Paklitaksel Accord

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE PAKLITAKSEL ACCORD (PACLITAXEL ACCORD)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml koncentratu zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: olej ricinus polietylenoglikolowy, etanol bezwodny.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór bez widocznych zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Taksany.

Kod ATC L01C D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel jest lekiem przeciwdziałającym mitozie, działającym na mikrotubule komórkowe. Stymuluje on assembling mikrotubul z dimerycznego tubuliny i stabilizuje je, zapobiegając depolimeryzacji. W wyniku tego zaburzany jest normalny proces dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, istotny dla funkcji komórkowych w fazie interfazy i mitozy. Ponadto paklitaksel powoduje powstawanie nietypowych skupisk lub „wiązki” mikrotubul w trakcie cyklu komórkowego, a także wielu „gwiazd” z mikrotubul w czasie mitozy.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po wewnątrzżylnym podaniu leku obserwuje się dwufazowe obniżenie stężenia paklitakselu w osoczu krwi.

Farmakokinetykę paklitakselu badano po wewnątrzżylnym podawaniu leku przez 3 i 24 godziny w dawkach odpowiednio 135 mg/m² i 175 mg/m² powierzchni ciała. Średnia długość okresu półwyprowadzenia w fazie terminalnej wynosiła 3,0–52,7 godziny, a średni całkowity klirens z organizmu – 11,6–24,0 l/h×m². Prawdopodobnie całkowity klirens paklitakselu z organizmu zmniejsza się przy wzroście jego stężenia w osoczu krwi. Średni wolumen rozkładu w stanie równowagi wynosił 198–688 l/m², co wskazuje na szeroki rozkład pozajelitowy i/lub wiązanie z tkankami. Przy infuzjach trwających 3 godziny farmakokinetyka paklitakselu miała charakter nieliniowy. Przy zwiększeniu dawki o 30% (z 135 mg/m² do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC→∞) wzrosły odpowiednio o 75% i 81%.

Rozkład

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w trzygodzinnych wewnątrzżylnych infuzjach średni wskaźnik Cmax u 19 chorych z sarkomą Kaposiego wynosił 1530 ng/ml (zakres 761–2860 ng/ml), średnie pole pod krzywą farmakokinetyczną – 5619 ng×h/ml (zakres 2609–9428 ng×h/ml), klirens – 20,6 l/h×m² (zakres 11–38 l/h×m²), wolumen rozkładu – 291 l/m² (zakres 121–638 l/m²), a okres półwyprowadzenia w fazie terminalnej – 23,7 godziny (zakres 12–33 godziny).

Wewnątrzosobnicza zmienność wskaźników ekspozycji systemowej na paklitaksel była minimalna. Nie stwierdzono oznak kumulacji paklitakselu przy wielu cyklach leczenia.

Wyniki badań in vitro wskazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Obecność cyklosporyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami krwi.

Metabolizm

Metabolizm paklitakselu w organizmie człowieka nie został ostatecznie zbadany. Do moczu wydala się w niezmienionej formie od 1,3% do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkowy. Prawdopodobnie paklitaksel metabolizuje się głównie w wątrobie z udziałem izoenzymów cytochromu P450 i wydala z żółcią. Po podaniu paklitakselu znakowanego izotopem radioaktywnym średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności wydano z kałem odpowiednio w postaci 6α-hydroksypaklitakselu, 3’-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3’-p-dihydroksypaklitakselu.

Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz łącznie CYP2C8+CYP3A4. Wpływ zaburzeń funkcji nerek i wątroby na farmakokinetykę paklitakselu przy trzygodzinnych infuzjach nie był formalnie badany. Wskaźniki farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy i leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w trzygodzinnych infuzjach nie różniły się od wskaźników chorych bez zaburzeń funkcji nerek.

Wydalanie

Przy jednoczesnym stosowaniu paklitakselu i doksorubicyny zaobserwowano wydłużenie fazy rozprowadzania i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie wskaźniki całkowitej ekspozycji na doksorubicynę w osoczu krwi były o 30% wyższe niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak jajnika (chemioterapia pierwszej linii w przypadku zaawansowanej choroby lub guzów resztkowych (o rozmiarze większym niż 1 cm) po laparotomii w połączeniu z cisplatyną; chemioterapia drugiej linii w przypadku przerzutowego raka jajnika, gdy nie daje skutku standardowa terapia lekami platynowymi).

Rak piersi (adjuwantowa chemioterapia u chorych na raka piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych, po leczeniu antracyklinami i cyklofosfamidem; pierwotna chemioterapia lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi w połączeniu z antracyklinami lub w połączeniu z trastuzumabem u pacjentów z nadekspresją onkobiałka HER-2 (3+) potwierdzoną immunohistochemicznie lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami; monoterapia przerzutowego raka piersi u pacjentów, którzy nie są kandydatami do standardowej terapii antracyklinami lub u których poprzednia terapia antracyklinami nie dawała skutku).

