Paclitaxel Amaksa

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Paclitaxel Amaxa

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de concentrado contiene 6 mg de paclitaxel;

Excipientes: aceite de ricino polietoxilado, ácido cítrico, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución viscosa, transparente y de color amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Alcaloides de origen vegetal y otros medicamentos de origen natural. Taxanos. Código ATC L01C D01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El paclitaxel es un antimitótico que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos mediante la inhibición de la despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición del proceso normal de reorganización dinámica de la red de microtúbulos, proceso esencial durante el ciclo celular en la mitosis y en la interfase. Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anómalas o agregados de microtúbulos durante el ciclo celular, así como la aparición de múltiples astros microtubulares durante la mitosis.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa del medicamento, se observa una disminución bifásica de la concentración de paclitaxel en el plasma sanguíneo.

La farmacocinética del paclitaxel se ha estudiado tras su administración intravenosa durante 3 y 24 horas, en dosis de 135 mg/m² y 175 mg/m² de superficie corporal. La duración media del período de semieliminación en la fase terminal oscila entre 3 y 52,7 horas, y el aclaramiento total medio del organismo se sitúa entre 11,6 y 24,0 l/h·m². Probablemente, el aclaramiento total del paclitaxel disminuye al aumentar su concentración en plasma. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio del paclitaxel oscila entre 198 y 688 l/m², lo que indica una amplia distribución extravascular y/o unión a tejidos. En infusiones de 3 horas de duración, la farmacocinética del paclitaxel presentó un carácter no lineal. Al aumentar la dosis en un 30 % (de 135 a 175 mg/m² de superficie corporal), la concentración máxima en plasma (Cmáx) y el área bajo la curva farmacocinética (AUC0→∞) aumentaron en un 75 % y un 81 %, respectivamente.

Tras la administración de paclitaxel en una dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas, el valor medio de Cmáx en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi fue de 1530 ng/ml (rango: 761–2860 ng/ml), la AUC media fue de 5619 ng·h/ml (rango: 2609–9428 ng·h/ml), el aclaramiento fue de 20,6 l/h·m² (rango: 11–38 l/h·m²), el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121–638 l/m²) y el período de semieliminación en la fase terminal fue de 23,7 horas (rango: 12–33 horas).

La variabilidad intra-sujeto de los parámetros de exposición sistémica al paclitaxel fue mínima. No se observaron signos de acumulación del paclitaxel tras múltiples ciclos de tratamiento.

Los estudios in vitro indican que el 89–98 % del paclitaxel se une a las proteínas del plasma sanguíneo humano. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influye en la unión del paclitaxel a las proteínas.

El metabolismo del paclitaxel en el organismo humano no se ha estudiado completamente. En la orina se excreta sin modificar entre el 1,3 % y el 12,6 % de la dosis administrada, lo que indica un intenso aclaramiento no renal. Probablemente, el paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de isoenzimas del sistema del citocromo P450 y se excreta por vía biliar. Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, aproximadamente el 26 %, 2 % y 6 % de la radiactividad se excretó en heces en forma de 6α-hidroxipaclitaxel, 3'-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3'-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8+CYP3A4. El impacto de las alteraciones de la función renal y hepática sobre la farmacocinética del paclitaxel tras infusiones de tres horas no ha sido estudiado formalmente. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente que requería hemodiálisis y fue tratado con paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones de tres horas no difirieron de los observados en pacientes sin alteraciones de la función renal.

En el uso combinado de paclitaxel y doxorrubicina, se ha observado un aumento en la duración de la distribución y eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Cuando el paclitaxel se administró inmediatamente después de la doxorrubicina, los valores de exposición total a la doxorrubicina en plasma fueron un 30 % más altos que cuando el paclitaxel se administró 24 horas después de la doxorrubicina.

Para la utilización del paclitaxel en combinación con otros tratamientos, se debe consultar las instrucciones correspondientes sobre el uso de cisplatino, doxorrubicina y trastuzumab para obtener información adicional sobre la administración de estos medicamentos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de ovario:

• como fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en formas avanzadas de cáncer de ovario o con tumores residuales de más de 1 cm tras laparotomía;
• como fármaco de segunda línea para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico, cuando la terapia estándar con fármacos de platino ha resultado ineficaz.

Cáncer de mama:

• como tratamiento adyuvante en pacientes con afectación de ganglios linfáticos tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida;
• tratamiento primario del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, como monoterapia o en combinación con antraciclinas o trastuzumab, en caso de sobreexpresión del oncoproteína HER-2 (3+) detectada mediante inmunohistoquímica, o cuando existan contraindicaciones para la terapia con antraciclinas;
• monoterapia para el cáncer de mama metastásico tras una terapia estándar ineficaz.

Cáncer de pulmón no microcítico avanzado:

• quimioterapia combinada con cisplatino cuando no sea posible la cirugía y/o radioterapia.

