Paclitaxel Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PACLITAXEL ACCORD

Composizione:

Principio attivo: paclitaxel;

1 ml di concentrato contiene 6 mg di paclitaxel;

Eccipienti: olio di ricino polietossilato, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore o leggermente giallastra, priva di inclusioni meccaniche visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Taxani.

Codice ATC L01C D01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare che agisce sull'apparato dei microtubuli cellulari. Stimola l'assemblaggio dei microtubuli dai dimeri di tubulina e ne stabilizza la struttura, impedendone la depolimerizzazione. Di conseguenza, viene alterato il normale processo di riorganizzazione dinamica delle reti di microtubuli, essenziale per le funzioni cellulari nelle fasi di interfase e di mitosi. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di ammassi anomali o "fasci" di microtubuli durante il ciclo cellulare, nonché di molteplici "stelle" di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa del farmaco, si osserva una riduzione bifasica della concentrazione plasmatica di paclitaxel.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata studiata dopo somministrazione endovenosa del farmaco per 3 e 24 ore, alle dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m² di superficie corporea, rispettivamente. La durata media della semivita terminale era compresa tra 3,0 e 52,7 ore, mentre la clearance totale media dal corpo era compresa tra 11,6 e 24,0 l/ora×m². Probabilmente, la clearance totale del paclitaxel dal corpo diminuisce all'aumentare della sua concentrazione plasmatica. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario era compreso tra 198 e 688 l/m², indicando un ampio distribuzione extravascolare e/o legame ai tessuti. Durante infusioni della durata di 3 ore, la farmacocinetica del paclitaxel ha mostrato un andamento non lineare. Con un aumento della dose del 30% (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima in plasma (Cmax) e l'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC→∞) sono aumentate rispettivamente del 75% e dell'81%.

Distribuzione

Dopo somministrazione di paclitaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose della durata di 3 ore, nei 19 pazienti con sarcoma di Kaposi, la Cmax media è stata di 1530 ng/ml (intervallo 761–2860 ng/ml), l'area media sotto la curva farmacocinetica è stata di 5619 ng×h/ml (intervallo 2609–9428 ng×h/ml), la clearance di 20,6 l/ora×m² (intervallo 11–38 l/ora×m²), il volume di distribuzione di 291 l/m² (intervallo 121–638 l/m²) e la semivita terminale di 23,7 ore (intervallo 12–33 ore).

La variabilità intrasoggetto degli indici di esposizione sistemica al paclitaxel è stata minima. Non sono state osservate evidenze di accumulo del paclitaxel dopo più cicli di trattamento.

I risultati degli studi in vitro indicano che l'89–98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche umane. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Il metabolismo del paclitaxel nell'uomo non è completamente chiarito. L'1,3–12,6% della dose somministrata viene escreto invariato nelle urine, indicando un intenso clearance non renale. Probabilmente, il paclitaxel viene metabolizzato principalmente nel fegato tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema del citocromo P450 ed escreto con la bile. Dopo somministrazione di paclitaxel marcato con isotopo radioattivo, in media il 26%, il 2% e il 6% della radioattività sono stati escreti nelle feci rispettivamente come 6α-idrossipaclitaxel, 3'-p-idrossipaclitaxel e 6α-3'-p-diidrossipaclitaxel.

La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e dalla combinazione CYP2C8+CYP3A4, rispettivamente. L'effetto delle alterazioni della funzionalità renale ed epatica sulla farmacocinetica del paclitaxel durante infusioni di 3 ore non è stato formalmente studiato. I parametri farmacocinetici in un paziente sottoposto a emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni di 3 ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Eliminazione

Nell'uso combinato di paclitaxel e doxorubicina, è stato osservato un aumento della durata della distribuzione e dell'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, l'esposizione totale plasmatica alla doxorubicina è risultata del 30% superiore rispetto alla somministrazione del paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma ovarico (chemioterapia di prima linea in caso di malattia avanzata o di tumori residui (di dimensioni superiori a 1 cm) dopo laparotomia, in combinazione con cisplatino; chemioterapia di seconda linea per carcinoma ovarico metastatico in caso di inefficacia della terapia standard a base di platino).

Carcinoma della mammella (chemioterapia adiuvante in pazienti con carcinoma della mammella con interessamento linfonodale, dopo trattamento con antracicline e ciclofosfamide; chemioterapia primaria per carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico, in combinazione con antracicline oppure in associazione con trastuzumab in caso di sovraespressione dell'oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunocitochimico o in caso di controindicazioni alla terapia con antracicline; monoterapia per carcinoma della mammella metastatico in pazienti non candidati a una terapia standard con antracicline oppure in caso di inefficacia della precedente terapia con antracicline).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato (chemioterapia combinata con cisplatino in caso di impossibilità di trattamento chirurgico e/o radioterapia).

Sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS (terapia di seconda linea per sarcoma di Kaposi avanzato in caso di inefficacia della precedente terapia con antracicline liposomiali).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, in particolare all'olio di ricino poliossietilato.

Neutropenia prima dell'inizio del trattamento (numero di neutrofili < 1,5 × 10⁹/l; nel caso di sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS, numero di neutrofili < 1,0 × 10⁹/l).

Infezioni gravi e non controllate nel sarcoma di Kaposi.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Gravidanza o allattamento al seno (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Misure precauzionali particolari.

Istruzioni per il personale sanitario. Quando si manipola il paclitaxel, come per tutti gli altri agenti antineoplastici, è necessario adottare precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale esperto nell'uso di tali medicinali, in un'area appositamente designata e nel rispetto di tutte le norme di asepsi. È necessario utilizzare abbigliamento protettivo (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso). È fondamentale evitare il contatto delle soluzioni di paclitaxel con la pelle e le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, le aree cutanee interessate devono essere lavate con acqua e sapone. In tali zone possono manifestarsi formicolio, sensazione di calore e arrossamento cutaneo. Se il medicinale entra in contatto con le membrane mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con acqua. L'inalazione delle soluzioni di paclitaxel può causare dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea.

Le donne in stato di gravidanza non devono manipolare farmaci citotossici.

Durante lo stoccaggio di fiale chiuse in frigorifero o congelate, può verificarsi la formazione di un precipitato, che si scioglie con leggero agitamento o senza agitazione riscaldando a temperatura ambiente. Questo fenomeno non influisce sulla qualità del medicinale. Tuttavia, se la soluzione rimane torbida o se si osserva un precipitato non solubile, tali fiale devono essere smaltite.

Istruzioni di sicurezza per la preparazione della soluzione per infusione di paclitaxel

1. È necessario utilizzare una cappa apposita e indossare guanti protettivi e camice protettivo. In assenza di cappa protettiva, si devono indossare maschera protettiva e occhiali.
2. Le donne in stato di gravidanza o che potrebbero diventare incinte non devono manipolare questo medicinale.
3. I contenitori aperti, come fiale per iniezioni e fiale per infusione, nonché cannule, siringhe, cateteri, provette e residui di citostatici utilizzati, devono essere considerati rifiuti pericolosi e smaltiti secondo le norme locali per la gestione dei rifiuti pericolosi.
4. In caso di fuoriuscita del medicinale, seguire le istruzioni riportate di seguito:
   • indossare sempre abbigliamento protettivo;
   • raccogliere il vetro rotto e riporlo in un contenitore per rifiuti pericolosi;
   • lavare accuratamente la superficie contaminata con abbondante acqua fredda;
   • asciugare accuratamente la superficie lavata e smaltire i materiali utilizzati per l'asciugatura come rifiuti pericolosi.
5. In caso di contatto del paclitaxel con la pelle, lavare immediatamente l'area interessata con abbondante acqua corrente, quindi detergere con sapone. In caso di contatto con le membrane mucose, sciacquare accuratamente con acqua. In caso di comparsa di qualsiasi fastidio, consultare immediatamente un medico.
6. In caso di contatto del paclitaxel con gli occhi, sciacquare immediatamente e abbondantemente con acqua fredda e consultare immediatamente un oftalmologo.

Non è raccomandato l'uso di dispositivi dosatori o aghi del tipo Chemo, poiché possono danneggiare il tappo in gomma della fiala, compromettendo la sterilità.

Smaltimento. Le soluzioni non utilizzate, gli strumenti e i materiali che sono entrati in contatto con il paclitaxel devono essere smaltiti secondo le procedure standard ospedaliere per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto della normativa vigente relativa allo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La premedicazione con cimetidina non influenza il chiarimento del paclitaxel.

Nella chemioterapia combinata di prima linea per carcinoma ovarico, il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza del paclitaxel non differisce da quello osservato con la monoterapia. Se invece il paclitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e il chiarimento del paclitaxel si riduce di circa il 20%. Il rischio di insufficienza renale nei pazienti con carcinoma ovarico sottoposti a terapia combinata con paclitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può ridursi con l'accorciamento dell'intervallo tra la somministrazione di paclitaxel e doxorubicina, nella chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

Il metabolismo del paclitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del sistema citocromo P450. Pertanto, in assenza di studi sull'interazione, si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo di paclitaxel con medicinali noti come inibitori di CYP2C8 e CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo o altri antifungini imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir), a causa della possibile aumentata tossicità del paclitaxel dovuta all'aumento dell'esposizione sistemica. L'uso contemporaneo di paclitaxel con medicinali noti come induttori di CYP2C8 o CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) non è raccomandato a causa della possibile riduzione dell'efficacia per riduzione dell'esposizione al paclitaxel.

Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato da CYP2C8 in 6α-idrossipaclitaxel rappresenta la via principale del metabolismo umano. L'uso contemporaneo di chetoconazolo, noto potente inibitore di CYP3A4, non inibisce l'eliminazione del paclitaxel nei pazienti. Pertanto, i due medicinali possono essere utilizzati insieme senza necessità di aggiustamento posologico.

Studi di farmacocinetica del paclitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi che ricevevano terapia concomitante con più medicinali hanno mostrato una riduzione significativa del chiarimento sistemico del paclitaxel con l'uso concomitante di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni sull'interazione tra paclitaxel e altri inibitori della proteasi sono insufficienti. Pertanto, il paclitaxel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono terapia concomitante con inibitori della proteasi.

La vaccinazione con vaccino vivo in un paziente che assume paclitaxel può causare infezioni gravi. Nei pazienti, la risposta anticorpale ai vaccini può essere ridotta. Pertanto, si deve evitare l'immunizzazione con vaccini virali vivi durante il trattamento. Si raccomanda di usare con cautela i vaccini virali vivi dopo l'interruzione della chemioterapia e di effettuare la vaccinazione non prima di 3 mesi dopo l'ultima dose di chemioterapia. Nel periodo successivo alla chemioterapia, si deve evitare l'uso di vaccini vivi e si deve consultare un esperto per una valutazione individuale.

L'uso contemporaneo di vaccini vivi comporta un rischio aumentato di sviluppare malattie sistemiche gravi legate alla vaccinazione. I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti con immunosoppressione.

La premedicazione con cimetidina non influenza il chiarimento del paclitaxel.

Per l'uso del paclitaxel in combinazione con altri medicinali, come cisplatino, doxorubicina o trastuzumab, si raccomanda di consultare le istruzioni per l'uso di questi medicinali.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con paclitaxel deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato, esperto nell'uso di agenti chemioterapici antitumorali. Poiché possono verificarsi gravi reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un'apparecchiatura di rianimazione adeguata. Poiché durante l'infusione del medicinale può verificarsi extravasazione, si raccomanda un'attenta sorveglianza della zona di infusione per rilevare segni di possibile infiltrazione. Prima dell'infusione di paclitaxel, ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2.

Nel caso di somministrazione concomitante con cisplatino, il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea, ipotensione arteriosa (che richiede interventi terapeutici specifici), edema angioneurotico e orticaria generalizzata, sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti trattati con paclitaxel dopo una premedicazione adeguata. Tali sintomi sono probabilmente reazioni mediate dall'istamina. In caso di comparsa di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica; non è consigliabile riprendere il trattamento con il medicinale.

L'effetto tossico dose-limitante principale è la soppressione della funzione del midollo osseo (soprattutto neutropenia). Durante il trattamento con paclitaxel, è necessario monitorare il conteggio delle cellule ematiche almeno due volte alla settimana. La ripetuta somministrazione del medicinale è consentita solo dopo che il numero di neutrofili ha raggiunto un livello ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l nei casi di sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine ha raggiunto un livello ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l nei casi di sarcoma di Kaposi). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Disturbi gravi della conduzione cardiaca si sono verificati raramente durante il trattamento con paclitaxel. In caso di comparsa di tali disturbi, è necessario iniziare un trattamento specifico e, se si prosegue con il medicinale, effettuare un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Durante l'infusione di paclitaxel sono stati osservati ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, generalmente asintomatiche e che non richiedono interventi terapeutici. Si raccomanda un monitoraggio frequente dei parametri vitali, specialmente durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Disturbi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) rispetto ai pazienti con cancro al seno o all'ovaio. Negli studi clinici è stato riportato un caso di insufficienza cardiaca dopo terapia con paclitaxel in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS.

Se il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del cancro al seno metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti candidati a questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventualmente scintigrafia MUGA. Durante il trattamento, la funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente (ad esempio ogni 3 mesi). Tale monitoraggio permette di rilevare precocemente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella valutazione della frequenza del monitoraggio della funzione ventricolare, si deve considerare la dose cumulativa di antracicline (in mg/m² di superficie corporea). Se i risultati degli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il rapporto tra il beneficio potenziale del proseguimento del trattamento e il rischio di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Se si decide di proseguire la chemioterapia combinata, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere effettuato più frequentemente (ogni 1-2 cicli). Per informazioni più dettagliate, si rimanda al foglio illustrativo di doxorubicina e trastuzumab.

