Паклитаксел аккорд

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПАКЛИТАКСЕЛ АККОРД (PACLITAXEL ACCORD)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: масло рицинолеат поликсилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор без видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Таксаны.

Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, препятствуя деполимеризации. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Всасывание

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² площади тела соответственно. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0–52,7 часа, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24,0 л/ч×м². Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объём распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м², что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (с 135 мг/м² до 175 мг/м² площади тела) максимальная концентрация в плазме крови (С_max) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC→∞) увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

Распределение

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² площади тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий средний показатель C_max у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг×ч/мл (диапазон 2609–9428 нг×ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч×м² (диапазон 11–38 л/ч×м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 часа (диапазон 12–33 часа).

Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизменённом виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введённой дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом в виде соответственно 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-п-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-п-дигидроксипаклитаксела.

Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трёхчасовых инфузиях официально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² площади тела путём трёхчасовых инфузий, не отличались от показателей пациентов без нарушений функции почек.

Выведение

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников (химиотерапия первой линии при распространенном заболевании или остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии в комбинации с цисплатином; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).

Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия пациентов с раком молочной железы с поражением лимфатических узлов после лечения антрациклинами и циклофосфамидом; первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или при неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).

Распространенный недробно-клеточный рак легкого (НДКРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).

Саркома Капоши у пациентов с СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, особенно к поликсилорициновому маслу.

Нейтропения до начала лечения (количество нейтрофилов < 1,5 ×10⁹/л; у пациентов с СПИДом и саркомой Капоши — количество нейтрофилов < 1,0 ×10⁹/л).

Тяжелые, неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши.

Тяжелые нарушения функции печени.

Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу. При работе с паклитакселом, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься персонал, имеющий опыт работы с подобными препаратами, в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо использовать защитную одежду (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки). Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это всё же произошло, поражённые участки кожи необходимо промыть водой с мылом. В этих местах возможны покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Беременным женщинам запрещается работать с цитотоксическими препаратами.

При хранении закрытых флаконов в холодильнике или в замороженном состоянии возможно выпадение осадка, который растворяется при незначительном взбалтывании или без него при нагревании до комнатной температуры. Это не влияет на качество препарата. Если раствор остаётся мутным или обнаружен нерастворившийся осадок, такие флаконы подлежат утилизации.

Инструкции по безопасности при приготовлении раствора для инфузий паклитаксела

1. Необходимо использовать защитную камеру и носить защитные перчатки и защитный халат. При отсутствии защитной камеры следует использовать защитную маску и очки.
2. Беременным женщинам или женщинам, которые могут забеременеть, запрещается работать с этим препаратом.
3. Открытые контейнеры, такие как флаконы для инъекций и флаконы для инфузий, а также использованные канюли, шприцы, катетеры, пробирки и остатки цитостатиков, следует рассматривать как опасные отходы и утилизировать в соответствии с местными правилами обращения с опасными отходами.
4. При утечке лекарственного средства необходимо соблюдать следующие инструкции:
   • всегда быть одетым в защитную одежду;
   • разбитое стекло следует собрать и поместить в контейнер для опасных отходов;
   • загрязнённую поверхность следует тщательно промыть большим количеством холодной воды;
   • промытую поверхность необходимо тщательно протереть, а материалы, использованные для протирания, утилизировать как опасные отходы.
5. При попадании паклитаксела на кожу эту область следует промыть большим количеством проточной воды, а затем вымыть с мылом. При попадании паклитаксела на слизистые оболочки необходимо тщательно промыть область водой. При появлении любых неприятных ощущений следует обратиться к врачу.
6. При попадании паклитаксела в глаза необходимо тщательно промыть их большим количеством холодной воды и немедленно обратиться к офтальмологу.

Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, поскольку они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведёт к потере стерильности.

Утилизация. Неиспользованный раствор, инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Таким образом, в связи с отсутствием исследований взаимодействия следует с осторожностью одновременно применять паклитаксел с препаратами, известными как ингибиторы CYP2C8 и CYP3A4 (например, кетоконазол или другие противогрибковые препараты имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), из-за возможного увеличения токсичности паклитаксела за счёт повышения его концентрации. Одновременное применение паклитаксела с препаратами, известными как индукторы CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин), не рекомендуется из-за возможного снижения эффективности вследствие уменьшения экспозиции паклитаксела.