Sarcoma de Kaposi (SK) en pacientes con SIDA:

• cuando la terapia previa con antraciclinas liposomales ha sido ineficaz.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquiera de los componentes del medicamento (especialmente al aceite de ricino polietoxilado).
• Neutropenia (recuento inicial de neutrófilos < 1500/mm³; en pacientes con sarcoma de Kaposi con SIDA, recuento de neutrófilos < 1000/mm³), trombocitopenia (< 100000/mm³).
• Infecciones graves concurrentes no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi.
• Alteraciones hepáticas graves.
• Embarazo y lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Infecciones virales.
• Enfermedades cardiovasculares.

Precauciones especiales.

Instrucciones para el personal sanitario.

Al manipular este medicamento, como con todos los demás agentes citostáticos, se debe tener precaución. Las mujeres embarazadas no deben manipular fármacos citotóxicos. La preparación de las soluciones para infusión debe realizarse por personal adecuadamente capacitado, en un área especialmente designada y siguiendo todas las normas de asepsia. Se debe utilizar ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables) y se debe evitar el contacto del fármaco con la piel y las membranas mucosas. En caso de contacto con la piel o las membranas mucosas, se debe lavar inmediatamente con agua y jabón. Tras el contacto local, puede presentarse sensación de picazón, escozor y enrojecimiento. La inhalación de soluciones de paclitaxel puede provocar disnea, dolor torácico, escozor de garganta y náuseas.

Al enfriar los frascos sellados, puede formarse un precipitado que se disuelve con agitación suave o al alcanzar la temperatura ambiente. Esto no afecta la calidad del medicamento. Si la solución permanece turbia o se observa un precipitado no disuelto, el fármaco no debe usarse y el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

No se recomienda el uso de dispositivos dosificadores o agujas tipo Chemo, ya que pueden dañar el tapón de goma del frasco, lo que provocaría pérdida de esterilidad.

Preparación de la solución para infusión

Antes de la infusión, el Paclitaxel Amaxa debe diluirse en condiciones asépticas. El paclitaxel se diluye con solución isotónica de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % con cloruro sódico al 0,9 % (1:1), o solución de Ringer con glucosa al 5 % (1:1), hasta una concentración entre 0,3 y 1,2 mg/ml.

La estabilidad química y física de la solución tras la dilución con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % con cloruro sódico al 0,9 % (1:1) o solución de Ringer con glucosa al 5 % (1:1) ha sido demostrada durante 72 horas a una temperatura no superior a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si la solución no se administra inmediatamente tras su preparación, la responsabilidad sobre las condiciones y el tiempo de almacenamiento hasta su administración recae en el usuario. No se deben almacenar las soluciones diluidas en nevera.

Tras la preparación, la solución puede resultar turbia debido a la presencia del solvente en el concentrado. No se recomienda filtrar para eliminar la turbidez. La infusión de Paclitaxel Amaxa debe administrarse a través de filtros de membrana incorporados en los sistemas de infusión con un tamaño de poro no superior a 0,22 μm. No se han observado pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrarla mediante este sistema.

Rara vez se han notificado casos de precipitación durante infusión de 24 horas. Aunque la causa no es conocida, podría deberse a la sobresaturación de la solución. Para reducir el riesgo de precipitación, el Paclitaxel Amaxa debe administrarse lo antes posible tras la dilución y debe evitarse una agitación excesiva. El sistema de infusión debe enjuagarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la infusión, se debe controlar regularmente la apariencia de la solución y suspender la infusión si aparece precipitado.

Para minimizar el riesgo de exposición del paciente al DEHP (ftalato de di(2-etilhexilo)), que puede lixiviarse de bolsas, sistemas u otros dispositivos médicos de cloruro de polivinilo (PVC), las soluciones diluidas de paclitaxel deben almacenarse únicamente en frascos (de vidrio, polipropileno) o en contenedores plásticos (polipropileno, poliolefina) que no contengan PVC, y administrarse mediante sistemas de infusión de base polietilénica. El uso de filtros (por ejemplo, IVEX-2®) con entrada o salida de PVC corta no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Eliminación

Todo medicamento no utilizado y todos los materiales que hayan estado en contacto con el paclitaxel durante la preparación o administración de las soluciones para infusión deben eliminarse según el procedimiento hospitalario estándar para residuos citotóxicos, de acuerdo con la normativa vigente sobre eliminación de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios oficiales sobre interacciones medicamentosas del paclitaxel. La administración previa de cimetidina no afecta la depuración del paclitaxel.

Se recomienda administrar el paclitaxel antes del cisplatino en el tratamiento de primera línea del carcinoma de ovario. En este caso, el perfil de seguridad del paclitaxel es coherente con el de la monoterapia. Si el paclitaxel se administra después del cisplatino, los pacientes presentan una mielosupresión más grave y una reducción del aclaramiento del paclitaxel de aproximadamente un 20 %. En pacientes que reciben tratamiento con paclitaxel y cisplatino, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad, como se ha observado con la monoterapia de cisplatino en oncoginecología.