Sebbene la neuropatia periferica sia un effetto collaterale comune del trattamento con paclitaxel, la neuropatia grave si sviluppa raramente. In casi gravi, si raccomanda di ridurre tutte le dosi successive di paclitaxel del 20% (nel caso di sarcoma di Kaposi, del 25%). La neuropatia periferica può manifestarsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con la prosecuzione della terapia con paclitaxel. I disturbi sensoriali di solito migliorano o scompaiono entro alcuni mesi dal termine del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a precedenti terapie chemioterapiche non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel. Nei pazienti con NSCLC o cancro ovarico trattati con terapia di prima linea, l'uso di paclitaxel in infusione di tre ore in combinazione con cisplatino ha mostrato una neurotossicità grave più frequente rispetto all'uso di paclitaxel e ciclofosfamide seguiti da cisplatino.

Colite pseudomembranosa

Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, è stata segnalata la comparsa di colite pseudomembranosa, anche in pazienti non contemporaneamente trattati con antibiotici. Tale evenienza deve essere considerata nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Il rischio di effetti tossici (in particolare mielosoppressione di grado III-IV) è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. Nella somministrazione di paclitaxel mediante infusione di tre ore, non si osserva un aumento della tossicità nei pazienti con alterazioni epatiche lievi. Tuttavia, con infusione prolungata di paclitaxel, nei pazienti con alterazioni epatiche di grado moderato può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con alterazioni epatiche gravi. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di mielosoppressione profonda. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulla modifica della dose nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate. Non esistono informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con colestasi grave.

Durante la chemioterapia con paclitaxel in combinazione con radioterapia toracica, indipendentemente dalla sequenza, sono stati osservati casi di pneumonite interstiziale.

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, l'infiammazione grave delle mucose si verifica raramente. In caso di reazione grave, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Nell'uso di paclitaxel in combinazione con altri agenti antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), è necessario seguire le raccomandazioni relative all'uso di tali medicinali.

Il medicinale non deve essere congelato, poiché ciò potrebbe causare la formazione di un precipitato.

Tale precipitato si scioglie di solito riscaldando il flacone a temperatura ambiente (25 °C). Tuttavia, se la soluzione in un flacone precedentemente congelato rimane torbida o contiene un precipitato insolubile, il medicinale non deve essere utilizzato e il flacone deve essere eliminato. Il congelamento non riduce la durata di conservazione del medicinale Paclitaxel Accord.

Si deve evitare l'amministrazione intraarteriosa di paclitaxel, poiché negli studi di tollerabilità locale sugli animali, dopo somministrazione intraarteriosa, si sono verificate gravi reazioni tissutali.

Poiché il paclitaxel presenta proprietà teratogene, embriotossiche e mutagene, i pazienti in età riproduttiva e/o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi per almeno 6 mesi dopo il termine del trattamento con paclitaxel (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Etanolo

Questo medicinale contiene 391 mg/ml di etanolo anidro; pertanto, la quantità di questo medicinale (alla dose massima di 220 mg/m²) equivale a 646 ml di birra o 258 ml di vino.

La dose di 220 mg/m² di questo medicinale, somministrata a un adulto di 70 kg, determina un'esposizione a 368,66 mg/kg di etanolo, che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 61,44 mg/100 ml. A titolo di confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, la concentrazione di alcol nel sangue è di circa 50 mg/100 ml.

L'uso concomitante con medicinali contenenti, ad esempio, propilenglicole o etanolo, può portare all'accumulo di etanolo e causare effetti collaterali. Poiché questo medicinale viene solitamente somministrato lentamente nell'arco di 3-24 ore, l'effetto dell'alcol può essere attenuato.

È dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Si deve prestare cautela nell'uso in donne in gravidanza e in allattamento, nei bambini e nei pazienti con malattie epatiche o affetti da epilessia.

La quantità di alcol presente in questo medicinale può influenzare l'effetto di altri farmaci.

La quantità di alcol presente in questo medicinale può influenzare la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Il medicinale contiene olio di ricino polietossilato, che può causare gravi reazioni allergiche.

Uso in gravidanza o allattamento.

Donne in età fertile/Contraccezione in donne e uomini

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo il termine dello stesso. Ai pazienti di sesso maschile in trattamento con paclitaxel non è raccomandato procreare durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo il termine dello stesso.

Gravidanza

Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in donne in gravidanza. Il paclitaxel può avere effetti dannosi sul feto durante la gravidanza. Il paclitaxel è genotossico e negli studi sugli animali ha mostrato tossicità riproduttiva. Il paclitaxel non deve essere utilizzato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile senza l'uso di un metodo contraccettivo efficace, a meno che lo stato clinico della paziente non richieda il trattamento con paclitaxel.

Allattamento

Il paclitaxel e i suoi metaboliti passano nel latte di ratto. Il paclitaxel viene anche escreto nel latte umano. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, il paclitaxel è controindicato durante l'allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»). Le madri devono astenersi dall'allattare per almeno da 6 a 10 giorni dopo il trattamento con paclitaxel.

