Paclitaxel-AAR

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PAZIETAXEL-AAR (PACLITAXEL-AAR)

Composizione:

Principio attivo: paclitaxel;

1 ml di concentrato contiene 6 mg di paclitaxel;

Eccipienti: olio di ricino polietossilato, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione viscosa, trasparente, incolore fino a leggermente giallastra, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi di origine vegetale e altri preparati di origine naturale. Taxani.

Codice ATC: L01CD01.

Proprietà farmacodinamiche.

Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare di origine vegetale che agisce sul sistema dei microtubuli cellulari. Stimola l'assemblaggio dei microtubuli dai dimeri di tubulina e stabilizza i microtubuli inibendo la loro depolimerizzazione, inibendo così il normale processo di riorganizzazione dinamica della rete di microtubuli, essenziale per le funzioni cellulari durante la mitosi e l'interfase del ciclo cellulare. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di strutture anomale o "fasci" di microtubuli durante il ciclo cellulare, nonché la formazione di molteplici "astri" di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica.

La concentrazione plasmatica del paclitaxel dopo somministrazione endovenosa diminuisce secondo una cinetica bifasica.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata valutata dopo infusione del farmaco alle dosi di 135 e 175 mg/m² per 3 e 24 ore, rispettivamente. Il tempo di dimezzamento terminale medio varia da 3 a 52,7 ore, mentre i valori medi del clearance totale sono compresi tra 11,6 e 24 l/ora/m²; il clearance totale tende a diminuire a concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario varia da 198 a 688 l/m², indicando una marcata distribuzione extravascolare e/o legame ai tessuti.

Durante le infusioni di 3 ore, la farmacocinetica del paclitaxel diventa non lineare con l'aumento della dose. Aumentando la dose del farmaco del 30% (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima nel plasma (Cmax) aumenta del 75% e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta dell'81%.

Dopo somministrazione di paclitaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose di 3 ore, nei 19 pazienti con sarcoma di Kaposi, il valore medio di Cmax è stato di 1530 ng/ml (intervallo: 761–2860 ng/ml), l'AUC media di 5619 ng•h/ml (intervallo: 2609–9428 ng•h/ml), il clearance di 20,6 l/ora•m² (intervallo: 11–38 l/ora•m²), il volume di distribuzione di 291 l/m² (intervallo: 121–638 l/m²) e il tempo di dimezzamento terminale di 23,7 ore (intervallo: 12–33 ore).

Le variazioni del livello di esposizione sistemica al paclitaxel nei singoli pazienti sono state minime. Non si osserva accumulo del paclitaxel dopo numerosi cicli di trattamento.

Gli studi in vitro mostrano che l'89-98% del paclitaxel è legato alle proteine plasmatiche umane. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine.

Il metabolismo del paclitaxel nell'uomo non è completamente chiarito. L'escrezione urinaria media del farmaco immodificato varia tra l'1,3% e il 12,6% della dose somministrata, indicando un marcato clearance non renale. I principali metaboliti sono i metaboliti idrossilati. È probabile che il paclitaxel venga metabolizzato principalmente nel fegato tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema citocromo P450 ed eliminato attraverso la bile.

Dopo somministrazione di paclitaxel marcato con isotopo radioattivo, mediamente il 26%, il 2% e il 6% della radioattività sono stati escreti nelle feci come 6α-idrossipaclitaxel, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel, rispettivamente. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e dalla combinazione di CYP2C8+CYP3A4. L'effetto di alterazioni della funzionalità renale o epatica sul metabolismo del paclitaxel dopo infusione di 3 ore non è stato studiato. I parametri farmacocinetici in un paziente sottoposto a emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni di 3 ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in combinazione, si osserva un prolungamento dei tempi di distribuzione ed eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il paclitaxel è somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, l'esposizione sistemica totale alla doxorubicina nel plasma è risultata del 30% superiore rispetto alla somministrazione del paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Per l'uso del paclitaxel in combinazione con altre terapie, si raccomanda di consultare le istruzioni appropriate per l'uso di cisplatino, doxorubicina e trastuzumab per ulteriori informazioni sull'impiego di questi medicinali.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Carcinoma ovarico:
  • trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, nonché in associazione con cisplatino nei casi di carcinoma ovarico avanzato o con tumori residui di dimensioni superiori a 1 cm dopo laparotomia;
  • trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico metastatico, qualora la terapia standard a base di sali di platino si sia dimostrata inefficace.
• Carcinoma della mammella:
  • trattamento adiuvante in pazienti con interessamento linfonodale, dopo una terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide;
  • chemioterapia primaria del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, in associazione con antracicline o con trastuzumab, in caso di sovraespressione dell'oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunocitochimico, oppure in caso di controindicazioni alla terapia con antracicline;
• monoterapia del carcinoma mammario metastatico in pazienti nei quali non è prevista una terapia standard con antracicline, oppure in caso di inefficacia di una precedente terapia con antracicline.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato (chemioterapia combinata con cisplatino, qualora non sia possibile il ricorso a trattamento chirurgico e/o radioterapia).
• Sarcoma di Kaposi nei pazienti con AIDS (trattamento di seconda linea del sarcoma di Kaposi avanzato, qualora la terapia precedente con antracicline liposomiali si sia dimostrata inefficace).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al paclitaxel o a qualsiasi altro componente del medicinale (in particolare all'olio di ricino polietossilato).
• Gravidanza e allattamento.
• Neutropenia prima dell'inizio del trattamento (numero iniziale di neutrofili <1,5×10⁹/l; nei pazienti con sarcoma di Kaposi e AIDS, numero di neutrofili <1×10⁹/l), trombocitopenia (<100×10⁹/l).
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Infezioni concomitanti gravi e non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi.