La eliminación de la doxorubicina y sus metabolitos activos puede reducirse si el paclitaxel y la doxorubicina se administran con un intervalo corto de tiempo. Por ello, en el tratamiento inicial del carcinoma de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorubicina (ver sección «Farmacocinética»).

El metabolismo del paclitaxel está catalizado, entre otros, por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la vía metabólica principal en humanos es la transformación del paclitaxel a 6α-hidroxipaclitaxel mediada por CYP2C8. La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no retarda la eliminación del paclitaxel en humanos, por lo que ambos fármacos pueden administrarse simultáneamente sin ajuste de dosis. La información sobre posibles interacciones del paclitaxel con inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada, por lo que se requiere precaución al administrar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, ketoconazol y otros derivados antimicóticos del imidazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoformas CYP2C8 y CYP3A4.

Estudios sobre el uso de paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibían terapia concomitante con múltiples fármacos indican que el aclaramiento sistémico del paclitaxel fue significativamente menor en presencia de nelfinavir y ritonavir, pero no de indinavir. No hay suficiente información sobre la interacción con otros inhibidores de proteasas. Por lo tanto, el paclitaxel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de proteasas como terapia concomitante.

La acción de otros fármacos puede verse alterada por la presencia de alcohol en este medicamento.

Características de aplicación.

El paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentos quimioterapéuticos antineoplásicos; debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves, debe estar disponible el equipo adecuado para terapia de emergencia.

Dado que puede ocurrir extravasación, durante la infusión se debe observar cuidadosamente el sitio de administración en busca de signos de posible infiltración. Antes de la administración del paclitaxel, los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, agentes anti-H1 y antagonistas de los receptores H2 (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Si el paclitaxel se administra en combinación con cisplatino, el paclitaxel debe administrarse antes del cisplatino (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones graves de hipersensibilidad.

Tras la premedicación adecuada, las reacciones graves de hipersensibilidad, caracterizadas por disnea e hipotensión que requieren tratamiento, así como angioedema y urticaria generalizada, se observan en menos del 1 % de los pacientes. Es probable que estas reacciones estén mediadas por histamina. En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático. No se debe volver a administrar paclitaxel a estos pacientes. Síntomas secundarios como hiperemia u otras reacciones cutáneas no requieren interrupción del tratamiento. El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Depresión de la función de la médula ósea.

La depresión de la función de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el efecto tóxico que limita la dosis del medicamento. Durante el tratamiento, se debe realizar con frecuencia el recuento de elementos formes de la sangre, al menos dos veces por semana. No se recomienda volver a administrar el medicamento hasta que el recuento de neutrófilos se recupere a un nivel ≥ 1500/mm³ (≥ 1000/mm³ en pacientes con sarcoma de Kaposi) y el recuento de plaquetas ≥ 100000/mm³ (≥ 75000/mm³ en pacientes con sarcoma de Kaposi). En un estudio clínico, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Alteraciones graves de la conducción cardíaca.

Las alteraciones graves de la conducción cardíaca con monoterapia de paclitaxel son raras. En caso de alteraciones significativas de la conducción, se debe administrar el tratamiento adecuado y durante las siguientes administraciones de paclitaxel se debe realizar un monitoreo continuo del sistema cardíaco. En todos los demás pacientes se recomienda controlar frecuentemente los signos vitales, especialmente durante la primera hora de administración del paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel puede desarrollarse hipotensión/hipertensión arterial y bradicardia, que generalmente son asintomáticas y no requieren medidas terapéuticas. Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico que en pacientes con cáncer de mama o ovario. En estudios clínicos se ha descrito un caso de insuficiencia cardíaca tras la terapia con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Cuando se administra paclitaxel junto con doxorubicina o trastuzumab en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes que requieran esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y escáner MUGA. Durante el tratamiento, la función cardíaca debe controlarse regularmente (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar a tiempo cualquier alteración de la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal). Si los resultados indican alteración de la función cardíaca, incluso si es asintomática, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento continuado frente al riesgo de daño cardíaco, a veces irreversible. Si se continúa con la quimioterapia combinada, debe aumentarse la frecuencia del control de la función cardíaca (cada 1-2 ciclos).

Neuropatía periférica.

La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación de la terapia con paclitaxel. Las alteraciones sensoriales generalmente mejoran o desaparecen en varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía previa debida a quimioterapia anterior no es una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Aunque la neuropatía periférica es un efecto adverso frecuente con el paclitaxel, las formas graves son raras. En casos graves, se recomienda reducir en un 20 % todas las dosis posteriores de paclitaxel (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

En pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico, la administración de paclitaxel en combinación con cisplatino ha provocado un aumento en la frecuencia de casos graves de neurotoxicidad, en comparación con la monoterapia con paclitaxel. En pacientes con cáncer de ovario de primera línea, la administración de paclitaxel mediante infusión de 3 horas en combinación con cisplatino ha provocado un aumento en la frecuencia de casos graves de neurotoxicidad, en comparación con la combinación de ciclofosfamida y cisplatino.

