nell'1% dei casi.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Il medicinale contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Scadenza. 3 anni.

Apertura del flacone: dal punto di vista microbiologico, chimico e fisico, questo prodotto può essere conservato per 28 giorni a una temperatura non superiore a 25 °C. L'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione del medicinale dopo l'apertura del flacone.

Dopo la diluizione: la soluzione diluita per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 72 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Non conservare le soluzioni diluite in frigorifero.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

L'olio di ricino polietossilato contenuto nel medicinale può solubilizzare DEGFP dal cloruro di polivinile plastificato (PVC). L'intensità di questo processo dipende dalla durata dell'esposizione e dalla concentrazione dell'olio di ricino. Pertanto, durante la diluizione, la conservazione e la somministrazione del medicinale, si deve utilizzare attrezzatura priva di PVC.

Non utilizzare con altri solventi, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione.

5 ml, 16,7 ml o 50 ml in flacone; 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AqVida GmbH.

Indirizzo del produttore e luogo di attività.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Richiedente.

Amaxa Ltd.

Indirizzo del richiedente.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.