Fertilità

È stato dimostrato che il paclitaxel riduce la fertilità nei ratti.

In caso di necessità, si deve considerare la criopreservazione dello sperma negli uomini prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel, a causa del rischio di sviluppare sterilità.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve evitare qualsiasi attività pericolosa che richieda un'elevata concentrazione e una rapida reazione psicomotoria. Si deve considerare che il medicinale contiene etanolo (vedi sezione «Caratteristiche di impiego») e che alcuni effetti collaterali possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima dell'inizio del trattamento, tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2, ad esempio secondo lo schema seguente:

Principio attivo	Dosaggio	Tempo di somministrazione
Dexametasona	20 mg per via orale o endovenosa (8-20 mg per i pazienti con sarcoma di Kaposi)	Per somministrazione orale: circa 12 e 6 ore prima dell’infusione di Paclitaxel Accord. Per somministrazione endovenosa: 30-60 minuti prima dell’infusione di Paclitaxel Accord.
Difenidramina (o un antistaminico equivalente)	50 mg endovena	30-60 minuti prima dell’infusione di Paclitaxel Accord
Cimetidina o ranitidina	300 mg endovena 50 mg endovena	30-60 minuti prima dell’infusione di Paclitaxel Accord

La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata per infusione endovenosa gocciolata mediante sistemi per infusione dotati di filtri a membrana con pori ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico. Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. A seconda della durata dell'infusione, sono raccomandate due dosi di paclitaxel:

• paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da somministrazione di cisplatino alla dose di 75 mg/m² di superficie corporea;
• paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguita da somministrazione di cisplatino alla dose di 75 mg/m² di superficie corporea.

Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico. Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Di norma vengono somministrati non più di 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia adiuvante del carcinoma mammario. Il paclitaxel deve essere somministrato dopo chemioterapia con antracicline o ciclofosfamide. Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Di norma vengono somministrati 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario. In associazione con doxorubicina (alla dose di 50 mg/m² di superficie corporea), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel è di 220 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Quando somministrato in associazione con trastuzumab, si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore con intervalli settimanali di 3 settimane. Il paclitaxel può essere somministrato il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le dosi successive, se le precedenti dosi di trastuzumab sono state ben tollerate.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma mammario. Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Chemioterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato. Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguita da somministrazione di cisplatino alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 3 settimane.

Chemioterapia del sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS. Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Gli intervalli tra i cicli di trattamento sono di 2 settimane.

Le dosi successive di paclitaxel devono essere determinate individualmente in base alla tollerabilità della terapia. La dose successiva di paclitaxel può essere somministrata solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l nel caso di sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l nel caso di sarcoma di Kaposi). Nei pazienti in cui si è verificata neutropenia grave (numero di neutrofili < 0,5×10⁹/l per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (nel caso di sarcoma di Kaposi, del 25%).

Trattamento di pazienti con compromissione epatica. Non sono disponibili dati sufficienti per la correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Il paclitaxel non deve essere somministrato ai pazienti con compromissione epatica grave.

Trattamento di pazienti con compromissione renale. Non sono disponibili dati sufficienti per la correzione della dose nei pazienti con compromissione renale.

Preparazione della soluzione per infusione endovenosa.

Il paclitaxel deve essere diluito prima dell'infusione, seguendo procedure asettiche. I seguenti fluidi per infusione possono essere utilizzati come solventi:

• soluzione 0,9% di cloruro di sodio,
• soluzione glucosata al 5%,
• miscela di soluzione glucosata al 5% e soluzione 0,9% di cloruro di sodio,
• soluzione glucosata al 5% e soluzione di Ringer.

Per ottenere una concentrazione finale di paclitaxel compresa tra 0,3 e 1,2 mg/ml, aggiungere un'adeguata quantità di solvente.

La stabilità chimica e fisica della soluzione durante l'uso è stata dimostrata a 5°C e 25°C per 7 giorni quando diluito con glucosio al 5% e per 14 giorni quando diluito con soluzione 0,9% di cloruro di sodio.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga utilizzato immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di esclusiva responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, salvo nei casi in cui la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate in modo adeguato.

Dopo la diluizione, la soluzione deve essere utilizzata una sola volta.

Durante la preparazione, la soluzione può presentare un certo torbido dovuto all'eccipiente contenuto nel medicinale. Questo torbido non viene eliminato dalla filtrazione. Il paclitaxel deve essere somministrato attraverso sistemi dotati di membrana filtrante microforata con diametro ≤ 0,22 μm. Negli studi di infusione simulata con tubi filtranti non è stata osservata una perdita significativa di attività.

