Paklitaksel Amaxa

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Paklitaksel Amaxa Paclitaxel Amaxa

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml koncentratu zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: olej ricinus polietylenoglikolowy, kwas cytrynowy, etanol bezwodny.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczy żółtawy lepki roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Taksany. Kod ATC L01C D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel Amaxa jest lekiem przeciwdziałającym mitozie, który stymuluje assembly mikrorurek z dimerycznego tubuliny i stabilizuje mikrorurki poprzez hamowanie ich depolimeryzacji. Ta stabilność prowadzi do hamowania normalnego procesu dynamicznej reorganizacji sieci mikrorurek, co jest istotne dla cyklu komórkowego w fazie mitozy i interfazy. Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie nietypowych struktur lub wiązek mikrorurek w trakcie cyklu komórkowego, a także wielu mikrotubularnych astr w trakcie mitozy.

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzżylnym podaniu zaobserwowano dwufazowy spadek stężenia paklitakselu w osoczu krwi.

Farmakokinetykę paklitakselu badano po wewnątrzżylnym podaniu leku przez 3 i 24 godziny w dawkach 135 mg/m² i 175 mg/m² powierzchni ciała. Średnia długość okresu półtrwania w fazie terminalnej wynosiła od 3 do 52,7 godziny, a średni całkowity klirens z organizmu – od 11,6 do 24,0 l/godz·m². Prawdopodobnie całkowity klirens paklitakselu z organizmu zmniejsza się wraz ze wzrostem jego stężenia w osoczu krwi. Średni objętość rozprowadzenia w stanie równowagi wynosiła od 198 do 688 l/m², co wskazuje na szerokie rozłożenie pozanaczyniowe i/lub wiązanie z tkankami. Po 3-godzinnych infuzjach farmakokinetyka paklitakselu miała charakter nieliniowy. Przy zwiększeniu dawki o 30% (od 135 do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) i pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC0–∞) wzrosły odpowiednio o 75% i 81%.

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w trakcie 3-godzinnych wewnątrzżylnych infuzji średni wskaźnik Cmax u 19 chorych z sarkomą Kaposziego wyniósł 1530 ng/ml (zakres: 761–2860 ng/ml), średnie AUC – 5619 ng·godz/ml (zakres: 2609–9428 ng·godz/ml), klirens – 20,6 l/godz·m² (zakres: 11–38 l/godz·m²), objętość rozprowadzenia – 291 l/m² (zakres 121–638 l/m²), a okres półtrwania w fazie terminalnej – 23,7 godziny (zakres: 12–33 godziny).

Wewnątrzosobnicza zmienność wskaźników ekspozycji systemowej na paklitaksel była minimalna. Nie zaobserwowano oznak kumulacji paklitakselu po kilku cyklach leczenia.

Wyniki badań in vitro wskazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Obecność cymetydyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.

Metabolizm paklitakselu w organizmie człowieka nie został w pełni poznany. W postaci niezmienionej z moczem wydala się od 1,3% do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkowy. Prawdopodobnie paklitaksel metabolizuje się głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450 i wydala się z żółcią. Po podaniu paklitakselu znakowanego izotopem radioaktywnym, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności wydano w kale odpowiednio w postaci 6α-hydroksypaklitakselu, 3'-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3'-p-dihydroksypaklitakselu. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz w połączeniu CYP2C8+CYP3A4. Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę paklitakselu przy 3-godzinnych infuzjach nie został formalnie zbadany. Wskaźniki farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy, leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w trakcie 3-godzinnych infuzji, nie różniły się od wskaźników u chorych bez zaburzeń czynności nerek.

W przypadku jednoczesnego stosowania paklitakselu i doksorubicyny zaobserwowano wydłużenie fazy rozprowadzenia i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie wskaźniki całkowitej ekspozycji na doksorubicynę w osoczu krwi były o 30% wyższe niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z innymi metodami terapii należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowania cisplatyny, doksorubicyny i trasztuzumabu w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących stosowania tych leków.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak jajnika:

• jako lek pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika, a także w połączeniu z cisplatyną w przypadku zaawansowanej postaci raka jajnika lub guzów resztkowych o rozmiarze większym niż 1 cm po laparotomii;
• jako lek drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, jeśli standardowa terapia lekami platynowymi okazała się nieskuteczna.

Rak piersi:

• jako leczenie uzupełniające u pacjentów z zaangażowaniem węzłów chłonnych po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem;
• pierwotne leczenie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi, jako monoterapia lub w połączeniu z antracyklinami lub trastuzumabem, w przypadku stwierdzonej immunohistochemicznie nadekspresji onkobiałka HER-2 (3+) lub przy przeciwwskazaniach do terapii antracyklinami;
• monoterapia przerzutowego raka piersi po nieskutecznej standardowej terapii.

Zaawansowany rak nieziarniasty płuc:

• skojarzona chemioterapia z cisplatyną w przypadku niemożności zastosowania leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii.

Sarkoma Kaposiego (SK) u chorych na AIDS:

• w przypadku nieskuteczności poprzedniej terapii lekami antracyklinowymi w formie liposomalnej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na paklitaksel lub inne składniki leku (w szczególności na polietylenoglikolowy olej rycynowy).
• Neutropenia (początkowa liczba neutrofili < 1500/mm³, w przypadku sarkomy Kaposiego u chorych na AIDS – liczba neutrofili < 1000/mm³), trombocytopenia (< 100000/mm³).
• Ciężkie, niekontrolowane infekcje towarzyszące sarkomie Kaposiego.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Okres ciąży i karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Infekcje wirusowe.
• Choroby układu sercowo-naczyniowego.

