Паклитаксел-аар: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ПАКЛИТАКСЕЛ-ААР (PACLITAXEL-AAR)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: масло рицинолевое поликсилированное, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц, от бесцветного до слегка желтоватого цвета вязкий раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны.

Код АТХ L01CD01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим средством растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счёт подавления деполимеризации, что приводит к ингибированию нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, важного для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения снижается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м² в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний период полувыведения терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 часов, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м²; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объём распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м², что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

При 3-часовых инфузиях фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (с 135 до 175 мг/м² площади тела) максимальная концентрация в плазме крови (С_max) повышалась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² площади тела путём 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель С_max у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC — 5619 нг•ч/мл (диапазон: 2609–9428 нг•ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч•м² (диапазон: 11–38 л/ч•м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон: 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела у каждого пациента были минимальными. При многократных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследования in vitro показывают, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека окончательно не изучен. Среднее общее выделение неизменённого препарата с мочой составляет от 1,3 до 12,6 % от введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью.

После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-р-дигидроксипаклитаксела соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после 3-часовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, которому требовался гемодиализ и который лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м² площади тела путём 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Для применения паклитаксела в комбинации с другими методами терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба для получения дополнительной информации о применении этих лекарственных средств.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников:
- препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;
- препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
Рак молочной железы:
- адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
- первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом при выявлении иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которым не планируют проведение стандартной терапии антрациклинами, или при неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).
Распространённый недробно-клеточный рак лёгких (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространённой саркомы Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного средства (особенно к полиэтилированному касторовому маслу).
Беременность и период грудного вскармливания.
Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л; у больных саркомой Капоши при СПИДе количество нейтрофилов <1×10⁹/л), тромбоцитопения (<100×10⁹/л).
Тяжёлые нарушения функции печени.
Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

Особые меры безопасности.

Инструкции медицинскому персоналу

При работе с Паклитакселом-ААР, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведённом месте с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности, использовать защитную одежду (халаты, колпаки, маски, очки и одноразовые перчатки). Если это всё же произошло, поражённые участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно жжение, покалывание и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании аэрозолей паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остаётся мутным или в нём присутствует нерастворившийся осадок, препарат применять нельзя; такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами.

Утилизация

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые контактировали с паклитакселом, необходимо уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжёлая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что основной метаболической трансформацией у человека является СYР2С8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Параллельный приём кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых препаратов имидазольного ряда, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение препаратом Паклитаксел-ААР должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых цитостатических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, необходимо иметь соответствующее реанимационное оборудование.

В связи с возможностью экстравазации при введении препарата рекомендуется тщательно наблюдать за участком инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел-ААР следует вводить до цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются опосредованными гистамином реакциями. При появлении тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, а повторное введение препарата не допускается.

Подавление функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является дозо-лимитирующим токсическим эффектом препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Повторное назначение препарата пациентам возможно только после восстановления уровня нейтрофилов до ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л — при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л — при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) повышен у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела в виде 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдалось. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов со средними нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На данный момент недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с легкими или средними нарушениями функции печени. Отсутствует информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью лечение паклитакселом не показано.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения данным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа после введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был зарегистрирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента со саркомой Капоши, страдавшего СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять особое внимание контролю функции сердца. Пациенты, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять нарушения функции сердца. При определении частоты контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² площади тела). Если результаты обследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии контроль функции сердца следует проводить чаще (каждые 1–2 цикла).

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. При тяжелой периферической нейропатии в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу паклитаксела на 20 % (у пациентов со саркомой Капоши — на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, получавших паклитаксел в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином в качестве первой линии химиотерапии, по сравнению с пациентами, получавшими паклитаксел или циклофосфамид отдельно с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии, вызванной предыдущей химиотерапией, не является противопоказанием к лечению паклитакселом.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутрьартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутрьартериального введения препарата.

Тяжелые нарушения функции печени

Препарат не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического действия препарата, в частности миелосупрессии III–IV степени.

При введении паклитаксела в виде 3-часовых инфузий усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдается. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На данный момент недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с легкими или средними нарушениями функции печени. Отсутствует информация о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом.

Внутрьартериальное применение

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжелый мукозит

У пациентов со саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. При появлении таких реакций дозу паклитаксела следует снизить на 25 %.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от последовательности их применения, отмечались случаи развития интерстициального пневмонита.