Sono stati riportati singoli casi di formazione di precipitato nella soluzione per infusione durante la somministrazione (di solito verso la fine del periodo di infusione di 24 ore). Sebbene le cause esatte della formazione del precipitato non siano state chiarite, tale fenomeno è probabilmente dovuto alla sovrasaturazione della soluzione per infusione. Per ridurre il rischio di formazione di precipitato, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione ed è necessario evitare scosse eccessive, vibrazioni e agitazione. Il sistema per infusione deve essere accuratamente risciacquato prima dell'uso. Durante la somministrazione, l'aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l'infusione deve essere interrotta in caso di rilevamento di precipitato.

Per minimizzare il rilascio di dietilftalato (DEHP) da sacche per infusione, sistemi o altro materiale medico in polivinilcloruro (PVC) plastificato, la soluzione diluita per infusione deve essere conservata in contenitori di materiali non contenenti PVC (flaconi di vetro, polipropilene, sacche di polipropilene, poliolefina) e somministrata attraverso sistemi per infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con brevi tubi in PVC, poiché ciò non causa un rilascio significativo di DEHP.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di paclitaxel nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il paclitaxel non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Le complicanze principali attese in caso di sovradosaggio sono soppressione del midollo osseo, neuropatia periferica e infiammazione delle mucose.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il farmaco deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un trattamento sintomatico con monitoraggio degli elementi figurati del sangue e delle funzioni degli organi vitali. L'antidoto per il paclitaxel non è noto.

Effetti indesiderati.

Se non diversamente specificato, i dati riportati di seguito si basano sulle informazioni di sicurezza aggregate relative a 812 pazienti con tumori solidi trattati con terapia monocomponente di paclitaxel in studi clinici. Poiché il gruppo di pazienti affetti da sarcoma di Kaposi presenta caratteristiche particolari, alla fine di questa sezione è riportata una sottosezione specifica relativa a uno studio clinico condotto su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da cancro ovarico, cancro al seno e NSCLC non differiscono in modo significativo. L'età dei pazienti non ha avuto un'influenza sostanziale su nessuno dei tipi di tossicità osservati.

Effetti indesiderati della terapia monocomponente con paclitaxel

L'effetto indesiderato più comune del trattamento con paclitaxel è l'inibizione della funzione del midollo osseo. Neutropenia grave (< 500/mm³) si è verificata nel 28% dei pazienti, ma non è stata associata a episodi febbrili. Solo nell'1% dei pazienti si è osservata neutropenia grave per ≥ 7 giorni. Trombocitopenia è stata osservata nell'11% dei pazienti. Nel 3% dei pazienti il conteggio delle piastrine è sceso a < 50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, di cui grave (Hb < 5 mmol/l) nel 6% dei pazienti. Frequenza e gravità dell'anemia dipendono dal livello iniziale di emoglobina.

Neurotossicità (principalmente neuropatia periferica) si verifica probabilmente più spesso e in forma più grave con infusione di paclitaxel a 175 mg/m² per 3 ore (neurotossicità nell'85% dei casi, grave nel 15%) rispetto all'infusione di paclitaxel a 135 mg/m² per 24 ore (neuropatia periferica nel 25% dei casi, grave nel 3%) in combinazione con cisplatino. È stato osservato un aumento evidente della frequenza di neurotossicità grave nei pazienti con NSCLC e carcinoma ovarico trattati con infusione di paclitaxel per 3 ore seguita da somministrazione di cisplatino. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e aggravarsi con le somministrazioni successive di paclitaxel. Talvolta rappresenta una causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali migliorano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. Una neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel. Inoltre, è stato dimostrato che la neuropatia periferica può persistere per oltre 6 mesi dopo la sospensione del paclitaxel.

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, di cui nel 13% in forma grave.

Reazioni di ipersensibilità gravi potenzialmente letali (ipotensione arteriosa che richiede intervento terapeutico; angioedema; disturbi respiratori che richiedono l'uso di broncodilatatori; orticaria generalizzata) sono state osservate in 2 pazienti (<1% dei pazienti). Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di trattamento) ha manifestato reazioni di ipersensibilità lievi, principalmente vampate e eruzioni cutanee, che non richiedono intervento terapeutico né sospensione della terapia con paclitaxel.

Reazioni locali: nei siti di iniezione possono verificarsi edema locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrapolazione accidentale può causare cellulite. Sono possibili alterazioni della pigmentazione cutanea. Sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo somministrazioni successive del farmaco. Attualmente non esiste un trattamento specifico per le reazioni da trasudazione. In alcuni casi, lo sviluppo della reazione nel sito di iniezione si è verificato durante l'infusione prolungata del farmaco o addirittura dopo 7-10 giorni.