Misure precauzionali particolari.

Istruzioni per il personale medico

Nell'uso del Paclitaxel-AAR, come per tutti gli altri agenti citostatici, è necessario adottare particolari precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale qualificato in un'area appositamente designata, nel rispetto di tutte le norme di asepsi. È necessario adottare tutte le misure atte a prevenire il contatto delle soluzioni di paclitaxel con la cute e le mucose, utilizzando indumenti protettivi (camici, cuffie, mascherine, occhiali e guanti monouso). In caso di contatto accidentale, le aree cutanee interessate devono essere lavate con acqua e sapone. In tali zone possono manifestarsi formicolio, sensazione di calore e arrossamento della cute. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con abbondante acqua. L'inalazione di soluzioni di paclitaxel può causare dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea.

Il raffreddamento di flaconi non aperti può causare la formazione di un precipitato nel prodotto, che si scioglie agitando delicatamente o anche senza mescolamento, una volta raggiunta la temperatura ambiente. Tale fenomeno non influenza la qualità del medicinale. Tuttavia, se la soluzione rimane torbida o presenta un precipitato non solubilizzato, il prodotto non deve essere utilizzato e il flacone deve essere smaltito secondo la procedura stabilita per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Alle donne in stato di gravidanza è sconsigliato lavorare con agenti citotossici.

Smaltimento

Le soluzioni non utilizzate, gli strumenti e i materiali venuti a contatto con il paclitaxel devono essere smaltiti secondo la procedura standard ospedaliera per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto della normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La premedicazione con cimetidina non influenza il clearance del paclitaxel.

Nel trattamento combinato con paclitaxel e cisplatino per il carcinoma ovarico, si raccomanda di somministrare il paclitaxel prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza è simile a quello della monoterapia con paclitaxel. Se invece il paclitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e il clearance del paclitaxel si riduce di circa il 20%. Il rischio di insufficienza renale nei pazienti con carcinoma ovarico sottoposti a terapia combinata con paclitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l'eliminazione del doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può ridursi con l'accorciamento dell'intervallo tra la somministrazione di paclitaxel e doxorubicina, nella chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo il doxorubicina.

Il metabolismo del paclitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che la principale trasformazione metabolica nell'uomo è la conversione del paclitaxel in 6α-idrossipaclitaxel, mediata da CYP2C8. Non si prevedono interazioni clinicamente significative con altri enzimi oltre a CYP2C8. L'assunzione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, non rallenta l'eliminazione del paclitaxel, pertanto i due farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente senza necessità di aggiustamento della dose. Le informazioni disponibili riguardo alle possibili interazioni del paclitaxel con induttori e inibitori di CYP3A4 sono limitate; pertanto è necessaria cautela nell'uso concomitante di inibitori (ad esempio ketoconazolo e altri derivati imidazolici antifungini, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Gli studi di farmacocinetica del paclitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi sottoposti a terapia concomitante con più farmaci indicano una riduzione significativa del clearance sistemico del paclitaxel con l'uso concomitante di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni riguardo all'interazione del paclitaxel con altri inibitori della proteasi sono insufficienti; pertanto il paclitaxel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con inibitori della proteasi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il trattamento con Paclitaxel-AAR deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Poiché sono possibili reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un'adeguata attrezzatura di rianimazione.

Poiché durante l'infusione del farmaco è possibile l'extravasazione, si raccomanda un'attenta sorveglianza del sito di infusione per rilevare segni di possibile infiltrazione.

Prima dell'infusione di paclitaxel, ai pazienti deve essere somministrata una premédicazione a base di corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2. Quando Paclitaxel-AAR viene utilizzato in associazione con cisplatino, deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea, ipotensione arteriosa (che richiede interventi terapeutici appropriati), edema angioneurotico e orticaria generalizzata, sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti trattati con paclitaxel dopo una premédicazione adeguata. Tali sintomi sono probabilmente reazioni mediate dall'istamina. In caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità gravi, l'infusione di paclitaxel deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico; il farmaco non deve essere ri-somministrato.