Szczególne środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego.

Podczas pracy z tym lekiem, tak jak przy pracy z wszystkimi innymi lekami cytostatycznymi, należy zachować ostrożność. Kobiety w ciąży nie powinny obsługiwać leków cytotoksycznych. Przygotowanie roztworów do infuzji powinno być wykonywane przez odpowiednio przeszkolony personel w miejscu specjalnie do tego przeznaczonym, z zachowaniem zasad aseptyki. Należy używać odzieży ochronnej (kitli, czepek, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki) oraz unikać kontaktu leku z skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu z ciałem należy natychmiast przemyć skórę lub błonę śluzową wodą z mydłem. Po miejscowym kontakcie możliwe są uczucia mrowienia, pieczenia i zaczerwienienia. Po wdychaniu roztworu paklitakselu możliwe są duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności.

Podczas chłodzenia zamkniętych fiol może pojawić się osad, który rozpuszcza się po delikatnym wstrząśnięciu lub po osiągnięciu temperatury pokojowej. Nie wpływa to na jakość leku. Jeśli roztwór pozostaje mętny lub występuje nierozpuszczony osad, lek nie powinien być stosowany, a fiolę należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji niebezpiecznych odpadów.

Nie zaleca się stosowania dawkowników lub igieł typu Chemo, ponieważ mogą uszkodzić gumową koreczkę fiolki, co prowadzi do utraty sterylności.

Przygotowanie roztworu do infuzji

Przed infuzją Paklitaksel Amaxa należy rozcieńczyć w warunkach aseptycznych. Paklitaksel rozcieńcza się 0,9 % roztworem izotonicznym chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy lub 5 % roztworem glukozy z 0,9 % roztworem chlorku sodu (1:1), albo w roztworze Ringera z 5 % roztworem glukozy do stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy, 5 % roztworem glukozy z 0,9 % roztworem chlorku sodu (1:1) lub 5 % roztworem glukozy w roztworze Ringera (1:1) została potwierdzona przez 72 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być natychmiastowo stosowany. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu przed podaniem ponosi użytkownik. Rozcieńczonych roztworów nie należy przechowywać w lodówce.

Po przygotowaniu roztwór może być mętny. Jest to spowodowane obecnością rozpuszczalnika w koncentracie. Nie zaleca się stosowania filtracji w celu usunięcia mętności. Infuzję lekiem Paklitaksel Amaxa należy przeprowadzać przez membranowe filtry wbudowane w systemy infuzyjne o średnicy por nie większej niż 0,22 μm. Podczas podawania za pomocą takiego systemu nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Rzadko zgłaszano wytrącanie się osadu podczas 24-godzinnej infuzji. Choć przyczyna wytrącania się osadu nie jest znana, może to być spowodowane przesyceniem roztworu. Aby zmniejszyć ryzyko wytrącania się osadu, lek Paklitaksel Amaxa należy stosować jak najszybciej po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania. System infuzyjny należy dokładnie wypłukać przed użyciem. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu i przerwać infuzję, jeśli pojawi się osad.

Aby zminimalizować ryzyko wpływu na pacjenta DEHP (di(2-etyloheksylu) ftalanu), który może być wypłukiwany z worków, systemów lub innych narzędzi medycznych z poli(chlorku winylu) (PVC), rozcieńczone roztwory paklitakselu należy przechowywać wyłącznie w fiolkach (szklanych, polipropylenowych) lub plastikowych pojemnikach (polipropylen, poliolefiny), które nie zawierają poli(chlorku winylu), oraz podawać przez systemy infuzyjne na bazie polietylenu. Stosowanie filtrów (np. IVEX-2®), które mają krótki wlotowy lub wylotowy odcinek PVC, nie powoduje istotnego wypłukiwania DEHP.

Utylizacja

Nieużywany lek oraz wszystkie przedmioty, które były używane przy przygotowaniu i stosowaniu roztworów do infuzji lub które miały kontakt z paklitakselem, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia odpadów niebezpiecznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji lekowych paklitakselu. Wcześniejsze leczenie cyklosporyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

Zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną w terapii pierwszego rzutu raka jajnika. W tym przypadku profil bezpieczeństwa paklitakselu jest zgodny z profilem bezpieczeństwa monoterapii. Jeśli paklitaksel podaje się po cisplatynie, u pacjentów obserwuje się cięższą mielosupresję i zmniejszenie klirensu paklitakselu o około 20%. U pacjenta otrzymującego leczenie paklitakselem i cisplatyną zwiększa się ryzyko uszkodzenia nerek, jak to obserwowano przy monoterapii cisplatyną w onkoginekologii.

Eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może się zmniejszać, jeśli paklitaksel i doksorubicynę podaje się w krótkim odstępie czasu, dlatego paklitaksel w pierwotnym leczeniu przerzutowego raka piersi należy podawać po 24 godzinach od podania doksorubicyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Metabolizm paklitakselu jest katalizowany, w szczególności, przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 układu cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną drogą metaboliczną u człowieka jest transformacja CYP2C8-średnicowana paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie spowalnia eliminacji paklitakselu z organizmu człowieka, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez korekty dawki. Informacje o potencjalnych interakcjach paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu inhibitorów (np. erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cyklosporyna, rytonawir, saquinawir, indynawir, nelfinawir, ketokonazol i inne pochodne imidazolu przeciwdrgawkowe) lub induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenylobutyrazon, efawiernz, nevirapyna) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania dotyczące stosowania paklitakselu u chorych na sarkomę Kaposiego, którzy otrzymywali terapię towarzyszącą wieloma lekami, wskazują, że ogólny klirens paklitakselu był istotnie niższy przy obecności nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje wystarczających informacji o interakcjach z innymi inhibitorami proteazy. W związku z tym paklitaksel należy podawać z ostrożnością pacjentom otrzymującym inhibitory proteazy jako terapię towarzyszącą.