Zaawansowany nienaczyniakowy rak płuca (NSCLC) (kombinowana chemioterapia z cisplatyną, gdy nie jest możliwe zastosowanie leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii).

Sarkoma Kaposiego u chorych na AIDS (terapia drugiej linii zaawansowanej sarkomy Kaposiego, gdy nie daje skutku poprzednia terapia antracyklinami w formie liposomalnej).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na paklitaksel lub inne składniki leku, w szczególności na olej ricynowy polioksylenowy.

Niejtrofilia przed rozpoczęciem leczenia (liczba neutrofili < 1,5 ×10⁹/l; u chorych na AIDS z sarkomą Kaposiego liczba neutrofili < 1,0 ×10⁹/l).

Ciężkie, niekontrolowane infekcje u chorych na sarkomę Kaposiego.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego. Przy pracy z paklitakselem, tak jak przy innych lekach przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do infuzji powinno być wykonywane przez personel mający doświadczenie w pracy z takimi lekami, w specjalnie wydzielonym miejscu i z zachowaniem zasad aseptyki. Należy używać odzieży ochronnej (kitli, czepki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). Należy unikać kontaktu roztworów paklitakselu z skórą i błonami śluzowymi. Jeśli taki kontakt mimo wszystko wystąpi, dotknięte miejsca skóry należy przemyć wodą z mydłem. W dotkniętych miejscach może wystąpić uczucie mrowienia, pieczenia i zaczerwienienie skóry. W przypadku kontaktu leku z błonami śluzowymi należy dokładnie przemyć je wodą. Wdychanie roztworów paklitakselu może powodować duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności.

Kobiety w ciąży nie powinny pracować z lekami cytotoksycznymi.

Podczas przechowywania zamkniętych fiol w lodówce lub w stanie zamrożonym może pojawić się osad, który rozpuszcza się po lekkim wstrząśnięciu lub bez niego po ogrzaniu do temperatury pokojowej. Nie wpływa to na jakość leku. Jeśli roztwór pozostaje mętny lub stwierdza się nierozpuszczony osad, takie fiolki należy zutylizować.

Instrukcje bezpieczeństwa dotyczące przygotowania roztworu do infuzji paklitakselu

1. Należy korzystać z komory ochronnej i nosić ochronne rękawiczki oraz ochronny kitel. W przypadku braku komory ochronnej należy używać maseczki i okularów ochronnych.
2. Kobiety w ciąży lub kobiety, które mogą zajść w ciążę, nie powinny pracować z tym lekiem.
3. Otwarte pojemniki, takie jak fiolki do wstrzykiwań i fiolki do infuzji, a także używane igły, strzykawki, kaniule, probówki i pozostałości cytostatyków, należy traktować jako odpady niebezpieczne i utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z odpadami niebezpiecznymi.
4. W przypadku wycieku leku należy postępować zgodnie z poniższymi instrukcjami:
   • należy zawsze nosić odzież ochronną;
   • rozbite szkło należy zebrać i umieścić w pojemniku na odpady niebezpieczne;
   • skażoną powierzchnię należy dokładnie przemyć dużą ilością zimnej wody;
   • przemytą powierzchnię należy dokładnie przetrzeć, a materiały użyte do przetrzania należy zutylizować jako odpady niebezpieczne.
5. W przypadku kontaktu paklitakselu ze skórą należy przemyć dotknięte miejsce dużą ilością wody bieżącej, a następnie umyć mydłem. W przypadku kontaktu paklitakselu z błonami śluzowymi należy dokładnie przemyć dotknięte miejsce wodą. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprzyjemnych objawów należy skonsultować się z lekarzem.
6. W przypadku kontaktu paklitakselu z oczami należy dokładnie przemyć je dużą ilością zimnej wody i natychmiast skontaktować się z okulistą.

Nie zaleca się stosowania dawkowników lub igieł typu Chemo, ponieważ mogą one uszkodzić gumową przeciwną fiolki, co prowadzi do utraty sterylności.

Utylizacja. Nieużywany roztwór, narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy niszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących aktów normatywnych dotyczących niszczenia odpadów niebezpiecznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premedykacja cykloheptydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W przypadku kombinowanej chemioterapii pierwszej linii raka jajnika paklitaksel należy podawać przed cisplatyną. W tym przypadku profil bezpieczeństwa paklitakselu nie różni się od profilu przy monoterapii. Jeśli paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20%. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują kombinowaną terapię paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być obniżona przy skróceniu czasu między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w przypadku pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie.

Metabolizm paklitakselu częściowo katalizowany jest przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 układu cytochromu P450. W związku z brakiem badań nad interakcjami należy ostrożnie stosować paklitaksel jednocześnie z lekami znanymi jako inhibitory CYP2C8 i CYP3A4 (np. ketokonazol lub inne przeciwgrzybicze imidazolowe, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cykloheptydyna, rytonawir, saquinawir, indynawir i nelfinawir), ze względu na możliwość zwiększenia toksyczności paklitakselu związaną ze zwiększeniem dawki. Jednoczesne stosowanie paklitakselu z lekami znanymi jako induktory CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, efawirenz, nevirapyna) nie jest zalecane ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności wynikającą ze zmniejszenia ekspozycji na paklitaksel.