Depressione della funzione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è l'effetto tossico dose-limitante del farmaco. Durante il trattamento, il conteggio delle cellule ematiche formate deve essere monitorato almeno due volte alla settimana. Il farmaco non deve essere ri-somministrato ai pazienti fino al ripristino dei livelli di neutrofili a ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi) e delle piastrine a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l nel sarcoma di Kaposi). Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Il rischio di effetti tossici (in particolare mielosoppressione di grado III-IV) è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nell'infusione di paclitaxel della durata di 3 ore, non si osserva un aumento della tossicità nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica. Tuttavia, con infusioni più prolungate di paclitaxel, nei pazienti con alterazioni epatiche moderate può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non deve essere somministrato paclitaxel. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di sviluppo di profonda mielosoppressione. Attualmente non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulle eventuali modifiche posologiche nei pazienti con alterazioni epatiche di grado lieve o moderato. Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con grave colestasi. I pazienti con grave insufficienza renale non devono essere trattati con paclitaxel.

Gravi disturbi della conduzione cardiaca sono stati osservati raramente. In caso di comparsa di gravi disturbi della conduzione durante il trattamento con questo farmaco, deve essere iniziata un'adeguata terapia e, se il trattamento prosegue, deve essere effettuato un monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Durante l'infusione di paclitaxel possono verificarsi ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia.

Gravi disturbi cardiovascolari si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con carcinoma mammario o ovarico. Negli studi clinici è stato riportato un caso di insufficienza cardiaca in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS dopo il trattamento con paclitaxel.

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti che devono ricevere questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventualmente scintigrafia MUGA. Durante il trattamento, la funzione cardiaca deve essere controllata regolarmente (ad esempio ogni 3 mesi). Tale monitoraggio consente di rilevare precocemente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. Nella decisione sulla frequenza del controllo della funzione ventricolare, si deve tener conto della dose cumulativa di antracicline (espressa in mg/m² di superficie corporea). Se gli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale del proseguimento del trattamento rispetto al rischio di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Nel caso di prosecuzione della chemioterapia combinata, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere effettuato con maggiore frequenza (ogni 1-2 cicli).

Sebbene la neuropatia periferica si verifichi frequentemente, i sintomi gravi sono rari. In caso di neuropatia periferica grave, nei cicli successivi si raccomanda una riduzione della dose di paclitaxel del 20% (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi). La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con la prosecuzione della terapia con paclitaxel. La neurotossicità grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione da 3 ore in combinazione con cisplatino, rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel da solo o con ciclofosfamide seguito da cisplatino. I disturbi sensoriali di solito migliorano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a chemioterapia precedente non costituisce una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

È necessario adottare tutte le precauzioni per evitare l'infusione intra-arteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intra-arteriosa del farmaco.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica

Il farmaco non è raccomandato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica, poiché potrebbe aumentare il rischio di effetti tossici del farmaco, in particolare mielosoppressione di grado III-IV.

Nell'infusione di paclitaxel della durata di 3 ore, non si osserva un aumento della tossicità nei pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica. Tuttavia, con infusioni più prolungate di paclitaxel nei pazienti con alterazioni epatiche moderate o gravi, può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Ai pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non deve essere somministrato paclitaxel. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di sviluppo di profonda mielosoppressione. Attualmente non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulle eventuali modifiche posologiche nei pazienti con alterazioni epatiche di grado lieve o moderato. Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con grave colestasi.

Somministrazione intra-arteriosa

È necessario adottare tutte le precauzioni per evitare l'infusione intra-arteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intra-arteriosa del farmaco.

Colite pseudomembranosa

Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, è stata riportata colite pseudomembranosa, anche in pazienti non contemporaneamente trattati con antibiotici. Questo aspetto deve essere considerato nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Grave mucosite

Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, raramente si è verificata una grave mucosite. In caso di comparsa di tali reazioni, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Pneumonite interstiziale

Durante la chemioterapia con paclitaxel in combinazione con radioterapia toracica, indipendentemente dalla sequenza di somministrazione, sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale.

Uso combinato con altri farmaci antineoplastici

Quando il paclitaxel viene utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), è necessario seguire le raccomandazioni relative all'uso di tali farmaci.

Uso in pazienti di età pari o superiore a 75 anni

Negli studi clinici, nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni non è stato osservato alcun vantaggio dall'uso della terapia combinata paclitaxel-gemcitabina rispetto alla monoterapia con gemcitabina. Nei pazienti anziani (≥75 anni) trattati con paclitaxel e gemcitabina si è osservato un tasso più elevato di reazioni avverse gravi e di effetti collaterali che hanno portato all'interruzione del trattamento, inclusa tossicità ematologica, neuropatia periferica, riduzione dell'appetito e disidratazione.