Alteraciones graves de la función hepática.

No se recomienda administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática, ya que aumenta el riesgo de efectos tóxicos del medicamento, especialmente mielosupresión de grado III-IV.

Durante la administración de paclitaxel mediante infusión de 3 horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, durante la administración prolongada de paclitaxel en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función hepática puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se recomienda administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar signos de mielosupresión grave. Actualmente, hay datos insuficientes para establecer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No hay información disponible sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave.

Etanol.

Dado que el paclitaxel contiene etanol (50,17 % de alcohol en volumen), se debe considerar su posible efecto sobre el sistema nervioso central y otros efectos. La administración del medicamento puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Esta información debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a niños y pacientes con riesgo aumentado, por ejemplo, pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia. La cantidad presente de alcohol en este medicamento puede alterar el efecto de otros fármacos.

Administración intraarterial.

Se deben tomar todas las precauciones para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que los estudios en animales han revelado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del medicamento.

Colitis pseudomembranosa.

Rara vez se ha notificado el desarrollo de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluso en casos en los que los pacientes no recibieron antibióticos concomitantes.

La posibilidad de desarrollar colitis pseudomembranosa, especialmente en pacientes que no recibieron terapia concomitante con antibióticos, debe considerarse en el diagnóstico diferencial ante el desarrollo de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave.

En pacientes con sarcoma de Kaposi, la inflamación grave de las membranas mucosas es rara. En caso de reacciones graves, las dosis de paclitaxel deben reducirse en un 25 %.

Neumonitis intersticial.

La neumonitis intersticial se ha observado en pacientes que reciben radioterapia y tratamiento con paclitaxel simultáneamente (independientemente del orden del tratamiento).

Uso combinado con otros medicamentos antineoplásicos.

Al administrar paclitaxel en combinación con otros medicamentos antineoplásicos (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), se deben tener en cuenta las recomendaciones para el uso de estos medicamentos.

Teratogenicidad, embriotoxicidad y mutagenicidad.

Se ha demostrado que el paclitaxel tiene efectos teratogénicos, embriotóxicos y mutagénicos en varios sistemas experimentales; por lo tanto, los pacientes en edad reproductiva y/o sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento con paclitaxel (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Otras advertencias.

Los pacientes con insuficiencia renal grave no deben ser tratados con paclitaxel.

La anticoncepción hormonal está prohibida en el caso de tumores HR+.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

Se ha demostrado que el paclitaxel disminuye la fertilidad en ratas. No se sabe si esto es aplicable a los humanos. Los pacientes de sexo masculino deben considerar la criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de infertilidad.

Embarazo

Se ha demostrado que el paclitaxel tiene efectos embriotóxicos y fetotóxicos en estudios experimentales en conejos y disminuye la fertilidad en ratas. No hay datos suficientes sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros medicamentos citotóxicos, el paclitaxel representa un riesgo potencial para el feto. Por lo tanto, el paclitaxel está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil no deben planificar un embarazo durante el tratamiento con paclitaxel, y si se produce un embarazo, deben informar inmediatamente al médico. Las mujeres y hombres en edad reproductiva y/o sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento con paclitaxel, e informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo.

Período de lactancia

No se sabe si el paclitaxel se excreta en la leche materna humana. El paclitaxel está contraindicado en mujeres que amamantan. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con paclitaxel.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.

Durante el tratamiento con paclitaxel, se debe abstener de conducir vehículos o manipular maquinaria. Debe tenerse en cuenta que el medicamento contiene etanol y que algunas reacciones adversas pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manipular maquinaria (ver secciones «Excipientes» y «Características de aplicación»).

Vía de administración y dosis.

El concentrado para la preparación de la solución para perfusión debe diluirse antes de su uso y administrarse por vía intravenosa. Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, agentes anti-H1 (antihistamínicos) y antagonistas de los receptores H2, por ejemplo según el esquema indicado en la tabla.

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves, deben estar disponibles los medicamentos adecuados para el tratamiento sintomático.

PACLITAXEL AMAKSA debe administrarse a través de un filtro en línea con membrana microporosa ≤ 0,22 μm (ver sección «Precauciones especiales»).

Cáncer de ovario.

Como fármaco de primera línea. Se recomienda un régimen combinado.

Según la duración de la infusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

• Paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² administrado mediante infusión intravenosa durante 3 horas, seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m². El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.
• Paclitaxel a una dosis de 135 mg/m² administrado mediante infusión intravenosa de 24 horas, seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m². El intervalo entre ciclos es de 3 semanas (ver sección «Farmacodinámica»).

Como fármaco de segunda línea. La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² administrada mediante infusión intravenosa durante 3 horas. Se recomiendan 4 ciclos con un intervalo de 3 semanas entre ellos.

Cáncer de mama.

Quimioterapia adyuvante en cáncer de mama.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² administrada mediante infusión intravenosa durante 3 horas. Se deben realizar 4 ciclos de tratamiento con un intervalo de 3 semanas entre ellos. Debe administrarse tras la terapia combinada con antraciclinas/ciclofosfamida.