Działanie innych leków może ulec zmianie z powodu obecności alkoholu w tym leku.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Paklitaksel Amaxa należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych o działaniu chemicznym; ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego wyposażenia niezbędnego w nagłych przypadkach.

Ponieważ istnieje ryzyko ekstrawazacji, podczas wlewu należy dokładnie obserwować miejsce wstrzyknięcia pod kątem objawów możliwego wylewu. Przed zastosowaniem paklitakselu pacjentom należy podać leki przeciwwstrządowe (premedykację) zawierające kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe oraz antagonisty receptorów H2 (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Jeśli paklitaksel stosuje się w połączeniu z cykloplatyną, paklitaksel należy podawać przed cykloplatyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciężkie reakcje nadwrażliwości.

Po odpowiedniej premedykacji ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się dusznością i hipotensją wymagającą leczenia, a także obrzęk naczynioruchowy i uogólnione pokrzywienie, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Prawdopodobnie reakcje te są pośredniczone przez histaminę. W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości wlew paklitakselu należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie objawowe. Pacjentom tym nie należy ponownie podawać paklitakselu. Lekkarskie objawy, takie jak zaczerwienienie lub inne reakcje skórne, nie wymagają przerywania terapii. Preparat zawiera olej rycynowy polioksyetylenowany, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest toksycznym efektem ograniczającym dawkę leku. Podczas leczenia konieczne jest częste oznaczanie liczby elementów morfotycznych krwi, co najmniej dwa razy w tygodniu. Nie zaleca się ponownego podawania leku pacjentom, dopóki liczba neutrofili nie wróci do poziomu ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ u pacjentów z sarkomą Kaposiego), a liczba płytek krwi do poziomu ≥ 100000/mm³ (≥ 75000/mm³ u pacjentów z sarkomą Kaposiego). W badaniach klinicznych większość pacjentów z sarkomą Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca podczas monoterapii paklitakselem występują rzadko. W przypadku istotnych zaburzeń przewodnictwa należy podjąć odpowiednie leczenie, a podczas kolejnych podań paklitakselu należy prowadzić ciągły monitoring układu sercowo-naczyniowego. U wszystkich innych pacjentów zaleca się częste monitorowanie podstawowych parametrów organizmu, szczególnie w pierwszej godzinie podawania paklitakselu. Podczas podawania paklitakselu może wystąpić hipotensja/hipertensja tętnicza oraz bradykardia, które zazwyczaj są bezobjawowe i nie wymagają interwencji terapeutycznej. Ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe obserwuje się częściej u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc niż u chorych na raka piersi lub jajników. W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek niewydolności serca u pacjenta z sarkomą Kaposiego zakażonego HIV, po terapii paklitakselem.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi należy zwrócić uwagę na kontrolę funkcji serca. Pacjenci, u których planuje się taką terapię skojarzoną, powinni przed rozpoczęciem leczenia przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię (EchO KG) oraz skanowanie MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń funkcji serca. Decydując o częstotliwości kontroli funkcji komór serca, należy uwzględnić kumulacyjną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w miligramach na metr kwadratowy powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia funkcji serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie rozważyć potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia wobec ryzyka uszkodzenia serca, które może być nieodwracalne. W przypadku kontynuacji skojarzonej chemioterapii należy częściej kontrolować funkcję serca (co 1–2 cykle).

Neuropatia obwodowa.

Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w trakcie kontynuacji leczenia paklitakselem. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj słabną lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu terapii paklitakselem. Neuropatia wynikająca z poprzedniej chemioterapii nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem. Choć neuropatia obwodowa jest częstym efektem ubocznym terapii paklitakselem, jej ciężkie formy występują rzadko. W przypadku ciężkich objawów zaleca się obniżenie dawki paklitakselu o 20% we wszystkich kolejnych dawkach (u pacjentów z sarkomą Kaposiego – o 25%).

U pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc stosowanie paklitakselu w połączeniu z cykloplatyną prowadziło do zwiększenia częstości ciężkich przypadków neurotoksyczności w porównaniu z monoterapią paklitakselem. U pacjentów z rakiem jajnika w pierwszej linii terapii, stosowanie paklitakselu w formie 3-godzinnego wlewu w połączeniu z cykloplatyną prowadziło do zwiększenia częstości ciężkich przypadków neurotoksyczności w porównaniu z kombinacją cyklofosfamidu i cykloplatyny.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Paklitakselu nie zaleca się podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ zwiększa się ryzyko toksycznego działania leku, w szczególności mielosupresji stopnia III–IV.

Podczas 3-godzinnego wlewu paklitakselu nie obserwuje się nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej wyraźna mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie zaleca się podawania paklitakselu. Pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia objawów rozwoju wyraźnej mielosupresji. Obecnie brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnego lub średniego stopnia nasilenia. Brak informacji o leczeniu paklitakselem u pacjentów z ciężkim cholestazą.

Etyloalkohol.

Ponieważ paklitaksel zawiera etanol (50,17% alkoholu objętościowo), należy uwzględnić jego potencjalny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy oraz inne efekty. Stosowanie leku może być szkodliwe dla pacjentów z alkoholizmem. Należy wziąć pod uwagę te informacje przy stosowaniu leku u dzieci i pacjentów z zwiększonego ryzyka, np. pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką. Obecna ilość alkoholu w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Podanie do tętnic.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec podaniu paklitakselu do tętnic, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po podaniu do tętnic.