Uso in pazienti con metastasi nel SNC

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di paclitaxel nei pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale non sono state stabilite. Le metastasi nel SNC di solito non sono ben controllate dalla chemioterapia sistemica.

Pazienti di razza non caucasica

I dati sull'uso di paclitaxel in pazienti di razza non caucasica sono limitati e le informazioni attualmente disponibili non sono sufficienti per raccomandare ulteriori aggiustamenti posologici.

Sostanze ausiliarie

Poiché il paclitaxel contiene etanolo, è necessario considerare il suo possibile effetto sul SNC e altri effetti potenziali. L'uso del farmaco può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Queste informazioni devono essere considerate nell'uso di questo medicinale in pazienti a rischio, come quelli con malattie epatiche o epilessia.

Il paclitaxel contiene olio di ricino polietossilato, che può causare gravi reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in donne in gravidanza. Come altri agenti citotossici, il paclitaxel può avere effetti dannosi sul feto e pertanto è controindicato durante la gravidanza. Donne e uomini devono utilizzare metodi contraccettivi per prevenire la gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e per almeno

6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel, e devono informare immediatamente il medico se si verificasse una gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il paclitaxel passi nel latte materno umano. Il paclitaxel è controindicato nelle donne che allattano. Durante il trattamento con paclitaxel, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Il paclitaxel ha effetti teratogeni, embriotossici e mutageni.

Se necessario, si raccomanda la criopreservazione dello sperma negli uomini prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del possibile sviluppo di sterilità.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Durante il trattamento con paclitaxel, si deve astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono un'elevata concentrazione di attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie. Si deve considerare che Paclitaxel-AAR contiene etanolo e che alcuni effetti collaterali possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell'uso ed è da somministrare per via endovenosa. Prima di iniziare il trattamento con Paclitaxel-AAR, tutti i pazienti devono ricevere una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2 secondo lo schema seguente:

A causa della possibilità di sviluppare reazioni di ipersensibilità gravi, devono essere disponibili farmaci appropriati per la terapia sintomatica.

La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata per infusione endovenosa mediante sistemi per infusione dotati di filtri a membrana con dimensione dei pori ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia di prima linea del cancro ovarico

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino.

In base alla durata dell'infusione, sono raccomandate due dosi di paclitaxel:

• paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m² di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane;
• paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m² di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia di seconda linea del cancro ovarico

Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Di norma, non devono essere somministrati più di 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia adiuvante del cancro al seno

Il paclitaxel deve essere somministrato dopo la terapia con antracicline o ciclofosfamide. Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. Si devono effettuare 4 cicli con intervalli di 3 settimane. Il trattamento deve essere effettuato dopo la terapia con antracicline o ciclofosfamide.

Chemioterapia di prima linea del cancro al seno

Quando utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m² di superficie corporea), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

La dose raccomandata di paclitaxel è di 220 mg/m² di superficie corporea, da somministrare mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Nell'uso combinato con trastuzumab, si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, con intervalli tra i cicli di 3 settimane. Il paclitaxel può essere somministrato il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive dosi di trastuzumab, se la precedente somministrazione è stata ben tollerata (per informazioni dettagliate sul dosaggio di trastuzumab, vedere il foglio illustrativo del medicinale trastuzumab).

Chemioterapia di seconda linea del cancro al seno

Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 80 mg/m² di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia del sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS

La dose raccomandata del farmaco è di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore ogni 2 settimane.

Le somministrazioni ripetute sono possibili solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l nel caso di sarcoma di Kaposi) e il numero di piastrine a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l nel caso di sarcoma di Kaposi). Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia grave (numero di neutrofili inferiore a 0,5×10⁹/l per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi).

Adattamento della dose durante il trattamento di pazienti con cancro al seno metastatico, cancro ovarico e carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

La dose successiva di paclitaxel può essere somministrata solo dopo che il numero di neutrofili è aumentato a ≥ 1500/mm³ e il numero di piastrine a ≥ 10000/mm³.

Nei pazienti che hanno manifestato neutropenia grave (numero di neutrofili < 500/mm³ per 1 settimana o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e per la terapia di prima linea del cancro ovarico) o del 25% (per i pazienti con cancro al seno metastatico, cancro ovarico e sarcoma di Kaposi). Nei pazienti che durante il trattamento con paclitaxel sviluppano mucosite (grado di gravità II o superiore), le dosi successive di paclitaxel devono essere ridotte del 25%.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzione epatica

Non vi sono dati sufficienti riguardo al dosaggio nei pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato. L'uso di paclitaxel è controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica.

Trattamento di pazienti con alterazioni della funzione renale

Non vi sono dati sufficienti riguardo all'adattamento del dosaggio nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

Le dosi successive di paclitaxel devono essere adattate in base alla tollerabilità individuale del paziente.