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение у пациентов в возрасте 75 лет и старше

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не было выявлено преимущества комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пожилых пациентов (≥75 лет), получавших паклитаксел и гемцитабин, наблюдался более высокий уровень серьезных побочных реакций и побочных реакций, приведших к прекращению лечения, включая гематологическую токсичность, периферическую нейропатию, снижение аппетита и дегидратацию.

Применение у пациентов с метастазами в ЦНС

Эффективность и безопасность применения паклитаксела у пациентов с метастазами в ЦНС не установлены. Метастазы в ЦНС, как правило, плохо поддаются контролю системной химиотерапией.

Пациенты неевропеоидной расы

Имеются ограниченные данные по применению паклитаксела у пациентов неевропеоидной расы, и текущих данных недостаточно для рекомендации дополнительной коррекции дозы.

Вспомогательные вещества

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении данного лекарственного средства пациентам из группы повышенного риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией.

Паклитаксел содержит полисорбат 80 (полиэтиленгликоль рицинола), который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное действие на плод, поэтому его применение противопоказано в период беременности. Женщинам и мужчинам следует использовать контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и как минимум

6 месяцев после завершения терапии паклитакселом, а также немедленно сообщить врачу, если беременность все же наступила.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Паклитаксел оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие.

При необходимости следует провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Во время лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Следует учитывать, что Паклитаксел-ААР содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. Перед началом лечения паклитакселом всем пациентам необходимо провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Препарат	Дозировка	Время приема
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8–20 мг – для пациентов с саркомой Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30–60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30–60 минут до введения паклитаксела.
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно, 50 мг внутривенно	За 30–60 минут до введения паклитаксела.

В связи с возможностью развития тяжелых реакций гиперчувствительности должны быть в наличии соответствующие препараты симптоматической терапии.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

паклитаксел в дозе 175 мг/м² поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели;
паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидом.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг/м² поверхности тела, вводить путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо (подробнее о дозировке трастузумаба см. инструкцию к лекарственному средству трастузумаб).

Химиотерапия второй линии рака молочной железы

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространенного недробно-клеточного рака легкого

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом

Рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг/м² поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий каждые 2 недели.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л — при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л — при саркоме Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10⁹/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши — на 25 %).

Коррекция дозы во время лечения больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и распространенным недробно-клеточным раком легкого

Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм³ и тромбоцитов — до уровня ≥ 10000/мм³.

Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мм³ в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных с недробно-клеточным раком легкого и при терапии первой линии рака яичников) или на 25 % (для больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и саркомой Капоши). Пациентам, у которых во время лечения паклитакселом наблюдалось воспаление слизистой оболочки (степень тяжести II и выше), последующие дозы паклитаксела следует уменьшать на 25 %.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Недостаточно данных о дозировке для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначение паклитаксела.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Недостаточно данных о коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-ААР необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-ААР 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 24 часов при температуре не выше 25 °С и не требуют защиты от света. С микробиологической точки зрения раствор должен вводиться сразу после разведения. Охлажденный препарат может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить пользователь (медицинский персонал). Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет устранить мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Поступали отдельные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при выявлении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (склянках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного выщелачивания ДЭГФ.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Если не указано иное, приведенные ниже данные основаны на совокупной информации о безопасности у 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет существенные особенности, в конце данного раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зарегистрированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не оказывал существенного влияния ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга: тяжелая нейтропения (<500/мм³) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только у 1 % пациентов тяжелая нейтропения сохранялась в течение ≥7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до <50000/мм³ по крайней мере один раз в ходе исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжелая (Hb < 5 ммоль/л) — у 6 % пациентов (частота и тяжесть эпизодов анемии зависят от исходного уровня гемоглобина).

Нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и в более тяжелой форме при 3-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м² (в 85 % случаев — нейротоксичность, в 15 % — тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м² в течение 24 часов (в 25 % случаев — периферическая нейропатия, в 3 % — тяжелая) в комбинации с цисплатином. Отмечено очевидное увеличение частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников при лечении 3-часовой инфузией паклитаксела с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она становится причиной прекращения терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжелой форме — у 13 % пациентов.