Zespół pseudobłoniasty kolitu.

Rzadko podczas leczenia paklitakselem zgłaszano rozwój zespołu pseudobłoniastego kolitu, w tym przypadki, w których pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków.

Możliwość rozwoju zespołu pseudobłoniastego kolitu, zwłaszcza u pacjentów, którzy nie otrzymywali wspomagającej terapii antybiotykami, należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki w trakcie lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.

Ciężkie zapalenie błon śluzowych.

U pacjentów z sarkomą Kaposiego ciężkie zapalenia błon śluzowych występują rzadko. W przypadku ciężkich reakcji dawki paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Pneumatyka interpoczykowa.

Pneumatyka interpoczykowa występuje u pacjentów, którzy równocześnie poddawani są radioterapii i leczeniu paklitakselem (niezależnie od kolejności leczenia).

Stosowanie skojarzone z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Przy stosowaniu paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cykloplatyna, doksorubicyna, trastuzumab) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Teratogenność, embrionotoksyczność i mutagenność.

Wykazano, że paklitaksel wykazuje działanie teratogenne, embrionotoksyczne i mutagenne w kilku modelach eksperymentalnych, dlatego pacjentom w wieku rozrodczym i/lub ich partnerom należy stosować środki antykoncepcyjne co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Inne ostrzeżenia.

Pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie należy leczyć paklitakselem.

Zabronione jest stosowanie hormonalnej antykoncepcji w przypadku guzów HR+.

Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji.

Fertylność

Wykazano, że paklitaksel obniża płodność u szczurów. Nie wiadomo, czy dotyczy to ludzi. Pacjenci mężczyźni powinni poddać się kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na ryzyko bezpłodności.

Ciąża

Wykazano, że paklitaksel wykazuje działanie embrionotoksyczne i fetotoksyczne w badaniach na królikach oraz zmniejsza płodność u szczurów. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania paklitakselu u ciężarnych kobiet. Jak i inne leki cytotoksyczne, paklitaksel stanowi potencjalne zagrożenie dla płodu. Dlatego paklitaksel jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny planować ciąży w trakcie leczenia paklitakselem, a w przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast powiadomić lekarza. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym oraz/lub ich partnerzy powinni stosować niezawodne środki antykoncepcji w trakcie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem oraz natychmiast poinformować lekarza, jeśli zajdzie w ciążę.

Okres laktacji

Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka matki. Paklitaksel jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią w okresie leczenia paklitakselem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych urządzeń.

W trakcie leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Należy wziąć pod uwagę, że lek zawiera etanol, a niektóre efekty uboczne mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami (patrz sekcja „Substancje pomocnicze” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki.

Stężony roztwór do przygotowania roztworu do wlewania należy rozcieńczyć przed zastosowaniem i podawać dożylnie. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2, np. zgodnie ze schematem podanym w tabeli.

Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy mieć pod ręką odpowiednie leki do terapii objawowej.

Paklitaksel Amaxa należy stosować poprzez filtr liniowy z membraną mikroporowatą ≤ 0,22 μm (patrz sekcja „Środki ostrożności bezpieczeństwa”).

Rak jajnika.

Jako lek pierwszego rzutu. Zaleca się schemat leczenia kombinowanego.

W zależności od czasu infuzji zaleca się dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m². Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m². Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jako lek drugiego rzutu. Zalecaną dawkę paklitakselu 175 mg/m² podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Ogółem zaleca się 4 cykle z odstępem między cyklami 3 tygodnie.

Rak piersi.

Terapia uzupełniająca w raku piersi.

Zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m² – podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Przeprowadza się 4 cykle leczenia, odstęp między cyklami – 3 tygodnie. Leczenie prowadzi się po skończonej terapii kombinowanej z użyciem antrazyklin/cyklofosfamidu.

Jako lek pierwszego rzutu. W przypadku stosowania w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m²) paklitaksel podaje się 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecaną dawkę paklitakselu – 220 mg/m² – podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Odstęp między cyklami – 3 tygodnie (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku stosowania w połączeniu z trastuzumabem zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m² – podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Odstęp między cyklami – 3 tygodnie. Infuzję paklitakselu można rozpocząć dobę po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnych dawek trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu została dobrze tolerowana (szczegółowe informacje dotyczące dawkowania trastuzumabu – patrz ulotka do leku trastuzumab).

Jako lek drugiego rzutu. Zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m² – podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Odstęp między cyklami – 3 tygodnie.

Leczenie raka nie drobnokomórkowego płuc.

Zalecaną dawkę paklitakselu – 175 mg/m² – podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m². Odstęp między cyklami – 3 tygodnie.

Leczenie sarkomę Kaposiego u chorych na AIDS.

Zalecaną dawkę paklitakselu – 100 mg/m² – podaje się w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

Kolejne dawki paklitakselu należy dostosować zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta.

Powtarzane podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1500/mm³ oraz liczby płytek krwi do poziomu ≥ 100000/mm³. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 500/mm³ przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z sarkomą Kaposiego – o 25%).

Korekta dawki podczas leczenia chorych z przerzutowym rakiem piersi, rakiem jajnika oraz rozsianym rakiem nie drobnokomórkowym płuc.

Kolejną dawkę paklitakselu można podawać dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1500/mm³ oraz liczby płytek krwi do poziomu ≥ 100000/mm³.