Preparazione della soluzione per infusione endovenosa

Prima dell'uso, la soluzione concentrata per infusione Paclitaxel-AAR deve essere diluita, rispettando le norme di asepsi, con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio, soluzione glucosata 5%, soluzione glucosata 5% in soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione glucosata 5% in soluzione di Ringer, fino a una concentrazione finale di 0,3-1,2 mg/ml.

Le soluzioni per infusione preparate diluendo Paclitaxel-AAR con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione glucosata 5% sono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperatura non superiore a 25 °C e non richiedono protezione dalla luce. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione. Il prodotto refrigerato può formare un precipitato, ma può tornare in soluzione a temperatura ambiente (25 °C). Il flacone deve essere scartato se la soluzione è torbida o se il precipitato non si ricompone. Il congelamento non influisce sulla durata di conservazione. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, il responsabile dell'utilizzo (personale medico) deve controllare la durata e le condizioni di conservazione. Di norma, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Le soluzioni per infusione preparate possono apparire torbide, a causa della composizione del veicolo. La filtrazione non elimina la torbidità. La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata attraverso filtri a membrana incorporati nei sistemi per infusione con dimensione dei pori < 0,22 μm. Non si osservano perdite significative di attività del principio attivo durante la somministrazione attraverso tale sistema.

Sono stati segnalati singoli casi di formazione di precipitato nella soluzione per infusione durante la somministrazione (di solito verso la fine del periodo di infusione di 24 ore). Sebbene le cause esatte della formazione del precipitato non siano state chiarite, tale fenomeno è probabilmente dovuto alla sovrasaturazione della soluzione per infusione. Per ridurre il rischio di formazione di precipitato, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione ed è necessario evitare scosse, vibrazioni e agitazioni eccessive. Il sistema per infusione deve essere accuratamente risciacquato prima dell'uso. Durante la somministrazione, l'aspetto esterno della soluzione deve essere controllato regolarmente e, in caso di rilevamento di precipitato, l'infusione deve essere interrotta.

Per minimizzare il rilascio di dietil esaftalato (DEHP) da flebo, sistemi o altro materiale medico in polivinilcloruro (PVC) plastificato, le soluzioni diluite per infusione devono essere conservate in contenitori di materiali privi di PVC (bottiglie di vetro, polipropilene, sacche di polipropilene, poliolefina) e somministrate attraverso sistemi per infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con tubi corti in PVC, poiché ciò non causa un rilascio significativo di DEHP.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di paclitaxel nei bambini non sono state stabilite; pertanto, paclitaxel non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Manifestazioni: le principali complicazioni previste in caso di sovradosaggio sono soppressione del midollo osseo, neuropatia periferica, infiammazione delle mucose.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e deve essere avviata una terapia sintomatica con monitoraggio degli elementi figurati del sangue e dello stato delle funzioni degli organi vitali. L'antidoto per paclitaxel non è noto.

Effetti indesiderati.

Se non diversamente specificato, i risultati riportati di seguito si basano sui dati aggregati di sicurezza di 812 pazienti con tumori solidi trattati con terapia monocomponente di paclitaxel negli studi clinici. Poiché il gruppo di pazienti con sarcoma di Kaposi presenta caratteristiche significative, alla fine di questa sezione è riportata una sottosezione specifica che descrive lo studio clinico condotto su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

Se non indicato diversamente, la frequenza e la gravità degli eventi avversi osservati sono state in generale simili nei pazienti trattati con paclitaxel per il trattamento del cancro ovarico, del cancro al seno o del carcinoma polmonare non a piccole cellule. L'età dei pazienti non ha avuto un'influenza significativa su nessuno dei tipi di tossicità riscontrati.

Effetti indesiderati della monoterapia con paclitaxel

L'effetto indesiderato più comune del trattamento con paclitaxel è la depressione del midollo osseo: neutropenia grave (<500/mm³) è stata osservata nel 28% dei pazienti, ma senza episodi di febbre. Solo l'1% dei pazienti ha avuto neutropenia grave per ≥7 giorni. Trombocitopenia è stata osservata nell'11% dei pazienti. Nel 3% dei pazienti il conteggio delle piastrine è sceso a <50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, di cui grave (Hb < 5 mmol/l) nel 6% dei pazienti (la frequenza e la gravità dell'anemia dipendono dal livello iniziale di emoglobina).