Клинические исследования показали, что метаболизм паклитаксела, опосредованный CYP2C8, до 6α-гидроксипаклитаксела, является основным путём метаболизма у человека. Одновременное применение кетоконазола, известного мощного ингибитора CYP3A4, не подавляет выведение паклитаксела у пациентов. Таким образом, оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозировки.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна. Поэтому паклитаксел следует с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Вакцинация живой вакциной пациента, принимающего паклитаксел, может привести к тяжёлой инфекции. У пациентов ответ антител на вакцины может быть снижен. Поэтому следует избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами во время лечения. Рекомендуется с осторожностью применять живые вирусные вакцины после прекращения химиотерапии и проводить вакцинацию не ранее чем через 3 месяца после последней дозы химиотерапии. В период после химиотерапии следует избегать использования живых вакцин и обратиться за индивидуальной консультацией к специалисту.

При одновременном применении живых вакцин существует повышенный риск развития летального системного заболевания, связанного с вакцинацией. Живые вакцины не рекомендуются пациентам с иммуносупрессией.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

Для применения паклитаксела с другими лекарственными средствами, такими как цисплатин, доксорубицин или трастузумаб, следует ознакомиться с инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств.

Особенности применения.

Лечение паклитакселом должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. В связи с возможностью экстравазации при введении препарата рекомендуется тщательно наблюдать за областью инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н₂-рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение; повторное введение препарата не допускается.

Подавление функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является основным дозоограничивающим токсическим эффектом препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать количество форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня
≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л
(≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинство больных саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом возникали редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата — проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитаксела отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые, как правило, протекают бессимптомно и не требуют терапевтических мероприятий. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первую час введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с НДКРЛ, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зарегистрирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

Если паклитаксел применяется в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациенты, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При определении частоты контроля функции желудочков следует учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² площади поверхности тела). Если результаты обследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, в том числе необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии контроль функции сердца следует проводить чаще (каждые 1–2 цикла). Более подробную информацию см. в инструкциях по применению доксорубицина и трастузумаба.

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (при саркоме Капоши — на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения, как правило, ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии, вызванной предыдущей химиотерапией, не является противопоказанием к лечению паклитакселом. У пациентов с НДКРЛ или раком яичников, получавших терапию первой линии, при применении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще, чем при применении паклитаксела и циклофосфамида с последующим применением цисплатина.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Риск токсического эффекта (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела в виде трехчасовых инфузий усиление токсического эффекта у пациентов с легкими нарушениями функции печени не отмечалось. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных со средними нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На данный момент недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с легкими или средними нарушениями функции печени. Информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом отсутствует.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, отмечались случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных саркомой Капоши тяжелое воспаление слизистых оболочек наблюдается редко. При тяжелой реакции дозу паклитаксела снижают на 25 %.

При применении паклитаксела в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Препарат нельзя замораживать, поскольку в нем может образоваться осадок.

Такой осадок обычно растворяется при нагревании флакона до комнатной температуры (25 °C). Если же раствор в ранее замороженном флаконе остается мутным или в нем присутствует нерастворимый осадок, препарат использовать нельзя, такой флакон следует уничтожить. Замораживание не сокращает срок годности лекарственного средства Паклитаксел Аккорд.

Следует избегать внутрьартериального введения паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутрьартериального введения наблюдались тяжелые тканевые реакции.

Поскольку паклитаксел обладает тератогенными, эмбриотоксическими и мутагенными свойствами, пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует использовать средства контрацепции не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Этанол

Этот лекарственный препарат содержит 391 мг/мл безводного этанола, то есть количество этого препарата (в максимальной дозе 220 мг/м²) эквивалентно 646 мл пива или 258 мл вина.

Доза 220 мг/м² этого лекарственного препарата, принятая взрослым человеком массой 70 кг, приведет к воздействию 368,66 мг/кг этанола, что может вызвать повышение концентрации алкоголя в крови (BAC) примерно на 61,44 мг/100 мл. Для сравнения, у взрослого человека, выпившего бокал вина или 500 мл пива, концентрация алкоголя в крови составляет около 50 мг/100 мл.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими, например, пропиленгликоль или этанол, может привести к накоплению этанола и вызвать побочные эффекты. Поскольку этот лекарственный препарат, как правило, вводится медленно в течение 3–24 часов, действие алкоголя может быть ослаблено.

Вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении у беременных и кормящих грудью женщин, детей и пациентов с заболеваниями печени, а также у больных эпилепсией.

Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может влиять на действие других препаратов.

Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Препарат содержит полисорбат рицинола, который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у женщин и мужчин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания. Пациентам мужского пола, получающим паклитаксел, не рекомендуется иметь детей во время лечения и в течение шести месяцев после его окончания.

Беременность

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод во время беременности. Паклитаксел является генотоксичным и в исследованиях на животных показал репродуктивную токсичность. Паклитаксел не следует применять во время беременности и женщинам репродуктивного возраста без применения эффективной контрацепции, если только клиническое состояние женщины не требует применения паклитаксела.

Период лактации

Паклитаксел и его метаболиты проникают в молоко крыс. Паклитаксел также выделяется в грудное молоко человека. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, паклитаксел противопоказан в период лактации (см. раздел «Противопоказания»). Матерям следует воздержаться от грудного вскармливания не менее 6–10 дней после терапии паклитакселом.

Фертильность

У крыс установлено влияние паклитаксела на снижение фертильности.

При необходимости следует провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Во время лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Следует учитывать, что препарат содержит этанол (см. раздел «Особенности применения»), а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг/м² площади тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² площади тела;
• паклитаксел в дозе 135 мг/м² площади тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² площади тела.

Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно назначают не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначать после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м² площади тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг/м² площади тела при введении путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с трехнедельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м² площади тела. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 2 недели.

Последующие дозы паклитаксела следует определять индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). Пациентам, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10⁹/л в течение 7 суток и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы необходимо уменьшать на 20 % (при саркоме Капоши — на 25 %).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных относительно коррекции дозировки для пациентов с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.

Паклитаксел следует разводить перед инфузией, соблюдая асептические методы. В качестве растворителей можно использовать следующие инфузионные растворы:

• 0,9% раствор хлорида натрия,
• 5% раствор глюкозы,
• смесь 5% раствора глюкозы и 0,9% раствора хлорида натрия,
• 5% раствор глюкозы и раствор Рингера.

Для получения конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл следует добавить достаточное количество растворителя.

Химическая и физическая стабильность раствора при использовании была продемонстрирована при температуре 5°C и 25°C в течение 7 дней при разведении 5% глюкозой и в течение 14 дней при разведении 0,9% раствором хлорида натрия.

С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно. В случае, если препарат не был использован немедленно, продолжительность и условия хранения перед применением являются исключительной ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2°C до 8°C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в надлежащим образом контролируемых и валидированных асептических условиях.

После разведения раствор следует использовать только один раз.

При приготовлении раствор может иметь некоторую мутность, обусловленную вспомогательным веществом, входящим в состав препарата. Эта мутность не устраняется при фильтрации. Паклитаксел следует вводить через системы, оснащенные микропористой фильтрующей мембраной ≤ 0,22 мкм в диаметре. В исследованиях симулированной инфузии с использованием фильтрованных трубок не наблюдалось значительной потери активности.

Поступали отдельные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить немедленно после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и перемешивания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекратить инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведенный раствор для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (стеклянные флаконы, полипропилен, мешки из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного выщелачивания ДЭГФ.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка.

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные ниже данные основаны на совокупной информации о безопасности у 812 пациентов с твердыми опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет существенные особенности, в конце данного раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Частота и интенсивность побочных эффектов у пациентов с раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не различаются. Возраст пациентов не оказывал значительного влияния на какие-либо виды токсичности препарата.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только у 1 % пациентов отмечалась тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000/мм³ по крайней мере 1 раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) — у 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина.