U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500/mm³ przez 1 tydzień lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z rakiem nie drobnokomórkowym płuc oraz w terapii pierwszego rzutu raka jajnika) lub o 25% (u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi, rakiem jajnika oraz sarkomą Kaposiego). U pacjentów, u których podczas leczenia paklitakselem wystąpił mucozyt (stopień ciężkości II lub wyższy), kolejne dawki paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub średnim stopniu nasilenia (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne wskazania”). Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Pacjentom powyżej 65. roku życia nie zaleca się dodatkowego obniżania dawki poza te, które są charakterystyczne dla wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w leczeniu raka piersi, 13% miało co najmniej 65 lat, a 2% – 75 lat lub więcej. U pacjentów powyżej 65. roku życia nie stwierdzono częstszych przypadków toksyczności. Jednakże dalsza analiza u 981 pacjentów, którym podawano paklitaksel jako monoterapię w przerzutowym raku piersi, z których 15% miało poniżej 65 lat, a 2% – ≥ 75 lat, wykazała wyższą częstość występowania krwawienia z nosa, biegunki, odwodnienia, niedoboru samopoczucia oraz obrzęku obwodowego niż u pacjentów poniżej 65. roku życia. Spośród 421 pacjentów z adenokarcynoma trzustki, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę w badaniu randomizowanym, 41% miało 65 lat lub więcej, a 10% – 75 lat lub więcej. U pacjentów powyżej 75. roku życia, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę, obserwowano wyższą częstość poważnych działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia. Pacjentów z adenokarcynoma trzustki powyżej 75. roku życia należy dokładnie przebadać przed podjęciem decyzji o leczeniu. Spośród 514 pacjentów z rakiem nie drobnokomórkowym, którym podawano paklitaksel w połączeniu z karboplatyną, 31% miało 65 lat lub więcej, a 3,5% – 75 lat lub więcej. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej oraz artrologii występowały częściej u pacjentów powyżej 65. roku życia w porównaniu z pacjentami poniżej 65. roku życia. Doświadczenie w stosowaniu paklitakselu/karboplatyny u pacjentów powyżej 75. roku życia jest ograniczone. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne z wykorzystaniem danych 125 pacjentów z rozsianymi nowotworami stałymi wykazało, że pacjenci powyżej 65. roku życia mogą być bardziej wrażliwi na rozwój neutropenii w trakcie pierwszego cyklu terapii.

Sposób podania

Paklitaksel należy podawać wyłącznie w specjalistycznych placówkach do stosowania cytostatyków, pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy: supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi oraz stanu funkcji narządów życiowych. Antydota paklitakselu nie zna się.

Efekty uboczne.

Jeśli nie określono inaczej, podane dane dotyczą zbiorowej bazy bezpieczeństwa dla 812 pacjentów z nowotworami litymi, którzy otrzymywali klinicznie paczlitaksel jako monoterapię. Ponieważ grupa pacjentów z sarkomą Kaposiego różni się charakterystyką, na końcu tego rozdziału umieszczono oddzielny podrozdział zawierający dane z badań klinicznych obejmujących 107 pacjentów z sarkomą Kaposiego.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych u chorych na raka jajnika, raka piersi oraz niedrobnokomórkowego raka płuc istotnie się nie różnią. Wiek nie wpływał na żadne z obserwowanych rodzajów toksyczności.

Monoterapia

Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas leczenia paczlitakselem jest supresja funkcji szpiku kostnego. Ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 28 % pacjentów, ale nie odnotowano przypadków gorączki. Tylko u 1 % pacjentów wystąpiła ciężka neutropenia trwająca ≥ 7 dni. Obserwowano trombocytopenię z poziomem płytek krwi < 50 000/mm³ u niewielkiej liczby pacjentów co najmniej raz podczas badania oraz anemię (częstotliwość epizodów i nasilenie anemii zależy od początkowego poziomu hemoglobiny).

Zgłaszano zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występuje częściej i jest cięższym działaniem niepożądany powstającym przy 3-godzinnej infuzji 175 mg/m² paczlitakselu (w 85 % przypadków neurotoksyczność, w 15 % – ciężka), niż przy 24-godzinnej infuzji 135 mg/m² paczlitakselu (w 25 % przypadków neuropatia obwodowa, w 3 % – ciężka) w połączeniu paczlitakselu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc oraz z rakiem jajnika, którzy otrzymywali paczlitaksel przez 3 godziny, a następnie cisplatynę, częstotliwość występowania ciężkiej neurotoksyczności była znacznie wyższa. Neuropatia obwodowa może rozwinąć się już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych podaniach paczlitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paczlitakselem. Objawy sensoryczne osłabiają się lub zanikają po kilku miesiącach od zakończenia leczenia paczlitakselem. Istniejąca neuropatia, powstała w wyniku wcześniejszej terapii, nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paczlitakselem. Ponadto wykazano, że neuropatia obwodowa może utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paczlitakselu.

Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe, które mogą mieć śmiertelny skutek (hipotensja wymagająca interwencji terapeutycznej; obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela; uogólnione pokrzywki) obserwowano u 2 pacjentów (< 1 % wszystkich pacjentów). U 34 % pacjentów (17 % wszystkich cykli leczenia) występowały łagodne reakcje nadwrażliwościowe. Takie łagodne reakcje, głównie zawroty głowy i wysypka, nie wymagały interwencji terapeutycznej ani odstawienia terapii paczlitakselem.

Artrogalię lub miagalię obserwowano u 60 % pacjentów, a u 13 % pacjentów była ona ciężka.

W miejscach wstrzykiwań może występować obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i induracja. Przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis. Zgłaszano pojedyncze przypadki łuszczycy i/lub nekrozy skóry związane z ekstrawazacją. Może również dochodzić do zmiany koloru skóry. Zarejestrowano pojedyncze doniesienia o reakcjach skórnych, tzw. lokalnych reakcjach zapalnych w miejscu wcześniejszej ekstrawazacji po podaniu paczlitakselu w innym miejscu. Do tej pory nie istnieje specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacji. W niektórych przypadkach początek reakcji w miejscu infuzji obserwowano bezpośrednio podczas długotrwałej infuzji lub po 7–10 dniach.