Como fármaco de primera línea. Cuando se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m²), el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina. La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² administrada mediante infusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas (ver secciones «Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² administrada mediante infusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas. La infusión de paclitaxel puede iniciarse 24 horas después de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, si la dosis previa de trastuzumab fue bien tolerada (para más detalles sobre la dosificación de trastuzumab, ver el prospecto del medicamento trastuzumab).

Como fármaco de segunda línea. La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² administrada mediante infusión intravenosa durante 3 horas. El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m² administrada mediante infusión intravenosa durante 3 horas, seguida de cisplatino a una dosis de 80 mg/m². El intervalo entre ciclos es de 3 semanas.

Tratamiento del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 100 mg/m² administrada mediante infusión intravenosa durante 3 horas cada 2 semanas.

Las dosis siguientes de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente.

Las administraciones repetidas solo pueden realizarse tras la recuperación del recuento de neutrófilos a ≥ 1500/mm³ y del recuento de plaquetas a ≥ 100000/mm³. En pacientes que hayan presentado neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500/mm³ durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las dosis siguientes deben reducirse en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

Ajuste de dosis durante el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer de ovario y cáncer de pulmón no microcítico avanzado.

La siguiente dosis de paclitaxel solo puede administrarse tras la recuperación del recuento de neutrófilos a ≥ 1500/mm³ y del recuento de plaquetas a ≥ 100000/mm³.

En pacientes que hayan presentado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500/mm³ durante 1 semana o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario) o en un 25 % (en pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer de ovario y sarcoma de Kaposi). En pacientes que desarrollen mucositis (grado II o superior) durante el tratamiento con paclitaxel, las siguientes dosis de paclitaxel deben reducirse en un 25 %.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática.

No hay suficientes datos sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática leve o moderada (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal.

No hay suficientes datos sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

Pacientes de edad avanzada.

No se recomienda ninguna reducción adicional del régimen de dosificación en pacientes de 65 años o más, aparte de las reducciones aplicables a todos los pacientes. De los 229 pacientes que recibieron monoterapia con paclitaxel por cáncer de mama, el 13 % tenía al menos 65 años y el 2 % tenía 75 años o más. En pacientes de 65 años o más no se observó una mayor frecuencia de toxicidad. Sin embargo, en un análisis posterior de 981 pacientes que recibieron paclitaxel como monoterapia por cáncer de mama metastásico, de los cuales el 15 % tenían menos de 65 años y el 2 % eran ≥ 75 años, se observó una mayor frecuencia de epistaxis, diarrea, deshidratación, malestar general y edema periférico en pacientes ≥ 65 años. De los 421 pacientes con adenocarcinoma pancreático que recibieron paclitaxel y gemcitabina en un estudio aleatorizado, el 41 % tenía 65 años o más y el 10 % tenía 75 años o más. En pacientes de 75 años o más que recibieron paclitaxel y gemcitabina se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas graves y reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento. Los pacientes con adenocarcinoma pancreático de 75 años o más deben evaluarse cuidadosamente antes de decidir iniciar el tratamiento. De los 514 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que recibieron paclitaxel en combinación con carboplatino, el 31 % tenía 65 años o más y el 3,5 % tenía 75 años o más. La mielosupresión, la neuropatía periférica y la artralgia fueron más frecuentes en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes menores de 65 años. Existe una experiencia limitada con la combinación paclitaxel/carboplatino en pacientes de 75 años o más. Un modelado farmacocinético/farmacodinámico basado en datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados reveló que los pacientes ≥ 65 años podrían ser más sensibles al desarrollo de neutropenia durante el primer ciclo de tratamiento.

Vía de administración

PACLITAXEL AMAKSA debe administrarse únicamente en centros especializados para la administración de citostáticos y bajo supervisión de un oncólogo cualificado.

Niños.

La seguridad y eficacia de paclitaxel en niños menores de 18 años no han sido establecidas. No se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

Síntomas: supresión de la médula ósea, neuropatía periférica, inflamación de las membranas mucosas.

Tratamiento: en caso de sobredosis, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y se debe proporcionar tratamiento sintomático con control de los elementos formes de la sangre y del estado de las funciones de órganos vitales. No se conoce antídoto para paclitaxel.

Reacciones adversas.

A menos que se indique lo contrario, los datos presentados a continuación corresponden a la base de datos agrupada sobre la seguridad de 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel como monoterapia en estudios clínicos. Debido a las diferencias en el grupo de pacientes con sarcoma de Kaposi, al final de esta sección se incluye un apartado separado con datos de estudios clínicos que incluyeron a 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

La frecuencia e intensidad de los efectos adversos en pacientes con cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico no difieren significativamente. La edad no influyó en ninguno de los tipos de toxicidad observados.