Badania kliniczne wykazały, że metabolizm paklitakselu katalizowany przez CYP2C8 do 6α-hydroksypaklitakselu jest główną drogą metabolizmu u ludzi. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, znanego silnego inhibitora CYP3A4, nie hamuje wydalania paklitakselu u pacjentów. Dlatego oba leki można stosować razem bez konieczności korekty dawki.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych na sarkomę Kaposiego, którzy otrzymywali terapię wspomagającą kilkoma lekami, wskazują na istotne zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje informacji na temat interakcji paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy. Dlatego paklitaksel należy ostrożnie przepisywać pacjentom otrzymującym terapię wspomagającą inhibitorami proteazy.

Szczepienie żywą szczepionką u pacjenta przyjmującego paklitaksel może prowadzić do ciężkiej infekcji. U pacjentów odpowiedź przeciwciał na szczepionki może być obniżona. Dlatego należy unikać szczepień żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia. Zaleca się ostrożne stosowanie żywych szczepionek wirusowych po zakończeniu chemioterapii i przeprowadzenie szczepienia nie wcześniej niż po 3 miesiącach od ostatniej dawki chemioterapii. W okresie po chemioterapii należy unikać stosowania żywych szczepionek i skonsultować się indywidualnie z fachowcem.

Jednoczesne stosowanie żywych szczepionek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju śmiertelnego, układowego schorzenia związanego ze szczepieniem. Żywe szczepionki nie są zalecane pacjentom z immunosupresją.

Premedykacja cykloheptydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

Przed zastosowaniem paklitakselu z innymi lekami, takimi jak cisplatyna, doksorubicyna czy trastuzumab, należy zapoznać się z instrukcjami do medycznego stosowania tych leków.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie paklitakselem powinno być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemicznych. Ponieważ możliwe są ciężkie reakcje nadwrażliwościowe, należy mieć dostęp do odpowiedniego wyposażenia reanimacyjnego. Ze względu na możliwość ekstrawazacji podczas wstrzykiwania leku, zaleca się dokładne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem oznak możliwego wylewu. Przed podaniem paklitakselu pacjentom należy podać leki przeciwdrgawkowe: kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe oraz antagonisty receptorów H2.

W przypadku stosowania w połączeniu z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną.

Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe, charakteryzujące się dusznością, hipotensją tętniczą (wymagającą odpowiednich działań terapeutycznych), obrzękiem naczynioruchowym i uogólnionym pokrzywieniem, obserwowano u mniej niż 1% chorych stosujących paklitaksel po odpowiedniej premedykacji. Prawdopodobnie objawy te są reakcjami pośredniczonymi przez histaminę. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwościowych należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć leczenie objawowe, a ponownego podawania leku nie należy stosować.

Wyciszenie szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę leku. Podczas leczenia paklitakselem należy kontrolować liczbę elementów morfotycznych krwi nie mniej niż dwa razy w tygodniu. Powtórne podanie leku jest dopuszczalne dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l w przypadku sarkomu Kaposiego), a liczby płytek krwi – do poziomu ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l w przypadku sarkomu Kaposiego). W trakcie badań klinicznych większość chorych z sarkomem Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca podczas leczenia paklitakselem występowały rzadko. W przypadku ich wystąpienia należy podjąć odpowiednie leczenie, a przy dalszym podawaniu leku należy prowadzić ciągły monitoring funkcji serca. Podczas podawania paklitakselu obserwowano hipotensję tętniczą, nadciśnienie tętnicze i bradykardię, które zazwyczaj są bezobjawowe i nie wymagają interwencji terapeutycznej. Zaleca się częste monitorowanie wskaźników życiowych, szczególnie w pierwszej godzinie podawania paklitakselu. Ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego występują częściej u pacjentów z NSCLC niż u chorych na raka piersi lub jajnika. W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek wystąpienia niewydolności serca po leczeniu paklitakselem u pacjenta z sarkomą Kaposiego zakażonego HIV.

Jeśli paklitaksel stosuje się w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi, należy zwrócić uwagę na kontrolę funkcji serca. Pacjenci kwalifikujący się do tej kombinowanej terapii powinni przed rozpoczęciem leczenia przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skaning MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń funkcji serca. Decydując o częstotliwości kontroli funkcji komór serca, należy uwzględnić skumulowaną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w mg/m2 powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia funkcji serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie rozważyć potencjalne korzyści z kontynuacji leczenia oraz ryzyko uszkodzenia serca, czasem nieodwracalne. W przypadku kontynuacji kombinowanej chemioterapii należy częściej kontrolować funkcję serca (co 1–2 cykle). Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje, należy zapoznać się z instrukcjami do doksorubicyny i trastuzumabu.