La neurotossicità, prevalentemente neuropatia periferica, si verifica probabilmente con maggiore frequenza e gravità con infusione di paclitaxel in 3 ore alla dose di 175 mg/m² (neurotossicità nell'85% dei casi, grave nel 15%) rispetto all'infusione di paclitaxel in 24 ore alla dose di 135 mg/m² (neuropatia periferica nel 25% dei casi, grave nel 3%) in combinazione con cisplatino. È stato osservato un aumento evidente della frequenza di neurotossicità grave nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma ovarico trattati con infusione di paclitaxel in 3 ore seguita da somministrazione di cisplatino. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con ulteriori somministrazioni di paclitaxel. A volte è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. Una neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non è una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, in forma grave nel 13% dei pazienti.

Sono stati segnalati singoli casi di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in combinazione con sepsi o disfunzione multiorgano.

L'alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata entro il primo mese dall'inizio del trattamento con paclitaxel. La maggior parte dei pazienti che sviluppano alopecia sperimenta una perdita significativa di capelli (≥50%).

Reazioni di ipersensibilità gravi potenzialmente letali (come ipotensione arteriosa che richiede trattamento, angioedema, disturbi respiratori che richiedono broncodilatatori, orticaria generalizzata) sono state osservate in 2 pazienti (<1% dei pazienti). Il 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di terapia) ha manifestato reazioni di ipersensibilità lievi, principalmente vampate e rash cutaneo, che non richiedono intervento terapeutico né interruzione della terapia con paclitaxel.

Reazioni locali: nei siti di iniezione può verificarsi gonfiore locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrapolazione accidentale può causare cellulite. Sono state segnalate segnalazioni di desquamazione cutanea, talvolta associate all'estrapolazione. Possibili alterazioni della pigmentazione cutanea. Sono state riportate segnalazioni isolate di recidive di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del farmaco. Non è nota alcuna terapia specifica per le reazioni da estrapolazione. In alcuni casi, l'inizio della reazione nel sito di iniezione si è verificato immediatamente dopo un'infusione prolungata o si è sviluppato con un ritardo di 7-10 giorni dall'iniezione.

Di seguito è riportato un elenco di effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con monoterapia di paclitaxel mediante infusione in 3 ore per il trattamento di forme metastatiche di cancro (812 pazienti trattati in studi clinici), nonché identificati durante la sorveglianza post-commercializzazione*.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza nelle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni (prevalentemente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, incluso herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in casi isolati con esito letale; non comune – shock settico; raro* – polmonite, peritonite, sepsi; molto raro – colite pseudomembranosa.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendenza al sanguinamento; raro* – neutropenia febbrile; molto raro* – leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica; frequenza non nota – sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in combinazione con sepsi o insufficienza multiorgano*.

Sistema immunitario: molto comune – reazioni di ipersensibilità lievi (prevalentemente vampate e rash cutaneo); non comune – reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, angioedema, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore alla schiena, dolore al torace, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa, ipertensione arteriosa); raro* – reazioni anafilattiche; molto raro* – shock anafilattico; frequenza non nota – broncospasmo.

Metabolismo e nutrizione: molto raro – anoressia, perdita e aumento di peso; frequenza non nota* – sindrome da lisi tumorale.

Psichiatrici: molto raro* – confusione mentale.

Sistema nervoso: molto comune – neurotossicità** (prevalentemente neuropatia periferica), parestesia, sonnolenza; comune – depressione, neuropatia grave (prevalentemente neuropatia periferica), nervosismo, insonnia, alterazione del pensiero, ipocinesia, alterazione della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto; raro* – neuropatia motoria (manifestata da debolezza moderata dei muscoli distali); molto raro* – neuropatia autonomica (che porta a ileo paralitico e ipotensione ortostatica), crisi epilettiche maggiori ("grand mal"), convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia.

Organi della vista: non comune – secchezza oculare, riduzione della vista, difetto del campo visivo; molto raro* – lesione del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotoma lampeggiante), specialmente nei pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate; frequenza non nota* – edema maculare, fotopsie, corpi mobili nel vitreo.

Sistema otorinolaringeo: molto raro* – ototossicità, perdita dell'udito, acufene, vertigini.

Sistema cardiaco: comune – bradicardia, tachicardia, palpitazioni, svenimento; non comune – insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, blocco atrioventricolare e svenimento, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia in combinazione con bigeminia, aritmia, extrasistoli; raro – insufficienza cardiaca; molto raro* – fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare.

Sistema vascolare: molto comune – ipotensione arteriosa; comune – vasodilatazione (vampate); non comune – ipertensione arteriosa, trombosi, tromboflebite; molto raro* – shock; frequenza non nota* – flebite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – epistassi; raro* – dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria; molto raro* – tosse, ipertensione polmonare.

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale; comune – secchezza orale, ulcere orali, melena, dispepsia; raro* – ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite acuta; molto raro* – trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, costipazione, ascite, colite neutropenica, disidratazione.

Sistema epatobiliare: molto raro* – necrosi epatica, encefalopatia epatica (casi con esito letale sono stati osservati).