Были единичные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто — в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев алопеции наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос (≥50 %) ожидается у большинства пациентов, страдающих алопецией.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения дыхательной функции, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) наблюдались незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и высыпания, не требующие терапевтического вмешательства и прекращения терапии паклитакселом.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации до сих пор неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7–10 дней после инъекции.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возникавших у пациентов при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленных при постмаркетинговом наблюдении*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в отдельных случаях — со смертельным исходом; нечасто — септический шок; редко* — пневмония, перитонит, сепсис; очень редко — псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* — фебрильная нейтропения; очень редко* — острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы: очень часто — незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто — реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, обильное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* — анафилактические реакции; очень редко* — анафилактический шок; частота неизвестна — бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: очень редко — анорексия, потеря и увеличение массы тела; частота неизвестна* — синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: очень редко* — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — нейротоксичность** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто — депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, искажение вкуса; редко* — моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* — вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: нечасто — сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения; очень редко* — поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мигрирующая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна* — макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* — ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок; нечасто — застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко — сердечная недостаточность; очень редко* — фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия; часто — вазодилатация (приливы); нечасто — артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* — шок; частота неизвестна* — флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; редко* — одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* — кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто — сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* — кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* — мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, обезвоживание.

Со стороны печеночной и желчевыводящей систем: очень редко* — некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи со смертельным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; часто — транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне; нечасто — изменение цвета ногтей; редко* — зуд; высыпания, эритема, отек; очень редко* — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные штаны для защиты рук и ног от солнца), фолликулит; частота неизвестна* — склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто — артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине; частота неизвестна* — системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* — астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто — значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто — значительное повышение уровня билирубина; редко* — повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — дизурия; редко — почечная недостаточность.

* Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения за паклитакселом.

** Могут сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Описание некоторых побочных реакций

У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, указанной выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую системы

Миелосупрессия является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее значимым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (<500 клеток/мм³) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зарегистрирована у 41 % больных, и нейтропения, продолжавшаяся 30–35 дней, — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота возникновения нейтропении 4-й степени тяжести, продолжавшейся 7 дней и более, составила 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, отмечалась у пациентов в 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода, приведших к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×10⁹/л) — у 9 %. Только у 14 % больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10⁹/л по крайней мере один раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованными.

Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы требовал 21 % пациентов.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии

Паклитаксел с цисплатином

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечались у 85 % пациентов, в 15 % — тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² площади тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечались у 25 % пациентов, в 3 % — тяжелые) в сочетании с цисплатином.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких и у пациентов с раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она становится причиной прекращения терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У пациентов с раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² площади тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² площади тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже неблагоприятных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у пациентов с метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Различия в частоте некоторых неблагоприятных эффектов могут объясняться большей продолжительностью и количеством курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной функции сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у пациентов, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у пациентов, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA у 10 % пациентов по сравнению с 0 %, сердечная недостаточность III-IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В отдельных случаях эти нарушения ассоциировались со смертельным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых отдельных случаев со смертельным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Лучевой пневмонит был зарегистрирован у пациентов, одновременно проходивших лучевую терапию.

Побочные эффекты у пациентов с ВИЧ/СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны кроветворной системы и печени, частота и тяжесть неблагоприятных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у пациентов с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Подавление функции костного мозга было основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее значимым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 0,5×10⁹/л) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39 % пациентов. Длительность нейтропении составляла более 7 дней у 41 % больных и 30–35 дней — у 8 % больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 дней. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 дней составляла 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов в течение 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), приведших к летальному исходу.

Печеночно-желчные расстройства: возможное повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно у 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеаз). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

В ходе постмаркетингового наблюдения за паклитакселом был зарегистрирован паралич черепно-мозговых нервов.

Паклитаксел с гемцитабином

Со стороны почек и мочевыделительной системы: у пациентов, получавших паклитаксел и гемцитабин, возможен риск развития гемолитико-уремического синдрома.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

После разведения раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 24 часов при температуре не выше 25 °С и не требует защиты от света.

С микробиологической точки зрения раствор должен быть введен немедленно после разведения. Если раствор не введен немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Полиэтилированное касторовое масло, входящее в состав Паклитаксела-ААР, может вызывать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности воздействия и концентрации касторового масла. Поэтому приготовление, хранение и введение растворов для инфузий необходимо осуществлять с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл (30 мг) или по 16,7 мл (100 мг), или по 43,4 мл (260 мг), или по 50 мл (300 мг) в флаконе; по 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЕПИП Фаза-И (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Заявитель.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC.

Местонахождение заявителя.

Помещение 702, 7-й этаж, Здание: ДСС Тауэр, почтовый ящик — 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.