Chociaż neuropatia obwodowa jest częstym efektem ubocznym leczenia paklitakselem, ciężka neuropatia rozwija się rzadko. W ciężkich przypadkach zaleca się obniżenie wszystkich kolejnych dawek paklitakselu o 20% (w przypadku sarkomu Kaposiego – o 25%). Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się w trakcie dalszego leczenia paklitakselem. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj osłabiają się lub znikają w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu terapii paklitakselem. Neuropatia spowodowana poprzednią chemioterapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem. U pacjentów z NSCLC lub rakiem jajnika, którzy otrzymali leczenie pierwszego rzutu, przy stosowaniu paklitakselu w formie trzygodzinnego wlewu w połączeniu z cisplatyną, ciężka neurotoksyczność występowała częściej niż przy stosowaniu paklitakselu i cyklofosfamidu z późniejszym zastosowaniem cisplatyny.

Zespół pseudobłoniastego zapalenia okrężnicy

Rzadko podczas leczenia paklitakselem zgłaszano rozwój pseudobłoniastego zapalenia okrężnicy, w tym przypadki, gdy pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki w trakcie lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.

Ryzyko działania toksycznego (w szczególności mielosupresji III–IV stopnia ciężkości) jest wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Przy podawaniu paklitakselu w trzygodzinnym wlewie nie obserwowano nasilenia toksyczności u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u chorych z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej wyrażona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Dotychczas brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki u chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Brak informacji na temat leczenia paklitakselem pacjentów z ciężkim cholestazą.

Podczas chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią w obszarze płuc, niezależnie od ich kolejności, odnotowano przypadki rozwoju zapalenia interpłucznego.

U pacjentów z sarkomą Kaposiego ciężkie zapalenie błon śluzowych występuje rzadko. W przypadku ciężkiej reakcji dawkę paklitakselu obniża się o 25%.

Przy stosowaniu paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cisplatyną, doksorubicyną, trastuzumabem) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Nie należy zamrażać leku, ponieważ może w nim pojawić się osad.

Taki osad zazwyczaj rozpuszcza się po ogrzaniu fiolki do temperatury pokojowej (25°C). Jeśli jednak roztwór w wcześniej zamrożonej fiolce pozostaje mętny lub zawiera nierozpuszczony osad, leku nie należy stosować, a fiolkę należy zniszczyć. Zamrażanie nie skraca terminu ważności leku Paklitaksel Accord.

Należy unikać wewnątrzarterialnego podawania paklitakselu, ponieważ w badaniach lokalnej tolerancji u zwierząt po wewnątrzarterialnym podaniu obserwowano ciężkie reakcje tkankowe.

Ponieważ paklitaksel wykazuje działanie teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne, pacjentom w wieku rozrodczym i/lub ich partnerom należy stosować środki antykoncepcyjne co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Etyloalkohol

Ten lek zawiera 391 mg/ml bezwodnego etanolu, co oznacza, że ilość tego leku (w maksymalnej dawce 220 mg/m2) odpowiada 646 ml piwa lub 258 ml wina.

Dawka 220 mg/m2 tego leku podana dorosłej osobie o masie ciała 70 kg spowoduje wpływ 368,66 mg/kg etanolu, co może prowadzić do podwyższenia stężenia alkoholu we krwi (BAC) o około 61,44 mg/100 ml. Dla porównania, u dorosłej osoby, która wypije kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wynosi około 50 mg/100 ml.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi np. propylenoglikol lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i powodować efekty uboczne. Ponieważ ten lek zazwyczaj podaje się powoli przez 3–24 godziny, działanie alkoholu może być osłabione.

Szczególnie szkodliwy dla pacjentów z alkoholizmem. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u kobiet w ciąży i karmiących piersią, dzieci, pacjentów z chorobami wątroby oraz chorych na epilepsję.

Ilość alkoholu w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Ilość alkoholu w tym leku może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami.

Lek zawiera polioksyetylowane olejki rzycynowe, które mogą powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu. Pacjentom płci męskiej otrzymującym paklitaksel nie zaleca się prokreacji w trakcie leczenia i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak informacji na temat leczenia paklitakselem u ciężarnych kobiet. Paklitaksel może szkodliwie wpływać na płód w czasie ciąży. Paklitaksel jest genotoksyczny i w badaniach na zwierzętach wykazał toksyczność rozrodczą. Paklitakselu nie należy stosować w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym bez skutecznej antykoncepcji, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga jego zastosowania.

Karmienie piersią

Paklitaksel i jego metabolity przenikają do mleka u szczurów. Paklitaksel wydzielany jest również w ludzkim mleku. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Matki powinny wstrzymać się od karmienia piersią przez co najmniej 6–10 dni po terapii paklitakselem.