Monoterapia

El efecto adverso más común con el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea. Se observó neutropenia grave (< 500/mm³) en el 28 % de los pacientes, sin casos de fiebre. Solo en el 1 % de los pacientes se presentó neutropenia grave durante ≥ 7 días. Se observó trombocitopenia con niveles de plaquetas < 50000/mm³ en un número reducido de pacientes al menos una vez durante el estudio, así como anemia (la frecuencia y gravedad de los episodios de anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina).

Se han notificado casos de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente asociado con sepsis o insuficiencia multiorgánica.

La neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, probablemente ocurre con mayor frecuencia y es un efecto adverso más grave cuando se administra paclitaxel mediante infusión de 3 horas a una dosis de 175 mg/m² (neurotoxicidad en el 85 % de los casos, grave en el 15 %), en comparación con la infusión de 24 horas a una dosis de 135 mg/m² de paclitaxel (neuropatía periférica en el 25 % de los casos, grave en el 3 %) en combinación con cisplatino. En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y carcinoma de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, la frecuencia de neurotoxicidad grave fue claramente mayor. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces, es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses después de finalizar el tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debida a un tratamiento previo no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Además, se ha demostrado que la neuropatía periférica puede persistir hasta 6 meses después de la suspensión del paclitaxel.

Se observaron reacciones de hipersensibilidad graves, potencialmente fatales (hipotensión que requiere intervención terapéutica; angioedema; dificultad respiratoria que requiere broncodilatadores; urticaria generalizada) en 2 pacientes (< 1 % de todos los pacientes). En el 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) se presentaron reacciones de hipersensibilidad leves. Estas reacciones leves, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, no requirieron intervención terapéutica ni interrupción del tratamiento con paclitaxel.

Se observó artralgia o mialgia en el 60 % de los pacientes, siendo grave en el 13 %.

En los sitios de inyección puede presentarse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede causar celulitis. Existen informes aislados de descamación y/o necrosis de la piel asociadas con extravasación. También puede cambiar el color de la piel. Se han notificado casos aislados de reacciones cutáneas, conocidas como reacciones inflamatorias locales en el sitio de extravasación previa tras la administración de paclitaxel en otro lugar. Hasta la fecha no existe un tratamiento específico para las reacciones por extravasación. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de infusión se observó durante la infusión prolongada o 7–10 días después.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de calvicie ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan calvicie esperan una pérdida significativa del cabello ≥ 50 %.

A continuación se incluye una lista de reacciones adversas observadas con la monoterapia con paclitaxel mediante infusión de 3 horas en el tratamiento de formas metastásicas de cáncer (812 pacientes tratados en estudios clínicos) y reacciones adversas obtenidas de la experiencia postcomercialización. Estas últimas pueden atribuirse al paclitaxel independientemente del régimen de tratamiento.

La frecuencia de los efectos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raro (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Muy frecuente: infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con resultado fatal.

Poco frecuente: infecciones graves, shock séptico.

Raro: neumonía*, peritonitis*, sepsis*.

Muy raro: colitis pseudomembranosa.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuente: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia al sangrado.

Frecuente: fiebre neutropénica*.

Poco frecuente: anemia grave.

Raro: neutropenia febril*.

Muy raro: leucemia mieloide aguda*, síndrome mielodisplásico*.

Frecuencia desconocida: coagulación intravascular diseminada (síndrome CID), frecuentemente en combinación con sepsis o insuficiencia multiorgánica*.

Trastornos del sistema inmunitario

Muy frecuente: reacciones de hipersensibilidad leves (principalmente sofocos y erupciones cutáneas).

Poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones de hipersensibilidad graves que requieren medidas terapéuticas (por ejemplo, hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa e hipertensión arterial).

Raro: reacciones anafilácticas*.

Muy raro: shock anafiláctico* (incluyendo reacciones de hipersensibilidad con resultado fatal).

Frecuencia desconocida: broncoespasmo.

Trastornos del metabolismo y nutrición

Poco frecuente: pérdida y aumento de peso.

Muy raro: anorexia*.

Frecuencia desconocida: síndrome de lisis tumoral*.

Trastornos psiquiátricos

Muy raro: confusión*.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: neurotoxicidad** (principalmente neuropatía periférica), parestesia, somnolencia.

Frecuente: depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipostesia, alteración del gusto.

Raro: neuropatía motora (manifestada como debilidad moderada de los músculos distales)*.

Muy raro: neuropatía autonómica (que conduce a obstrucción intestinal paralítica e hipotensión ortostática)*, crisis epilépticas generalizadas («grand mal»)*, convulsiones*, encefalopatía*, mareo*, cefalea*, ataxia*.

Trastornos oculares

Poco frecuente: ojos secos, disminución de la visión, defecto del campo visual.

Muy raro: afectación del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma parpadeante)*, especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas.

Frecuencia desconocida: edema macular*, fotopsias*, cuerpo flotante en el humor vítreo*.

Trastornos del oído y del laberinto

Muy raro: lesiones ototóxicas*, pérdida auditiva*, acúfenos*, vértigo*.

