Paklitaksel-AAR

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Paklitaksel-AAR (PACLITAXEL-AAR)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml koncentratu zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: olej ricynowy polioksyetylenowany, etanol bezwodny.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bez widocznych cząstek, lekko lepki roztwór o barwie od bezbarwnej do lekko żółtawej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki antyneoplastyczne. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Taxany.

Kod ATC: L01C D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel to pochodzenie roślinne leku przeciwnowotworowego działającego na mikrotubule komórkowe. Stymuluje on polimeryzację mikrotubul z dimerek tubuliny i stabilizuje mikrotubule poprzez hamowanie ich depolimeryzacji, co prowadzi do zahamowania normalnego procesu dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, istotnego dla funkcji komórkowych w fazie mitozy i interfazy cyklu komórkowego. Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie nietypowych struktur lub „pakietów” mikrotubul w trakcie cyklu komórkowego oraz wielu „gwiazd” mikrotubul w czasie mitozy.

Farmakokinetyka.

Stężenie paklitakselu we krwi po podaniu dożylnej zmniejsza się zgodnie z kinetyką dwufazową.

Farmakokinetykę paklitakselu określano po wlewie leku w dawkach 135 i 175 mg/m² przez odpowiednio 3 i 24 godziny. Średni czas półtrwania fazy terminalnej wynosił od 3 do 52,7 godziny, a średnie wartości całkowitego klirensu wahały się od 11,6 do 24 l/h/m²; całkowity klirens ma tendencję do obniżania się przy wyższych stężeniach paklitakselu we krwi. Średni objętość rozkładu w stanie ustalonym wahała się od 198 do 688 l/m², co wskazuje na intensywne rozłożenie pozajelitowe i/lub wiązanie z tkankami.

W trakcie 3-godzinnego wlewu farmakokinetyka paklitakselu staje się nieliniowa wraz ze wzrostem dawki. Przy zwiększeniu dawki leku o 30% (z 135 do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie we krwi (Cmax) wzrosło, a pole pod krzywą stężenia czasowego (AUC) zwiększyło się odpowiednio o 75 i 81%.

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnego wlewu dożylnego, średni poziom Cmax u 19 chorych z sarkomą Kaposhi wyniósł 1530 ng/ml (zakres: 761–2860 ng/ml), średnie AUC – 5619 ng•h/ml (zakres: 2609–9428 ng•h/ml), klirens – 20,6 l/h•m² (zakres: 11–38 l/h•m²), objętość rozkładu – 291 l/m² (zakres: 121–638 l/m²), a czas półtrwania w fazie terminalnej – 23,7 godziny (zakres: 12–33 godziny).

Wahania poziomu ekspozycji systemowej na paklitaksel u poszczególnych pacjentów były minimalne. Przy wielokrotnych cyklach leczenia nie obserwuje się kumulacji paklitakselu.

Badania in vitro wykazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Obecność cymetydyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.

Metabolizm paklitakselu u ludzi nie został jeszcze w pełni poznany. Średnie całkowite wydalanie niezmienionego leku z moczem wynosi od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkowy. Głównymi produktami metabolizmu są metabolity hydroksylowane. Prawdopodobnie paklitaksel metabolizowany jest głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów układu cytochromu P450 i wydalany z żółcią.

Po podaniu paklitakselu znakowanego izotopem radioaktywnym, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności wydalono z kałem w postaci odpowiednio 6α-hydroksypaklitakselu, 3’-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3’-p-dihydroksypaklitakselu. Tworzenie tych metabolitów hydroksylowanych jest katalizowane przez odpowiednio izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz w połączeniu CYP2C8+CYP3A4. Wpływ zaburzeń funkcji nerek lub wątroby na metabolizm paklitakselu po 3-godzinnym wlewie nie został zbadany. Parametry farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy i leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnego wlewu nie różniły się od parametrów u chorych bez zaburzeń czynności nerek.