Alopeksja występowała u 87 % pacjentów otrzymujących paczlitaksel. Większość przypadków łysienia obserwowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia paczlitakselem. U większości pacjentów, którzy doznali łysienia, oczekuje się znaczącej utraty włosów ≥ 50 %.

Niżej przedstawiono listę działań niepożądanych obserwowanych przy monoterapii paczlitakselem metodą 3-godzinnej infuzji w leczeniu nowotworów przerzutowych (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych) oraz działania niepożądane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu na rynek. Ostatnie mogą być przypisywane paczlitakselowi niezależnie od schematu leczenia.

Częstość działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ich powagi.

Infekcje i inwazje

Bardzo często: infekcje (głównie układu moczowego i górnych dróg oddechowych, w tym zwykły opryszcz, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, katar), w pojedynczych przypadkach – z letalnym skutkiem.

Rzadko: ciężkie infekcje, szok septyczny.

Często: zapalenie płuc*, zapalenie otrzewnej*, sepsa*.

Bardzo rzadko: kolit pseudomembranacyjny.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego

Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, skłonność do krwawień.

Często: gorączka neutropenijna*.

Rzadko: ciężka anemia.

Często: gorączka febrilna*.

Bardzo rzadko: ostra białaczka szpikowa*, zespół mielodysplastyczny*.

Nieznana częstość: rozsiane wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów*.

Zaburzenia układu odpornościowego

Bardzo często: niewielkie reakcje nadwrażliwościowe (głównie zawroty głowy i wysypka).

Rzadko: reakcje nadwrażliwościowe opóźnione, poważne reakcje nadwrażliwościowe wymagające interwencji terapeutycznych (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywki, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się i nadciśnienie tętnicze).

Często: reakcje anafilaktyczne*.

Bardzo rzadko: szok anafilaktyczny* (w tym reakcje nadwrażliwościowe z letalnym skutkiem).

Nieznana częstość: skurcz oskrzeli.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne

Rzadko: utrata i przyrost masy ciała.

Bardzo rzadko: anoreksja*.

Nieznana częstość: zespół lizy guza*.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: stan dezorientacji*.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: neurotoksyczność** (głównie neuropatia obwodowa), parestezje, senność.

Często: depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), niepokój, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipozestezja, zaburzenia smaku.

Często: neuropatia motoryczna (objawiająca się umiarkowanie nasilonym osłabieniem mięśni dystalnych)*.

Bardzo rzadko: neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności paralitycznej jelita i hipotensji ortostatycznej)*, wielkie napady padaczkowe („grand mal”)*, drgawki*, encefalopatia*, zawroty głowy*, ból głowy*, ataksja*.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Rzadko: suchość oczu, osłabienie wzroku, defekt pola widzenia.

Bardzo rzadko: uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia wzroku (migotliwa skotoma)*, szczególnie u pacjentów, którzy otrzymywali dawki wyższe niż zalecane.

Nieznana częstość: obrzęk plamki*, fotopsje*, pływające zmętnienia ciała szklistego*.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i błędnika

Bardzo rzadko: uszkodzenia ototoksyczne*, utrata słuchu*, szumy w uszach*, zawroty głowy*.

Zaburzenia ze strony serca

Często: bradykardia, tachykardia, kołatanie serca, omdlenia.

Rzadko: niewydolność serca zastoinowa, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenia, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminiami, arytmia, ekstrasystolia.

Często: niewydolność serca.

Bardzo rzadko: migotanie przedsionków*, nadkomorowa tachykardia*.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego

Bardzo często: hipotensja tętnicza.

Często: wazodilatacja (zawroty głowy).

Rzadko: zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zapalenie żył z zakrzepem.

Bardzo rzadko: szok*.

Nieznana częstość: zapalenia żył*.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Często: krwawienie z nosa.

Często: niewydolność oddechowa*, zator tętnicy płucnej*, włóknienie płuc*, zapalenie międzyistotowe płuc*, duszność*, wypot opłucnowy*.

Bardzo rzadko: kaszel*, nadciśnienie płucne*.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej, stomatyt, ból brzucha.

Często: suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej, melena, wzdęcia.

Rzadko: obturacja jelita*, perforacja jelita*, kolit jaskrawy*, ostry zapalenie trzustki*.

Bardzo rzadko: zakrzepica trzewna*, kolit pseudomembranacyjny*, kolit neutropenijny*, wodobrzusze*, zapalenie przełyku*, zaparcia*, odwodnienie*.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego

Bardzo rzadko: martwica wątroby*, encefalopatia wątrobową* (odnotowano przypadki z letalnym skutkiem).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: alopecja.

Często: tymczasowe i niewielkie zmiany paznokci i skóry, suchość skóry, trądzik.

Rzadko: zmiany koloru paznokci.

Często: swędzenie*, wysypka*, zaczerwienienie*, obrzęk*.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, martwica nabłonka*, wielopostaciowe rumień*, odłuszczeniowe zapalenie skóry*, pokrzywka*, onycholiza* (pacjenci otrzymujący paczlitaksel powinni nosić odzież z długimi rękawami i długie spodnie w celu ochrony rąk i nóg przed działaniem słońca), zapalenie mieszków włosowych*.

Nieznana częstość: twardzina*, zespół czerwonopłaszczykowy rąk i stóp*.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Bardzo często: artrogalia, miagalia, ból kości, skurcze nóg, miastenia, ból pleców.