Fekundacja

Stwierdzono wpływ paklitakselu na obniżenie płodności u szczurów.

W razie potrzeby należy rozważyć kriokonserwację nasienia u mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na możliwość wystąpienia bezpłodności.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub pracy z mechanizmami.

W trakcie leczenia paklitakselem należy wstrzymać się od wszelkich czynności niebezpiecznych, które wymagają zwiększonego skupienia uwagi oraz szybkości reakcji psychomotorycznych. Należy wziąć pod uwagę, że lek zawiera etanol (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), a niektóre działania niepożądane mogą negatywnie wpływać na zdolność kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy pacjenci powinni otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2, np. według następującego schematu:

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą systemów infuzyjnych z wbudowanymi membranowymi filtrami o wielkości porów ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia pierwszej linii raka jajnika. Zalecany jest schemat leczenia kombinowanego paklitakselem i cisplatyną. W zależności od czasu trwania infuzji zaleca się dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała podaje się dożylnie w ciągu 3 godzin, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożylniej, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała.

Interwały między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia drugiej linii raka jajnika. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych. Zazwyczaj przepisuje się nie więcej niż 4 cykle z interwałami co 3 tygodnie.

Adiuwantowa chemioterapia raka piersi. Paklitaksel należy podawać po chemioterapii antracyklinami lub cyklofosfamidem. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych. Zazwyczaj przepisuje się 4 cykle z interwałami co 3 tygodnie.

Chemioterapia pierwszej linii raka piersi. W połączeniu z doksorubicyną (w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu to 220 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych. Interwały między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

W połączeniu z trastuzumabem paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych z interwałami co 3 tygodnie. Paklitaksel można podawać następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnych dawek, jeśli poprzednie dawki trastuzumabu były dobrze tolerowane.

Chemioterapia drugiej linii raka piersi. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych. Interwały między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia zaawansowanego niemędrzeczośliwego raka płuca (NSCLC). Zalecany jest schemat leczenia kombinowanego paklitakselem i cisplatyną. Paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych, następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała. Interwały między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych. Interwały między cyklami leczenia – 2 tygodnie.

Kolejne dawki paklitakselu należy ustalać indywidualnie w zależności od tolerancji terapii. Następną dawkę paklitakselu można podawać dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l w przypadku sarkomu Kaposiego) oraz liczby płytek krwi do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l w przypadku sarkomu Kaposiego). U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 0,5×10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (w przypadku sarkomu Kaposiego – o 25%).

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Brak wystarczających danych dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim lub średnim nasileniu. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przepisywać paklitakselu.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Brak wystarczających danych dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej.

Paklitaksel należy rozcieńczyć przed infuzją, stosując technikę bezpylną. Jako rozcieńczalniki można stosować następujące roztwory do infuzji:

• 0,9% roztwór chlorku sodu,
• 5% roztwór glukozy,
• mieszaninę 5% roztworu glukozy i 0,9% roztworu chlorku sodu,
• 5% roztwór glukozy i roztwór Ringera.

W celu uzyskania końcowej stężenia paklitakselu od 0,3 do 1,2 mg/ml należy dodać odpowiednią ilość rozcieńczalnika.

Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu podczas użytkowania została potwierdzona w temperaturze 5°C i 25°C przez 7 dni przy rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy oraz przez 14 dni przy rozcieńczeniu 0,9% roztworem chlorku sodu.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. W przypadku, gdy lek nie został użyty natychmiast, czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem są wyłączną odpowiedzialnością użytkownika i nie powinny przekraczać 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z wyjątkiem sytuacji, gdy rozcieńczenie przeprowadzono w odpowiednio kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych.

Po rozcieńczeniu roztwór należy użyć tylko raz.

Podczas przygotowania roztwór może być nieco mętny, co wynika z obecności substancji pomocniczej w składzie leku. Mętność ta nie ulega usunięciu podczas filtracji. Paklitaksel należy podawać za pomocą systemów wyposażonych w membranę filtrującą o mikroporach ≤ 0,22 μm. W badaniach symulowanej infuzji z zastosowaniem przewodów z filtrami nie zaobserwowano istotnej utraty aktywności.

Były pojedyncze doniesienia o wytrącaniu się osadu w roztworze do infuzji podczas podawania (zazwyczaj na końcu 24-godzinnego okresu podawania). Choć dokładne przyczyny wytrącania się osadu nie zostały wyjaśnione, prawdopodobnie zjawisko to wynika z nasycenia roztworu do infuzji. Aby zmniejszyć ryzyko wytrącania się osadu, roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po rozcieńczeniu i unikać nadmiernych wstrząsów, wibracji i wstrząsania. System infuzyjny należy dokładnie przepłukać przed użyciem. W trakcie podawania należy regularnie kontrolować wygląd zewnętrznego roztworu i w przypadku stwierdzenia osadu przerwać infuzję.