W przypadku jednoczesnego stosowania paklitakselu i doksorubicyny zaobserwowano wydłużenie czasu rozkładu i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie ekspozycja ogólna na doksorubicynę we krwi była o 30% wyższa niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z innymi metodami terapii należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowania cisplatyny, doksorubicyny i trasztuzumabu w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących zastosowania tych leków.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Rak jajnika:
  • lek linii pierwszej w leczeniu raka jajnika, a także w połączeniu z cisplatyną w przypadku zaawansowanej postaci raka jajnika lub guzów resztkowych po laparotomii o rozmiarze większym niż 1 cm;
  • lek linii drugiej w leczeniu raka jajnika z przerzutami, jeśli standardowa terapia lekami platynowymi okazała się nieskuteczna.
• Rak piersi:
  • leczenie uzupełniające u pacjentów z zajęciem węzłów chłonnych po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem;
  • pierwotna chemioterapia lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi w połączeniu z antracyklinami lub trastuzumabem w przypadku stwierdzonej metodą immunohistochemiczną nadekspresji onkobiałka HER-2 (3+) lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami;
• monoterapia przerzutowego raka piersi u chorych, u których nie planuje się standardowej terapii antracyklinami, lub w przypadku nieskuteczności poprzedniej terapii antracyklinami.
• Zaawansowany nieziarniasty rak płuca (skojarzona chemioterapia z cisplatyną w przypadku niemożności zastosowania leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii).
• Sarkoma Kaposiego u chorych na AIDS (terapia linii drugiej zaawansowanej sarkomy Kaposiego w przypadku nieskuteczności poprzedniej terapii lekami antracyklinowymi w formie liposomalnej).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na paklitaksel lub którykolwiek inny składnik leku (szczególnie na polioksyetylowane oleje rzepakowe).
• Ciąża i okres karmienia piersią.
• Neutropenia przed rozpoczęciem leczenia (początkowa liczba neutrofili <1,5×10⁹/l, w przypadku sarkomy Kaposiego u chorych na AIDS liczba neutrofili <1×10⁹/l), trombocytopenia (<100×10⁹/l).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Towarzyszące ciężkie, niekontrolowane infekcje u chorych na sarkomę Kaposiego.

Szczególne środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego

Podczas pracy z Paklitaksel-AAR, podobnie jak z innymi lekami cytotoksycznymi, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do infuzji powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel w specjalnie wydzielonym miejscu z zachowaniem zasad aseptyki. Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworów paklitakselu na skórę i błony śluzowe, w tym stosować odzież ochronną (fartuchy, czepeczki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). Jeśli mimo wszystko dojdzie do kontaktu, dotknięte obszary skóry należy dokładnie umyć wodą z mydłem. W dotkniętych miejscach mogą wystąpić uczucie mrowienia, pieczenia i zaczerwienienie skóry. W przypadku dostania się leku na błony śluzowe należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody. Wdychanie roztworów paklitakselu może powodować duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności.

Po ochłodzeniu nieotwartych fiol w leku może pojawić się osad, który rozpuszcza się po ostrożnym wstrząśnięciu lub nawet bez mieszania po osiągnięciu temperatury pokojowej. Zjawisko to nie wpływa na jakość leku. Jeśli jednak roztwór pozostaje mętny lub występuje nierozpuszczony osad, leku nie wolno stosować, a fiolkę należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji odpadów niebezpiecznych.

Kobietom w ciąży nie wolno pracować z lekami cytotoksycznymi.

Utylizacja

Niezużyte roztwory, narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy zniszczyć zgodnie ze standardową szpitalną procedurą utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia odpadów niebezpiecznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premedykacja cyklosporyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W przypadku skojarzonego leczenia paklitakselem i cisplatyną raka jajnika, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną. W takim przypadku profil bezpieczeństwa jest taki sam jak przy monoterapii paklitakselem. Jeśli jednak paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu zmniejsza się o około 20%. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują terapię skojarzoną paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszana przy skróceniu przedziału między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w przypadku pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi paklitaksel należy podawać po 24 godzinach od doksorubicyny.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną transformacją metaboliczną u ludzi jest przemiana paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu, katalizowana przez CYP2C8. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z innymi enzymami poza CYP2C8. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie spowalnia wydalania paklitakselu z organizmu, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez korekty dawki. Informacje o możliwej interakcji paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów (np. ketokonazolu i innych pochodnych imidazolu przeciwpłochomicznych, erytromycyny, fluoksetyny, gemfibrozylu, klopidogrelu, cyklosporyny, rytonawiru, sakwinawiru, indynawiru i nelfinawiru) lub induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenylobarbitalu, efawirenzu, newirapinu) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych na sarkomę Kaposiego, którzy otrzymywali terapię towarzyszącą wieloma lekami, wskazują na istotne zmniejszenie klirensu ogólnoustrojowego paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje informacji o interakcji paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy, dlatego paklitaksel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą inhibitorami proteazy.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem Paklitaksel-AAR należy prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych o działaniu chemicznym. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego wyposażenia reanimacyjnego.

Ze względu na możliwość ekstrawazacji podczas wstrzykiwania leku, zaleca się dokładne obserwowanie miejsca wlewu w celu wykrycia objawów możliwego przesiąknięcia.