Nieznana częstość: toczeń rumieniowaty układowy*.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego

Często: dolegliwości podczas oddawania moczu.

Rzadko: niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania

Bardzo często: ból, obrzęk, w tym obrzęk obwodowy i obrzęk twarzy.

Często: reakcje w miejscu wstrzykiwania (w tym lokalny obrzęk, ból, zaczerwienienie, induracja, osłabienie, bladość i obrzęk skóry; przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis, włóknienie skóry i martwicę skóry).

Rzadko: ból w klatce piersiowej, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała*, odwodnienie*, osłabienie*, obrzęk*, niedyspozycja*. Zgłaszano pojedyncze przypadki nawrotów reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paczlitakselu po kolejnych podaniach leku.

Badania laboratoryjne

Często: znaczny (5 razy lub więcej w porównaniu z normą) wzrost poziomu enzymów wątrobowych (asparaginianaminotransferazy (AST), alaninianaminotransferazy (ALT) i fosfatazy alkalicznej).

Rzadko: znaczny wzrost poziomu bilirubiny.

Często: wzrost poziomu kreatyniny we krwi*.

* Zgłaszane podczas nadzoru po wprowadzeniu paczlitakselu na rynek.

** Mogą utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paczlitakselu.

U pacjentów z rakiem piersi, którzy otrzymywali paczlitaksel w terapii adjuwantowej po standardowej kombinowanej terapii antybiotykami z cyklofosfamidem (AC), obserwowano neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwościowe, artrogalię/miagalgię, anemię, infekcję, gorączkę, nudności/wymioty i biegunkę częściej niż u pacjentów, którzy otrzymywali tylko AC. Częstotliwość tych działań niepożądanych była zgodna z monoterapią paczlitakselem, jak wspomniano powyżej.

Toxyczność dla układu krwionośnego i limfatycznego.

Mielosupresja jest głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W pierwszym cyklu leczenia ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 20 % pacjentów. W całym okresie terapii ciężka neutropenia występowała u 39 % pacjentów. Neutropenię trwającą ponad 7 dni odnotowano u 41 % chorych, a neutropenię trwającą 30–35 dni – u 8 % pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją wskaźniki hematologiczne normalizowały się w ciągu 35 dni. Częstotliwość występowania neutropenii stopnia IV trwającej 7 dni lub dłużej wynosiła 22 %.

Gorączka neutropenijna związana z leczeniem paczlitakselem wystąpiła u 14 % pacjentów, podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paczlitakselem odnotowano trzy epizody sepsy (2,8 %), które doprowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów i była ciężka (< 50 000/mm³) w 9 % przypadków. U 14 % pacjentów liczba płytek krwi spadła poniżej 75 000/mm³ co najmniej raz w trakcie leczenia. O przypadkach krwawień związanych z paczlitakselem zgłaszano u < 3 % pacjentów, ale te krwawienia były lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) wystąpiła u 61 % pacjentów i była ciężka (Hb < 8 g/dl) u 10 % przypadków. 21 % pacjentów wymagało transfuzji masy czerwonych krwinek.

Terapia kombinowana

W przypadku terapii kombinowanej paczlitakselem i cisplatyną neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występuje częściej i jest cięższa przy podaniu 175 mg/m² paczlitakselu przez 3 godziny (efekty neurotoksyczne odnotowano u 85 % pacjentów, u 15 % – ciężkie), niż przy podaniu 135 mg/m² przez 24 godziny (efekty neurotoksyczne odnotowano u 25 % pacjentów, u 3 % – ciężkie) w połączeniu paczlitakselu z cisplatyną.

U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc i z rakiem jajnika, którzy otrzymywali paczlitaksel przez 3 godziny, a następnie cisplatynę, częstotliwość występowania ciężkiej neurotoksyczności była wyższa. Neuropatia obwodowa może rozwinąć się po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych podaniach paczlitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paczlitakselem. Objawy sensoryczne osłabiają się lub zanikają po kilku miesiącach po zakończeniu leczenia paczlitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paczlitakselem.

Pacjenci, którzy otrzymywali paczlitaksel i cisplatynę, mają zwiększone ryzyko niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko cisplatynę w leczeniu guzów ginekologicznych.

Poniżej przedstawiono dane dotyczące:

• dwóch dużych badań chemioterapii pierwszej linii raka jajnika (paczlitaksel + cisplatyna; ponad 1050 pacjentek);
• dwóch badań III fazy chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi – jedno badanie kombinacji z doksorubicyną (paczlitaksel + doksorubicyna; 267 pacjentek); drugie badanie kombinacji z trastuzumabem (analiza zaplanowana dla podgrupy paczlitaksel + trastuzumab; 188 pacjentek);
• dwóch badań fazy III leczenia zaawansowanych stadiów niedrobnokomórkowego raka płuc (paczlitaksel + cisplatyna: ponad 360 pacjentów).