Gli effetti indesiderati del paclitaxel a carico del tratto gastrointestinale sono stati lievi o moderati. Sono stati osservati nausea, vomito, diarrea, mucosite, raramente ostruzione intestinale, perforazione, colite ischemica, colite pseudomembranosa, esofagite, stipsi, pancreatite.

Un aumento significativo (≥ 5 volte rispetto al valore normale) dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina e bilirubina è stato osservato rispettivamente nel 5%, 4% e <1% dei pazienti.

Sono stati riportati singoli casi di necrosi epatica ed encefalopatia epatica in pazienti trattati con paclitaxel.

Sono stati riportati singoli casi di sindrome da coagulazione intravasale disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

L'alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel, con insorgenza improvvisa. La maggior parte dei pazienti sperimenta una perdita significativa di capelli (≥ 50%).

Di seguito è riportato un elenco degli effetti indesiderati indipendentemente dalla loro gravità, associati alla terapia monocomponente con paclitaxel somministrato mediante infusione di 3 ore a pazienti con malattia metastatica (812 pazienti trattati in studi clinici) e degli effetti indesiderati riportati nella sorveglianza post-marketing del paclitaxel. Questi ultimi possono essere rilevanti per il paclitaxel indipendentemente dal regime terapeutico.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni (principalmente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori), in singoli casi con esito fatale; non comune – shock settico; raro* – polmonite, peritonite, sepsi.

Sistema emopoietico e linfatico: molto comune – mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, emorragie; raro* – neutropenia febbrile; molto raro* – leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica; frequenza non nota – sindrome da coagulazione intravasale disseminata.

Sistema immunitario: molto comune – reazioni di ipersensibilità lievi (principalmente vampate ed eruzioni cutanee); non comune – reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono intervento terapeutico (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore dorsale, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa, ipertensione arteriosa); raro* – reazioni anafilattiche; molto raro* – shock anafilattico; frequenza non nota* – broncospasmo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto raro* – anoressia; frequenza non nota* – sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici: molto raro* – stato confusionale.

Sistema nervoso: molto comune – effetti neurotossici (principalmente neuropatia periferica); raro* – neuropatia motoria (che si manifesta con debolezza moderata dei muscoli distali); molto raro – neuropatia autonoma (che porta a ostruzione intestinale paralitica e ipotensione ortostatica), crisi epilettiche generalizzate (grand mal), convulsioni, encefalopatia, capogiri, cefalea, atassia.

Organo della vista: molto raro* – lesioni del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotoma scintillante), specialmente nei pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate; frequenza non nota* – edema maculare, fotopsie, corpi mobili nel corpo vitreo.

Orecchio e labirinto: molto raro* – ototossicità, perdita dell'udito, acufeni, vertigini.

Sistema cardiaco: comune – bradicardia; non comune – cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia associata a bigeminia, blocco atrioventricolare e sincope, infarto miocardico; raro – insufficienza cardiaca; molto raro* – fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare.

Sistema vascolare: molto comune – ipotensione arteriosa; non comune – ipertensione arteriosa, trombosi, tromboflebite; molto raro* – shock; frequenza non nota* – flebite.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: raro* – dispnea, versamento pleurico, pneumonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria; molto raro* – tosse.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, diarrea, mucosite; raro* – ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite; molto raro* – trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, stipsi, ascite, colite neutropenica.

Sistema epatobiliare: molto raro* – necrosi epatica, encefalopatia epatica (casi con esito fatale riportati).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: molto comune – alopecia; comune – transitorie lievi alterazioni ungueali e cutanee; raro* – prurito, eruzioni cutanee, eritema; molto raro* – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (i pazienti in trattamento con paclitaxel devono indossare abiti a maniche lunghe e pantaloni lunghi per proteggere mani e piedi dall'esposizione al sole); frequenza non nota* – sclerodermia, sindrome eritrodisestesia palmare-piantare.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto comune – artralgia, mialgia; frequenza non nota* – lupus eritematoso sistemico.

Renale e sistema urinario: comune – disuria; raro – insufficienza renale.

Condizioni generali e reazioni in sede di somministrazione: comune – reazioni in sede di iniezione (inclusi edema localizzato, dolore, eritema, indurimento; l'estrapolazione accidentale può causare cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea); raro* – astenia, aumento della temperatura corporea, disidratazione, edema, malessere.

Esami di laboratorio: comune – aumento significativo dei livelli di AST (SGOT) e fosfatasi alcalina; non comune – aumento significativo del livello di bilirubina; raro* – aumento del livello di creatinina ematica.

* Come riportato nella sorveglianza post-marketing.

Nei pazienti con cancro al seno trattati con paclitaxel come terapia adiuvante in combinazione con AC, sono stati osservati più frequentemente sintomi come tossicità neurosensoriale marcata, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea rispetto ai pazienti trattati solo con AC, sebbene la frequenza di questi effetti indesiderati fosse comparabile a quella osservata con il solo paclitaxel.