Trastornos cardíacos

Frecuente: bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope.

Poco frecuente: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia combinada con bigeminia, arritmia, extrasístoles.

Raro: insuficiencia cardíaca.

Muy raro: fibrilación auricular*, taquicardia supraventricular*.

Trastornos vasculares

Muy frecuente: hipotensión arterial.

Frecuente: vasodilatación (sofocos).

Poco frecuente: trombosis, hipertensión arterial, tromboflebitis.

Muy raro: shock*.

Frecuencia desconocida: flebitis*.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuente: epistaxis.

Raro: insuficiencia respiratoria*, embolia pulmonar*, fibrosis pulmonar*, neumonitis intersticial*, disnea*, derrame pleural*.

Muy raro: tos*, hipertensión pulmonar*.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente: náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de las mucosas, estomatitis, dolor abdominal.

Frecuente: sequedad bucal, úlceras orales, melena, dispepsia.

Raro: obstrucción intestinal*, perforación intestinal*, colitis isquémica*, pancreatitis aguda*.

Muy raro: trombosis mesentérica*, colitis pseudomembranosa*, colitis neutropénica*, ascitis*, esofagitis*, estreñimiento*, deshidratación*.

Trastornos hepáticos y biliares

Muy raro: necrosis hepática*, encefalopatía hepática* (se han notificado casos con resultado fatal).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia.

Frecuente: cambios temporales y leves en las uñas y la piel, sequedad de la piel, acné.

Poco frecuente: cambios en el color de las uñas.

Raro: prurito*, erupción*, eritema*, edema*.

Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica*, eritema multiforme*, dermatitis exfoliativa*, urticaria*, onicolisis* (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa de manga larga y pantalones largos para proteger las manos y las piernas del sol), foliculitis*.

Frecuencia desconocida: esclerodermia*, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Muy frecuente: artralgia, mialgia, dolor óseo, calambres en las piernas, mialgia, dolor de espalda.

Frecuencia desconocida: lupus eritematoso sistémico*.

Trastornos renales y urinarios

Frecuente: disuria.

Raro: insuficiencia renal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuente: dolor, edema, incluyendo edema periférico y edema facial.

Frecuente: reacciones en el sitio de inyección (incluyendo edema localizado, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración y edema de la piel; la extravasación accidental puede causar celulitis, fibrosis de la piel y necrosis de la piel).

Raro: dolor torácico, escalofríos, fiebre*, deshidratación*, astenia*, edema*, malestar general*. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Análisis de laboratorio

Frecuente: aumento significativo (5 veces o más respecto a los valores normales) de las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] y fosfatasa alcalina).

Poco frecuente: aumento significativo del nivel de bilirrubina.

Raro: aumento del nivel de creatinina en sangre*.

* Notificado durante la vigilancia postcomercialización del paclitaxel.

** Puede persistir hasta 6 meses tras la suspensión del paclitaxel.

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como terapia adyuvante tras una terapia combinada estándar con antraciclinas y ciclofosfamida (AC), se observaron neurotoxicidad, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea con mayor frecuencia en comparación con pacientes que recibieron solo AC. La frecuencia de estas reacciones adversas fue coherente con la monoterapia con paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Toxicidad sobre el sistema sanguíneo y linfático.

La mielosupresión es el efecto tóxico limitante de la dosis principal. La manifestación más importante de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días se observó en el 8 %. En todos los pacientes bajo seguimiento, los parámetros hematológicos se normalizaron en 35 días. La frecuencia de neutropenia de grado IV que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes, durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se notificaron tres episodios sépticos (2,8 %), que condujeron a un resultado fatal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50000/mm³) en el 9 % de los casos. En el 14 % de los pacientes, el recuento de plaquetas disminuyó por debajo de 75000/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Se notificaron casos de sangrado relacionados con paclitaxel en < 3 % de los pacientes, aunque los sangrados fueron localizados.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 % de los casos. El 21 % de los pacientes requirieron transfusiones de concentrado eritrocitario.

Terapia combinada

En la terapia combinada con paclitaxel y cisplatino, la neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, ocurre con mayor frecuencia y es más grave cuando se administra paclitaxel a 175 mg/m² durante 3 horas (efectos neurotóxicos en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %), en comparación con la administración de 135 mg/m² durante 24 horas (efectos neurotóxicos en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %).