U pacjentek z rakiem jajnika, które otrzymywały chemioterapię pierwszej linii paczlitakselem metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną, częstotliwość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artrogali/miagali i reakcji nadwrażliwościowych były wyższe niż w leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstotliwość i nasilenie mielosupresji były niższe w grupie otrzymującej paczlitaksel metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

W chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstotliwość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artrogali/miagali, osłabienia, gorączki i biegunki były wyższe przy podaniu paczlitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracylem (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstotliwość i nasilenie występowania nudności i wymiotów przy terapii paczlitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były niższe niż w leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Paczlitaksel z trastuzumabem

W chemioterapii pierwszej linii paczlitakselem metodą 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z trastuzumabem częstotliwość niżej wymienionych działań niepożądanych (niezależnie od związku przyczynowego z terapią paczlitakselem lub trastuzumabem) u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi była wyższa niż przy monoterapii paczlitakselem: niewydolność serca (8 % vs 1 %), infekcja (46 % vs 27 %), dreszcze (42 % vs 4 %), gorączka (47 % vs 23 %), kaszel (42 % vs 22 %), wysypka (39 % vs 18 %), artrogalia (37 % vs 21 %), tachykardia (12 % vs 4 %), biegunka (45 % vs 30 %), nadciśnienie tętnicze (11 % vs 3 %), krwawienie z nosa (18 % vs 4 %), trądzik (11 % vs 3 %), zwykły opryszcz (12 % vs 3 %), przypadkowe urazy (13 % vs 3 %), bezsenność (25 % vs 13 %), katar (22 % vs 5 %), zapalenie zatok (21 % vs 7 %) i reakcje w miejscu wstrzykiwania (7 % vs 1 %). Niektóre z tych różnic w częstości mogą być związane z większą liczbą i dłuższą długością cykli leczenia kombinacją paczlitaksel/trastuzumab w porównaniu z monoterapią paczlitakselem. Częstotliwość poważnych działań niepożądanych przy kombinowanej chemioterapii paczlitakselem i trastuzumabem oraz przy monoterapii paczlitakselem była podobna.

Paczlitaksel z doksorubicyną

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20 %) obserwowano u 15 % pacjentek z przerzutowym rakiem piersi, które otrzymywały doksorubicynę w połączeniu z paczlitakselem, i u 10 % pacjentek, które otrzymywały standardową terapię 5-fluorouracylem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstotliwość rozwoju niewydolności serca zastoinowej była < 1 % zarówno przy leczeniu paczlitakselem, jak i paczlitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak również przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku kombinowanej chemioterapii trastuzumabem i paczlitakselem częstotliwość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali antybiotki, były wyższe niż przy monoterapii paczlitakselem (NYHA klasa I/II 10 % vs 0 %; NYHA klasa III/IV 2 % vs 1 %), a skutki śmiertelne występowały rzadko. W pojedynczych przypadkach zaburzenia funkcji serca (w przypadku kombinowanej chemioterapii trastuzumabem i paczlitakselem u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali antybiotki) były związane ze skutkiem śmiertelnym. Wszyscy pacjenci reagowali na odpowiednie leczenie, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych przypadków.

Grupy pacjentów specjalnych

Promieniowe zapalenie płuc występowało u pacjentów, którym jednocześnie z lekiem stosowano radioterapię.

Działania niepożądane u pacjentów z AIDS z sarkomą Kaposiego

Z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów z sarkomą Kaposiego i u pacjentów z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paczlitakselem, były porównywalne.

Zaburzenia funkcji szpiku kostnego były głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W pierwszym cyklu terapii ciężka neutropenia (< 500 komórek/mm³) występowała u 20 % pacjentów. W całym okresie leczenia ciężka neutropenia występowała u 39 % chorych. Czas trwania neutropenii wynosił > 7 dni u 41 % pacjentów i 30–35 dni u 8 % pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją neutropenia ustępowała w ciągu 35 dni. Częstotliwość neutropenii stopnia IV trwającej ≥ 7 dni wynosiła 22 %.

Gorączka neutropenijna związana z leczeniem paczlitakselem wystąpiła u 14 % pacjentów i podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paczlitakselem odnotowano 3 przypadki rozwoju sepsy (2,8 %), związane z lekiem, które miały skutek śmiertelny. Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50 000 komórek/mm³) – u 9 %. Tylko u 14 % pacjentów liczba płytek krwi spadła poniżej poziomu 75 000 komórek/mm³ co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z terapią paczlitakselem odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów, ale krwawienia były lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61 % pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) – u 10 %. Transfuzja masy czerwonych krwinek była wymagana u 21 % pacjentów.

Stwierdzono 128 przypadków zespołu DIC, 31 przypadków związanych z czasem. Ponadto zgłoszono 47 przypadków ze skutkiem śmiertelnym z powodu rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe

Wśród pacjentów z normalnymi początkowymi parametrami funkcji wątroby (ponad 50 % z tych pacjentów przyjmowało inhibitory proteaz) zaobserwowano wzrost poziomu bilirubiny u 28 %, fosfatazy alkalicznej u 43 % i AST (SGOT – surowicowa glutaminian-oksaloacetatotransaminaza) u 44 %. Znaczny wzrost każdego z tych parametrów obserwowano w 1 % przypadków.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Preparat zawiera polietylenoglikolowane olej rzepakowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka. Osoby pracujące w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Po otwarciu fiolki: z mikrobiologicznego, chemicznego i fizycznego punktu widzenia produkt może być przechowywany przez 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania leku po otwarciu fiolki ponosi użytkownik.

Po rozcieńczeniu: wykazano, że rozcieńczony roztwór do infuzji jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 72 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Nie należy przechowywać rozcieńczonych roztworów w lodówce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy użyć natychmiast.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Niezgodność.

Polietylenoglikolowany olej rzepakowy, który wchodzi w skład preparatu, może wyciągać DEGPF z plastycyzowanego poli(chlorku winylu) (PVC). Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia oleju rzepakowego. Dlatego podczas rozcieńczania, przechowywania i podawania preparatu należy używać sprzętu, który nie zawiera PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, oprócz wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 5 ml, 16,7 ml lub 50 ml w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AqVida GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Niemcy.

Wnioskodawca.

Amaxa Ltd.

Adres wnioskodawcy.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Wielka Brytania.