Effetti indesiderati della chemioterapia combinata

Nella terapia combinata con paclitaxel e cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, principalmente neuropatia periferica, sono state maggiori con somministrazione di paclitaxel a 175 mg/m² mediante infusione endovenosa di 3 ore (effetti neurotossici osservati nell'85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto alla somministrazione di paclitaxel a 135 mg/m² mediante infusione endovenosa di 24 ore (effetti neurotossici osservati nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%).

Nei pazienti con cancro ovarico trattati con chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità sono state maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione sono state inferiori nel gruppo trattato con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino rispetto al gruppo trattato con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per cancro al seno metastatico, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, astenia, diarrea sono state maggiori con somministrazione di paclitaxel a 220 mg/m² mediante infusione endovenosa di 3 ore, 24 ore dopo somministrazione di doxorubicina a 50 mg/m², rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con terapia con paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) sono state inferiori rispetto al trattamento con lo schema FAC. Ciò può essere in parte spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito (indipendentemente dalla loro relazione causale con il trattamento con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con cancro al seno metastatico è stata maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezione (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), astenia (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzioni cutanee (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertensione arteriosa (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesioni accidentali (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%), reazioni in sede di iniezione (7% vs 1%).

Le differenze nella frequenza di alcuni effetti indesiderati possono essere spiegate da un numero maggiore e una durata più lunga dei cicli di trattamento con paclitaxel e trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza di effetti indesiderati gravi con chemioterapia combinata con paclitaxel e trastuzumab è risultata comparabile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Alterazioni della funzione contrattile cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 20%) sono state osservate nel 15% dei pazienti con cancro al seno metastatico trattati con doxorubicina in combinazione con paclitaxel e nel 10% dei pazienti trattati con terapia standard con 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di insufficienza cardiaca congestizia era <1% sia con trattamento con paclitaxel in combinazione con doxorubicina che con terapia standard FAC. Nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità delle alterazioni della funzione cardiaca nei pazienti precedentemente trattati con antracicline sono state maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (insufficienza cardiaca classe I-II NYHA nel 10% dei pazienti vs 0%, insufficienza cardiaca classe III-IV NYHA nel 2% dei pazienti vs 1%). In singoli casi, tali alterazioni hanno avuto esito fatale. In tutti i casi, ad eccezione di singoli casi con esito fatale, i pazienti hanno risposto adeguatamente alla terapia.

Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante è stato osservato pneumonite da radiazioni.

Effetti indesiderati nei pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi

A eccezione degli effetti indesiderati a carico del sistema emopoietico e del fegato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi e nei pazienti con altri tumori solidi trattati con terapia monocomponente con paclitaxel sono risultate comparabili.

L'inibizione della funzione del midollo osseo è stata il principale effetto tossico dose-limitante. La manifestazione principale della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 0,5×10⁹/l) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata superiore a 7 giorni nel 41% dei pazienti e tra 30-35 giorni nell'8% dei pazienti. Tutti i pazienti monitorati hanno mostrato normalizzazione degli indici ematologici entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado 4 con durata > 7 giorni è stata del 22%.

Febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti durante l'1,3% dei cicli di trattamento. Durante il trattamento con paclitaxel sono stati registrati tre episodi settici (2,8%) con esito fatale.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, trombocitopenia grave (< 50×10⁹/l) nel 9%. Solo nel 14% dei pazienti il conteggio delle piastrine è sceso sotto i 75×10⁹/l almeno una volta durante il trattamento. Episodi emorragici associati al trattamento con paclitaxel sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti, ma erano localizzati.

Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti, anemia grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di eritrociti.

Aumenti dei livelli di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST sono stati osservati rispettivamente nel 28%, 43% e 44% dei pazienti con funzionalità epatica inizialmente normale (più della metà di questi pazienti assumeva inibitori della proteasi). Aumenti significativi di questi parametri sono stati osservati nell'1% dei casi.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

L'olio di ricino etossilato presente nel medicinale Paclitaxel Accord può causare il rilascio di dietilexilftalato (DEHP) dal cloruro di polivinile plastificato (PVC). L'intensità di questo processo dipende dalla durata di esposizione e dalla concentrazione dell'olio di ricino. Pertanto, le soluzioni per infusione devono essere preparate, conservate e somministrate utilizzando contenitori e sistemi privi di PVC.

Non utilizzare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 50 ml (300 mg) in flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Sklad Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa. ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolo responsabile. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Le richieste relative a qualità non conforme del medicinale, sicurezza d'uso, uso improprio del medicinale o reclami sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 oppure via e-mail all'indirizzo: [email protected].

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