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces, es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses tras finalizar el tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente debido a un tratamiento previo no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Los pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino tienen un riesgo aumentado de desarrollar insuficiencia renal en comparación con pacientes que solo recibieron cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

A continuación se presentan datos de:

• dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea para cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino; más de 1050 pacientes);
• dos estudios de fase III de quimioterapia de primera línea para cáncer de mama metastásico: un estudio de combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina; 267 pacientes); otro estudio de combinación con trastuzumab (análisis planificado del subgrupo paclitaxel + trastuzumab; 188 pacientes);
• dos estudios de fase III para el tratamiento de estadios avanzados de cáncer de pulmón no microcítico (paclitaxel + cisplatino: más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artralgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea para cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a una dosis de 220 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 3 horas 24 horas después de la administración de doxorrubicina a 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos con el tratamiento con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el esquema FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de los efectos adversos indicados a continuación (independientemente de su relación causal con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca (8 % frente a 1 %), infección (46 % frente a 27 %), escalofríos (42 % frente a 4 %), fiebre (47 % frente a 23 %), tos (42 % frente a 22 %), erupción (39 % frente a 18 %), artralgia (37 % frente a 21 %), taquicardia (12 % frente a 4 %), diarrea (45 % frente a 30 %), hipertensión arterial (11 % frente a 3 %), epistaxis (18 % frente a 4 %), acné (11 % frente a 3 %), herpes simple (12 % frente a 3 %), traumatismo accidental (13 % frente a 3 %), insomnio (25 % frente a 13 %), rinitis (22 % frente a 5 %), sinusitis (21 % frente a 7 %) y reacciones en el sitio de inyección (7 % frente a 1 %). Algunas de estas diferencias en frecuencia pueden atribuirse al mayor número y duración de ciclos de tratamiento con la combinación paclitaxel/trastuzumab en comparación con la monoterapia con paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con la quimioterapia combinada con paclitaxel y trastuzumab fue similar a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina

Alteraciones en la contractilidad cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en más del 20 %) se observaron en el 15 % de los pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, y en el 10 % de los pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue < 1 % tanto con paclitaxel como con paclitaxel en combinación con doxorrubicina, así como con la terapia estándar FAC. En el caso de la quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de los trastornos cardíacos en pacientes previamente tratados con antraciclinas fueron mayores que con la monoterapia con paclitaxel (NYHA clase I/II 10 % frente a 0 %; NYHA clase III/IV 2 % frente a 1 %), y los resultados fatales se observaron raramente. En casos aislados, los trastornos cardíacos (en la quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas) se asociaron con resultado fatal. Todos los pacientes respondieron al tratamiento adecuado, excepto en los casos aislados mencionados.

Grupos de pacientes especiales

Se observó neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente con el fármaco.

Reacciones adversas en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi

Excepto por los efectos adversos en el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables.

La supresión de la médula ósea fue el principal efecto tóxico limitante de la dosis. La manifestación más importante de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500 células/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La duración de la neutropenia fue > 7 días en el 41 % de los pacientes y entre 30 y 35 días en el 8 %. En todos los pacientes bajo seguimiento, la neutropenia desapareció en 35 días. La frecuencia de neutropenia de grado IV con una duración ≥ 7 días fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes y durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se notificaron 3 casos de sepsis (2,8 %) relacionados con el medicamento que tuvieron resultado fatal. La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes, y la trombocitopenia grave (< 50000 células/mm³) en el 9 %. Solo en el 14 % de los pacientes el recuento de plaquetas disminuyó por debajo de 75000 células/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Los episodios de sangrado relacionados con el tratamiento con paclitaxel se observaron en menos del 3 % de los pacientes, aunque los sangrados fueron localizados.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes, y la anemia grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 %. El 21 % de los pacientes requirieron transfusión de concentrado eritrocitario.

Se notificaron 128 casos de síndrome de CID, 31 de los cuales fueron relacionados temporalmente. Además, se notificaron 47 casos con resultado fatal por coagulación intravascular diseminada.

Alteraciones hepatobiliares

Entre los pacientes con valores iniciales normales de función hepática (más del 50 % de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas), se observó un aumento del nivel de bilirrubina en el 28 %, fosfatasa alcalina en el 43 % y AST (transaminasa glutamato-oxalacética sérica) en el 44 %. Un aumento significativo de cada uno de estos parámetros se observó en el 1 % de los casos.

Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo

El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Tras la apertura del frasco: desde el punto de vista microbiológico, químico y físico, este producto puede conservarse durante 28 días a una temperatura no superior a 25 °C. El usuario es responsable de la duración y condiciones de almacenamiento tras la apertura del frasco.

Tras la dilución: se ha demostrado que la solución diluida para infusión es químicamente y físicamente estable durante 72 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

No se deben almacenar las soluciones diluidas en el refrigerador.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe usarse inmediatamente.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz a una temperatura no superior a 25 °C.

Incompatibilidades.

El aceite de ricino polietoxilado presente en el medicamento puede lixiviar DEHP del cloruro de polivinilo plastificado (PVC). La intensidad de este proceso depende de la duración de la exposición y de la concentración del aceite de ricino. Por lo tanto, durante la dilución, almacenamiento y administración del medicamento, debe utilizarse equipo que no contenga PVC.

No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

5 ml, 16,7 ml o 50 ml en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AqVida GmbH / AqVida GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburgo, Alemania / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Solicitante.

Amaxa Ltd / Amaxa Ltd.

Dirección del solicitante.

31 John Islip Street, Londres SW1P 4FE, Reino Unido / 31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.