Tessuti cutanei e sottocutanei: molto comune – alopecia; comune – cambiamenti transitori lievi delle unghie e della pelle, secchezza cutanea, acne; non comune – cambiamento del colore delle unghie; raro* – prurito; eruzione cutanea, eritema, gonfiore; molto raro* – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (ai pazienti in trattamento con paclitaxel si raccomanda di indossare abiti a maniche lunghe e pantaloni lunghi per proteggere mani e piedi dal sole), follicolite; frequenza non nota* – sclerodermia, sindrome di eritrodisestesia palmare-piantare*.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo: molto comune – artralgia, mialgia, dolore osseo, crampi alle gambe, mialenia, dolore alla schiena; frequenza non nota* – lupus eritematoso sistemico.

Renale e apparato urinario: comune – disuria; raro – insufficienza renale.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione: comune – reazioni nei siti di iniezione (gonfiore localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, decolorazione e gonfiore della pelle, l'estrapolazione accidentale può causare cellulite, fibrosi e necrosi cutanea); raro* – astenia, aumento della temperatura corporea, disidratazione, gonfiore, malessere. Sono state riportate segnalazioni isolate di recidive di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del farmaco.

Esami di laboratorio: comune – aumento significativo (5 volte o più rispetto al normale) dei livelli di AST, ALT e fosfatasi alcalina; non comune – aumento significativo del livello di bilirubina; raro* – aumento del livello di creatinina ematica.

Renale e apparato urinario: comune – disuria; raro – insufficienza renale.

* Segnalato durante la sorveglianza post-commercializzazione del paclitaxel.

** Possono persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Nei pazienti con cancro al seno trattati con paclitaxel come terapia adiuvante dopo terapia combinata standard con antracicline o ciclofosfamide (AC), rispetto ai pazienti trattati solo con AC, sono stati osservati più frequentemente segni di tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea. Tuttavia, la frequenza di questi eventi corrisponde a quella osservata con la monoterapia con paclitaxel, come indicato in precedenza.

Tossicità ematologica e linfatica

La mielosoppressione è l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (<500 cellule/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. Neutropenia che è durata più di 7 giorni è stata registrata nel 41% dei pazienti e neutropenia che è durata da 30 a 35 giorni nel 8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici si sono normalizzati entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado 4 che è durata 7 giorni o più è stata del 22%.

Febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nei pazienti durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici che hanno portato a esito letale.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti e trombocitopenia grave (< 50×10⁹/l) nel 9%. Solo nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso al di sotto di 75×10⁹/l almeno una volta durante il trattamento. Episodi di emorragia associati al trattamento con paclitaxel sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti, ma sono stati localizzati.

Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti e anemia grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di emazie concentrate.

Effetti indesiderati della chemioterapia combinata

Paclitaxel con cisplatino

Nella terapia combinata con paclitaxel e cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, prevalentemente neuropatia periferica, sono state maggiori con somministrazione di paclitaxel alla dose di 175 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa in 3 ore (effetti neurotossici osservati nell'85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto alla somministrazione di paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa in 24 ore (effetti neurotossici osservati nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%) in combinazione con cisplatino.

Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nei pazienti con cancro ovarico trattati con paclitaxel in 3 ore seguito da somministrazione di cisplatino, si è verificato un aumento della frequenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con ulteriori somministrazioni di paclitaxel. A volte è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. Una neuropatia preesistente dovuta a terapie precedenti non è una controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Nei pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino, il rischio di sviluppare insufficienza renale è aumentato rispetto ai pazienti trattati solo con cisplatino nel trattamento di tumori ginecologici.

Di seguito sono riportati i risultati di due ampi studi di chemioterapia di prima linea per cancro ovarico (paclitaxel + cisplatino; oltre 1050 pazienti); due studi di fase III di trattamento di prima linea per carcinoma mammario metastatico: uno studio sulla combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina; 267 pazienti), un altro studio sulla combinazione con trastuzumab (analisi pianificata della sottopopolazione paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e due studi di fase III di trattamento per stadi avanzati di carcinoma polmonare non a piccole cellule (paclitaxel + cisplatino; oltre 360 pazienti).