Нейротоксичность (преимущественно периферическая нейропатия) возникает, вероятно, чаще и в более тяжелой форме при трехчасовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м² (в 85 % случаев — нейротоксичность, в 15 % — тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м² в течение 24 часов (в 25 % случаев — периферическая нейропатия, в 3 % — тяжелая) в комбинации с цисплатином. Отмечено очевидное увеличение частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и карциномой яичников при лечении трехчасовой инфузией паклитаксела с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиваться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, показано, что периферическая нейропатия может сохраняться более 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, при этом у 13 % пациентов — в тяжелой форме.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующее применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) наблюдались незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и сыпь, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции — в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может привести к целлюлиту. Возможны изменения пигментации кожи. Есть отдельные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. На сегодняшний день не существует специфического лечения реакций транссудации. В некоторых случаях развитие реакции в месте инъекции наблюдалось как во время длительного вливания препарата, так и спустя 7–10 дней.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта были слабыми или умеренными. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозит, редко — непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у 5 %, 4 % и < 1 % пациентов.

Также были сообщения о некрозе печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, получавших паклитаксел.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел, начало ее было внезапным. Значительное выпадение волос (≥ 50 %) ожидается у большинства пациентов, страдающих облысением.

Ниже приведен перечень побочных реакций независимо от их тяжести, связанных с монотерапией паклитакселом, вводимым путем трехчасовых инфузий пациентам с метастатическим заболеванием (812 пациентов, лечившихся в ходе клинических исследований), а также побочных реакций, о которых сообщалось при постмаркетинговом наблюдении за применением паклитаксела. Последние могут быть характерны для паклитаксела независимо от схемы лечения.

По частоте ниже перечисленные побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), в отдельных случаях — со смертельным исходом; нечасто — септический шок; редко* — пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения; редко* — фебрильная нейтропения; очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто — слабые реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто — серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* — анафилактические реакции; очень редко* — анафилактический шок; частота неизвестна* — бронхоспазм.

Метаболические нарушения: очень редко* — анорексия; частота неизвестна* — синдром лизиса опухоли.

Психические нарушения: очень редко* — состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия); редко* — моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко — вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), конвульсии, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна* — макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто — брадикардия; нечасто — кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда; редко — сердечная недостаточность; очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; частота неизвестна* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: редко* — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек; редко* — обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит.

Со стороны печеночно-желчной системы: очень редко* — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи со смертельным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; редко* — зуд, высыпания, эритема; очень редко* — синдром Стивенса–Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациенты, получающие паклитаксел, должны носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца); частота неизвестна* — склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия; частота неизвестна* — системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

Общие нарушения и местные реакции: часто — реакции в месте инъекции (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, случайная экстравазация может привести к целлюлиту, фиброзу кожи и некрозу кожи); редко* — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание.

Лабораторные показатели: часто — значительное повышение уровня АСТ (СГOT) и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко* — повышение уровня креатинина крови.

* Как сообщалось при постмаркетинговом наблюдении.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел в составе адъювантной терапии с применением АЦ, чаще наблюдались такие симптомы, как выраженная нейросенсорная токсичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея, чем у пациентов, лечившихся только по схеме АЦ, хотя частота этих побочных реакций была сопоставима с таковой при применении только паклитаксела.

Побочные эффекты при комбинированной химиотерапии

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечались у 85 % пациентов, у 15 % — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² площади тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечались у 25 % пациентов, у 3 % — тяжелые).

У пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, озноба и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² площади тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² площади тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекция (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), озноб (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайная травма (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %).

Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % пациентов, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у пациентов, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 10 % пациентов по сравнению с 0 %, сердечная недостаточность III-IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В отдельных случаях эти нарушения имели летальный исход. Во всех случаях, кроме упомянутых отдельных случаев со смертельным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

У пациентов, получавших одновременно лучевую терапию, наблюдался лучевой пневмонит.

Побочные эффекты у пациентов с СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и пациентов с другими твердыми опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Подавление функции костного мозга было основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее выраженным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 0,5×10⁹/л) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39 % пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 дней у 41 % пациентов и 30–35 дней — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 дней составляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов в течение 1,3 % курсов терапии. В ходе лечения паклитакселом зафиксировано три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×10⁹/л) — у 9 %. Только у 14 % пациентов количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10⁹/л по крайней мере 1 раз в ходе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованными.

Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы требовал 21 % пациентов.

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно у 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Полиэтилированное касторовое масло, входящее в состав лекарственного средства Паклитаксел Аккорд, может вызывать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл (30 мг), по 16,7 мл (100 мг), по 50 мл (300 мг) в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. ул. Лутомерска 50, Пабянице, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства, вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или электронной почте по адресу: [email protected].

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.