W celu zminimalizowania wyciekania di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego z plastycznego polichlorku winylu (PVC), rozcieńczony roztwór do infuzji należy przechowywać w naczyniach z materiałów niezawierających PVC (szklane butelki, polipropylenowe butelki, worki z polipropylenu, poliolefiny) i podawać za pomocą systemów infuzyjnych z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi przewodami z PVC, co nie powoduje istotnego wyciekania DEHP.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone, dlatego paklitaksel nie jest zalecany dla tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. Główne przewidywane powikłania przy przedawkowaniu to supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie. W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi oraz stanu funkcji narządów życiowych. Antidotum paklitakselu nie jest znane.

Efekty uboczne

Jeśli nie określono inaczej, poniższe dane oparte są na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa u 812 pacjentów z nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w badaniach klinicznych. Ponieważ grupa pacjentów z mięsakiem Kaposkiego charakteryzuje się istotnymi różnicami, na końcu tego rozdziału znajduje się osobny podrozdział opisujący badanie kliniczne z udziałem 107 pacjentów z mięsakiem Kaposkiego.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych u chorych na raka jajnika, raka piersi oraz niemęczystoczącego raka płuca (NSCLC) nie różnią się istotnie. Wiek pacjentów nie miał istotnego wpływu na żadne z zaobserwowanych rodzajów toksyczności leku.

Działania niepożądane podczas monoterapii paklitakselem

Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas leczenia paklitakselem jest supresja szpiku kostnego. Ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 28 % pacjentów, ale nie towarzyszyła jej gorączka. Tylko u 1 % pacjentów zaobserwowano ciężką neutropenię trwającą ≥ 7 dni. Trombocytopenia występowała u 11 % pacjentów. U 3 % pacjentów liczba płytek krwi spadała poniżej 50 000/mm³ co najmniej raz podczas badania. Anemia występowała u 64 % pacjentów, w tym ciężka (Hb < 5 mmol/l) – u 6 % pacjentów. Częstość i nasilenie anemii zależy od początkowego poziomu hemoglobiny.

Neurotoksyczność (głównie neuropatia obwodowa) występuje prawdopodobnie częściej i w cięższej formie po 3-godzinnej infuzji paklitakselu w dawce 175 mg/m² (neurotoksyczność u 85 % przypadków, ciężka – u 15 %) niż po infuzji paklitakselu w dawce 135 mg/m² przez 24 godziny (neuropatia obwodowa u 25 % przypadków, ciężka – u 3 %) w połączeniu z cisplatyną. Zaobserwowano wyraźny wzrost częstości ciężkiej neurotoksyczności u pacjentów z NSCLC i rakiem jajnika podczas leczenia 3-godzinną infuzją paklitakselu z następowym podaniem cisplatyny. Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy sensoryczne ustępują lub zanikają po kilku miesiącach od zakończenia leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem. Ponadto wykazano, że neuropatia obwodowa może utrzymywać się ponad 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

Artalgia lub mialgia występowała u 60 % pacjentów, z czego u 13 % w formie ciężkiej.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwym skutkiem śmiertelnym (hipotensja tętnicza wymagająca interwencji terapeutycznej; obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywienie) wystąpiły u 2 pacjentów (<1 % pacjentów). U 34 % pacjentów (17 % wszystkich cykli terapii) wystąpiły nieznaczne reakcje nadwrażliwości, głównie flush i wysypka, które nie wymagają interwencji terapeutycznej ani odstawienia terapii paklitakselem.

Reakcje miejscowe – w miejscach wstrzyknięć może występować obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i induracja. Wypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Są pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku. Do tej pory nie istnieje specyficzne leczenie reakcji transudacji. W niektórych przypadkach rozwój reakcji w miejscu wstrzyknięcia obserwowano podczas długotrwałego wlewu leku lub nawet 7–10 dni później.

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego były łagodne lub umiarkowane. Obejmowały nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, rzadziej – niedrożność jelita, perforację, zapalenie jelita krwawiącego, kolit pseudomembranowy, zapalenie przełyku, zaparcia, zapalenie trzustki.

Istotne podwyższenie (5-krotne lub większe w porównaniu z normą) poziomu aminotransferazy asparaginianowej (AST), fosfatazy alkalicznej i bilirubiny obserwowano odpowiednio u 5 %, 4 % i < 1 % pacjentów.

Zgłaszano również przypadki martwicy wątroby i encefalopatii wątrobowej u pacjentów leczonych paklitakselem.

Były pojedyncze doniesienia o przypadkach zespółu rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Łysienie występowało u 87 % pacjentów otrzymujących paklitaksel, jego początek był nagły. Większość pacjentów doświadcza znacznego wypadania włosów (≥ 50 %).

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych niezależnie od ich nasilenia, które wystąpiły podczas monoterapii paklitakselem podawanym w 3-godzinnych infuzjach pacjentom z chorobą przerzutową (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w nadzorze popożyciowym po zastosowaniu paklitakselu. Ostatnie mogą być charakterystyczne dla paklitakselu niezależnie od schematu leczenia.

Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), nieczęsto (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych), pojedynczo zakończone śmiertelnie; rzadko – szok septyczny; nieczęsto* – zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, sepsa.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu chłonnego: bardzo często – mielosupresja, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, krwawienia; nieczęsto* – gorączkowa neutropenia; bardzo rzadko* – ostra białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny; częstość nieznana – zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo często – łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie flush i wysypka); często – poważne reakcje nadwrażliwości wymagające interwencji terapeutycznych (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywienie, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się, nadciśnienie tętnicze); rzadko* – reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko* – szok anafilaktyczny; częstość nieznana* – skurcz oskrzeli.

Zaburzenia metaboliczne: bardzo rzadko* – anoreksja; częstość nieznana* – zespół lizisu nowotworu.

Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko* – stan dezorientacji.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – efekty neurotoksyczne (głównie neuropatia obwodowa); rzadko* – neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanym osłabieniem mięśni dystalnych); bardzo rzadko – neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej), napady wielkie (grand mal), drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja.

Ze strony narządu wzroku: bardzo rzadko* – uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa skotoma), szczególnie u pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż zalecane; częstość nieznana* – obrzęk plamki, fotopsje, pływające zmętnienia w ciele szklistym.

Ze strony narządu słuchu i błędnika: bardzo rzadko* – uszkodzenia ototoksyczne, utrata słuchu, szumy w uszach, zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często – bradykardia; rzadko – kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z bigeminacją, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenie, zawał mięśnia sercowego; nieczęsto – niewydolność serca; bardzo rzadko* – migotanie przedsionków, nadkomorowa tachykardia.

Ze strony układu naczyniowego: bardzo często – hipotensja tętnicza; rzadko – nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zapalenie żył; bardzo rzadko* – szok; częstość nieznana* – zapalenie żył.

Ze strony układu oddechowego: rzadko* – duszność, wypływ do opłucnej, zapalenie interpaczkowe płuc, włóknienie płuc, zakrzepica tętnicy płucnej, niewydolność oddechowa; bardzo rzadko* – kaszel.

Ze strony układu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych; rzadko* – niedrożność jelita, perforacja jelita, zapalenie jelita krwawiącego, zapalenie trzustki; bardzo rzadko* – zakrzepica trzewna, kolit pseudomembranowy, zapalenie przełyku, zaparcia, wodobrzusze, neutropenicznego zapalenie jelita.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko* – martwica wątroby, encefalopatia wątrobową (zgłoszone przypadki zakończone śmiertelnie).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – łysienie; często – przejściowe nieznaczne zmiany paznokci i skóry; rzadko* – świąd, wysypki, zaczerwienienie; bardzo rzadko* – zespół Stevensa-Johnsona, nekroliza epidermalna, erytrema wielopostaciowa, zapalenie skóry odspajające, pokrzywienie, onycholiza (pacjenci otrzymujący paklitaksel powinni nosić odzież z długimi rękawami i długie spodnie w celu ochrony przed działaniem słońca rąk i nóg); częstość nieznana* – sklerodermia, zespół erytrodyzestezji podeszewo-palczastych.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często – artalgia, mialgia; częstość nieznana* – toczeń rumieniowaty układowy.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – dysuria; rzadko – niewydolność nerek.

Ogólne zaburzenia i reakcje miejscowe: często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie, induracja, przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis, włóknienie skóry i martwicę skóry); rzadko* – osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, odwodnienie, obrzęk, niedobór samopoczucia.

Badania laboratoryjne: często – istotne podwyższenie poziomu AST (SGOT) i fosfatazy alkalicznej; rzadko – istotne podwyższenie poziomu bilirubiny; nieczęsto* – podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi.

* Jak zgłaszano w nadzorze popożyciowym.

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały paklitaksel w ramach terapii adiuwantnej w połączeniu z AC, częściej obserwowano takie objawy jak nasilona toksyczność sensoryczna, reakcje nadwrażliwości, artalgia/mialgia, anemia, infekcje, gorączka, nudności/wymioty i biegunka niż u pacjentek leczonych tylko według schematu AC, choć częstość tych działań niepożądanych była porównywalna z taką przy stosowaniu samego paklitakselu.

Działania niepożądane podczas kombinowanej chemioterapii

Podczas kombinowanej terapii paklitakselem i cisplatyną częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, głównie neuropatii obwodowej, były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w 3-godzinnych wlewach dożylnych (efekty neurotoksyczne stwierdzono u 85 % pacjentów, ciężkie – u 15 %) niż przy podawaniu paklitakselu w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w 24-godzinnych wlewach dożylnych (efekty neurotoksyczne stwierdzono u 25 % pacjentów, ciężkie – u 3 %).

U chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii paklitakselem w 3-godzinnych wlewach dożylnych w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artalgii/mialgii oraz reakcji nadwrażliwości były wyższe niż przy leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie mielosupresji były niższe w grupie otrzymującej paklitaksel w 3-godzinnych wlewach dożylnych w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

Podczas chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artalgii/mialgii, osłabienia, gorączki i biegunki były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała w 3-godzinnych wlewach dożylnych 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracylem (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były niższe niż przy leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Podczas chemioterapii pierwszej linii paklitakselem w 3-godzinnych wlewach dożylnych w połączeniu z trastuzumabem częstość poniższych niepożądanych efektów (niezależnie od ich związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u chorych na przerzutowy rak piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca (8 % w porównaniu do 1 %), infekcje (46 % w porównaniu do 27 %), dreszcze (42 % w porównaniu do 4 %), gorączka (47 % w porównaniu do 23 %), kaszel (42 % w porównaniu do 22 %), wysypki (39 % w porównaniu do 18 %), artalgia (37 % w porównaniu do 21 %), tachykardia (12 % w porównaniu do 4 %), biegunka (45 % w porównaniu do 30 %), nadciśnienie tętnicze (11 % w porównaniu do 3 %), krwawienia z nosa (18 % w porównaniu do 4 %), trądzik (11 % w porównaniu do 3 %), opryszczka zwykła (12 % w porównaniu do 3 %), urazy przypadkowe (13 % w porównaniu do 3 %), bezsenność (25 % w porównaniu do 13 %), katar (22 % w porównaniu do 5 %), zapalenie zatok (21 % w porównaniu do 7 %), reakcje w miejscach wstrzyknięć (7 % w porównaniu do 1 %).

Różnice w częstości niektórych niepożądanych efektów mogą wynikać z większej liczby i dłuższego czasu trwania cykli leczenia paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu z monoterapią paklitakselem. Częstość poważnych działań niepożądanych podczas kombinowanej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem była porównywalna z taką przy monoterapii paklitakselem.

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20 %) obserwowano u 15 % chorych na przerzutowy rak piersi, którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, oraz u 10 % chorych, którzy otrzymywali standardową terapię 5-fluorouracylem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość wystąpienia niewydolności serca zastoinowej była < 1 % zarówno przy leczeniu paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak i przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku kombinowanej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (niewydolność serca klasy I-II wg klasyfikacji NYHA u 10 % pacjentów w porównaniu do 0 %, niewydolność serca klasy III-IV u 2 % pacjentów w porównaniu do 1 %). W pojedynczych przypadkach te zaburzenia miały skutek śmiertelny. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych przypadków zakończonych śmiercią, pacjenci odpowiadali na odpowiednią terapię.

U pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali radioterapię, obserwowano zapalenie promieniowe płuc.

Działania niepożądane u chorych z AIDS z mięsakiem Kaposkiego

Z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby częstość i nasilenie niepożądanych efektów u pacjentów z mięsakiem Kaposkiego i pacjentów z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, były porównywalne.

Supresja szpiku kostnego była głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Głównym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. Ciężka neutropenia (< 0,5×10⁹/l) występowała podczas pierwszego cyklu terapii u 20 % pacjentów. W całym okresie leczenia ciężką neutropenię odnotowano u 39 % pacjentów. U 41 % chorych neutropenia trwała ponad 7 dni, a u 8 % chorych – 30–35 dni. U wszystkich pacjentów, którzy byli pod obserwacją, parametry hematologiczne wróciły do normy w ciągu 35 dni. Częstość neutropenii stopnia 4 trwającej ponad 7 dni wynosiła 22 %.

Neutropeniczną gorączkę związaną z leczeniem paklitakselem zaobserwowano u 14 % pacjentów podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy epizody septyczne (2,8 %), które prowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50×10⁹/l) – u 9 %. Tylko u 14 % chorych liczba płytek krwi spadała poniżej poziomu 75×10⁹/l co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów, ale były one lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61 % pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) – u 10 %. Transfuzje masy czerwonych krwinek wymagało 21 % pacjentów.

Podwyższenie poziomu bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i AST odnotowano odpowiednio u 28 %, 43 % i 44 % pacjentów z normalnymi początkowymi parametrami funkcji wątroby (więcej niż połowa z tych pacjentów przyjmowała inhibitory proteazy). Istotne podwyższenie tych parametrów obserwowano w 1 % przypadków.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Poliolejek ricynusowy zawarty w leku Paklitaksel Accord może powodować wyciąganie di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z plastycznej poli(chlorku winylu) (PVC). Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia oleju ricynusowego. Dlatego przygotowywanie, przechowywanie i podawanie roztworów do infuzji należy przeprowadzać z użyciem pojemników i systemów niezawierających PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, poza tymi wskazanymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 5 ml (30 mg), po 16,7 ml (100 mg), po 50 ml (300 mg) w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wniosek składający. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku, pytań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacji są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub drogą e-mailową na adres: [email protected].

Adres składającego wniosek. ul. Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.