Nei pazienti con cancro ovarico trattati con chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa in 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità sono state maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione sono state minori nel gruppo trattato con paclitaxel mediante infusione endovenosa in 3 ore in combinazione con cisplatino rispetto al gruppo trattato con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per carcinoma mammario metastatico, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state maggiori con somministrazione di paclitaxel alla dose di 220 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa in 3 ore 24 ore dopo somministrazione di doxorubicina alla dose di 50 mg/m² di superficie corporea rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con terapia con paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) sono state minori rispetto al trattamento con schema FAC. Ciò può essere in parte spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa in 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito (indipendentemente dalla loro relazione causale con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: insufficienza cardiaca (8% rispetto all'1%), infezioni (46% rispetto al 27%), brividi (42% rispetto al 4%), febbre (47% rispetto al 23%), tosse (42% rispetto al 22%), eruzione cutanea (39% rispetto all'18%), artralgia (37% rispetto al 21%), tachicardia (12% rispetto al 4%), diarrea (45% rispetto al 30%), ipertensione arteriosa (11% rispetto al 3%), epistassi (18% rispetto al 4%), acne (11% rispetto al 3%), herpes simplex (12% rispetto al 3%), traumi accidentali (13% rispetto al 3%), insonnia (25% rispetto al 13%), rinite (22% rispetto al 5%), sinusite (21% rispetto al 7%), reazioni nei siti di iniezione (7% rispetto all'1%). Le differenze nella frequenza di alcuni effetti indesiderati possono essere spiegate dal maggior numero e dalla maggiore durata dei cicli di trattamento con paclitaxel e trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza di effetti indesiderati gravi con chemioterapia combinata con paclitaxel e trastuzumab e con monoterapia con paclitaxel è stata comparabile.

Paclitaxel con doxorubicina

Alterazioni della funzione contrattile cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro superiore al 20%) sono state osservate in pazienti con carcinoma mammario metastatico trattati con doxorubicina in combinazione con paclitaxel e in pazienti trattati con terapia standard con 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia è stata <1% sia con trattamento con paclitaxel in combinazione con doxorubicina sia con terapia standard con schema FAC. Con chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi della funzione cardiaca nei pazienti precedentemente trattati con antracicline sono state maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (insufficienza cardiaca classe I-II secondo la classificazione NYHA nell'10% dei pazienti rispetto allo 0%, insufficienza cardiaca classe III-IV nell'2% dei pazienti rispetto all'1%). In singoli casi, questi disturbi sono stati associati a esito letale. In tutti i casi, ad eccezione di singoli casi isolati con esito letale, i pazienti hanno risposto adeguatamente alla terapia.

Gruppi di pazienti particolari

Pneumonite da radiazioni è stata registrata in pazienti sottoposti contemporaneamente a radioterapia.

Effetti indesiderati nei pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi

A parte gli effetti indesiderati a carico del sistema ematopoietico e del fegato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi e in quelli con altri tumori solidi trattati con monoterapia con paclitaxel sono state comparabili.

La depressione della funzione del midollo osseo è stato l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più rilevante della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di terapia, neutropenia grave (< 0,5×10⁹/l) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata superiore a 7 giorni nel 41% dei pazienti e da 30 a 35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici si sono normalizzati entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado 4 con durata superiore a 7 giorni è stata del 22%.

Febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti durante l'1,3% dei cicli di terapia. Nel corso del trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%) che hanno portato a esito letale.

Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti e trombocitopenia grave (< 50×10⁹/l) nel 9%. Solo nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso al di sotto di 75×10⁹/l almeno una volta durante il trattamento. Episodi di emorragia associati al trattamento con paclitaxel sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti, ma sono stati localizzati.

Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti e anemia grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di emazie concentrate.

Disturbi epatobiliari: aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST è stato osservato rispettivamente nel 28%, 43% e 44% dei pazienti con funzionalità epatica iniziale normale (più della metà di questi pazienti assumeva inibitori della proteasi). Aumenti significativi di questi parametri sono stati osservati nell'1% dei casi.

Durante la sorveglianza post-commercializzazione del paclitaxel è stato registrato un paralisi dei nervi cranici.

Paclitaxel con gemcitabina

Renale e apparato urinario: nei pazienti trattati con paclitaxel e gemcitabina è possibile lo sviluppo di sindrome emolitico-uremica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Ciò consente di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo la diluizione, la soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura non superiore a 25 °C e non richiede protezione dalla luce.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso ricade sull'utilizzatore (personale medico).

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L'olio di ricino polietossilato presente nella formulazione di Paclitaxel-AAR può causare il rilascio di dietilexilftalato (DEHP) dal PVC plastificato. L'intensità di questo processo dipende dalla durata dell'esposizione e dalla concentrazione dell'olio di ricino. Pertanto, la preparazione, la conservazione e la somministrazione delle soluzioni per infusione devono essere effettuate utilizzando contenitori e sistemi privi di PVC.

Non utilizzare con altri solventi, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezionamento.

5 ml (30 mg) o 16,7 ml (100 mg) o 43,4 ml (260 mg) o 50 ml (300 mg) in flacone; 1 o 10 flaconi in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Con ricetta medica.

Produttore.

Venus Remedies Limited / Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Richiedente.

AAR PHARMA FZ-LLC / AAR PHARMA FZ-LLC.

Indirizzo del richiedente.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates / Locali 702, 7° piano, Edificio: DSC Tower, Casella postale – 478837, Dubai, Emirati Arabi Uniti.