Przed podaniem paklitakselu pacjenci powinni otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2. W przypadku stosowania łącznie z cisplatyną, lek Paklitaksel-AAR należy podawać przed cisplatyną.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się dusznością, hipotensją tętniczą (wymagającą odpowiednich działań terapeutycznych), obrzękiem naczynioruchowym i uogólnionym pokrzywieniem, obserwowano u mniej niż 1% chorych stosujących paklitaksel po odpowiedniej premedykacji. Prawdopodobnie objawy te są reakcjami pośredniczonymi przez histaminę. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać wlew paklitakselu i rozpocząć leczenie objawowe, a ponownego podania leku nie należy stosować.

Wyciskanie szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest toksycznym skutkiem ograniczającym dawkę leku. Podczas leczenia należy monitorować liczbę elementów morfotycznych krwi nie mniej niż dwa razy w tygodniu. Leku nie należy ponownie podawać chorym, dopóki liczba neutrofili nie wróci do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomę Kaposiego), a liczba płytek krwi – do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l w przypadku sarkomę Kaposiego). W badaniach klinicznych większość chorych z sarkomą Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Ryzyko skutków toksycznych (w szczególności mielosupresji III–IV stopnia ciężkości) jest wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Przy podawaniu paklitakselu w formie 3-godzinnych wlewu nie obserwuje się nasilenia toksycznych skutków u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u chorych z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może wystąpić bardziej nasilona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Dotychczas brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby o łagodnym lub średnim stopniu ciężkości. Brak informacji na temat leczenia paklitakselem chorych z ciężkim cholestazą. Pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie należy leczyć paklitakselem.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca rzadko występowały. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń przewodnictwa podczas leczenia tym lekiem należy zastosować odpowiednie leczenie, a w przypadku kontynuacji podania leku należy prowadzić ciągły monitoring funkcji serca. Zaleca się obserwację funkcji życiowych organizmu w pierwszej godzinie podawania paklitakselu. Podczas wlewu paklitakselu może wystąpić rozwój hipotensji tętniczej, nadciśnienia tętniczego oraz bradykardii.

Ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego częściej obserwowano u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc niż u chorych na raka piersi lub jajnika. W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek niewydolności serca po terapii paklitakselem u pacjenta z sarkomą Kaposiego zakażonego HIV.

Gdy paklitaksel stosuje się w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi, należy zwrócić uwagę na kontrolę funkcji serca. Pacjenci, u których planuje się taką kombinowaną terapię, powinni przed rozpoczęciem leczenia przejść dokładne badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skanowanie MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń funkcji serca. Przy podejmowaniu decyzji o częstotliwości kontroli funkcji komór serca należy uwzględnić skumulowaną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w mg/m² powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia funkcji serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia i możliwe ryzyko uszkodzenia serca, czasem nieodwracalnego. W przypadku kontynuacji kombinowanej chemioterapii należy częściej kontrolować funkcję serca (co 1–2 cykle).

Chociaż neuropatia obwodowa występuje często, ciężkie objawy pojawiają się rzadko. W przypadku ciężkiej neuropatii obwodowej zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu o 20% (u chorych z sarkomą Kaposiego – o 25%). Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się podczas kontynuacji leczenia paklitakselem. Ciężka neurotoksyczność częściej występowała u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc i rakiem jajnika, którzy otrzymali paklitaksel w formie 3-godzinnego wlewu w połączeniu z cisplatyną, niż u pacjentów, którzy otrzymywali paklitaksel lub cyklofosfamid z późniejszym podaniem cisplatyny. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj osłabiają się lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu terapii paklitakselem. Istniejąca neuropatia po poprzedniej chemioterapii nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec wstrzyknięciu paklitakselu do tętnicy, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wstrzyknięciu leku do tętnicy.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby

Nie zaleca się podawania leku pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ może wzrosnąć ryzyko działania toksycznego leku, w szczególności mielosupresji III–IV stopnia.

Przy podawaniu paklitakselu w formie 3-godzinnych wlewu nie obserwuje się nasilenia toksycznych skutków u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u chorych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może wystąpić bardziej nasilona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Dotychczas brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby o łagodnym lub średnim stopniu ciężkości. Brak informacji na temat leczenia paklitakselem chorych z ciężkim cholestazą.

Zastosowanie dożylnoskórzne

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec wstrzyknięciu paklitakselu do tętnicy, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wstrzyknięciu leku do tętnicy.

Zapalenie okrężnicy pseudobłoniaste

Rzadko podczas leczenia paklitakselem zgłaszano rozwój zapalenia okrężnicy pseudobłoniastego, w tym przypadki, gdy pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki w trakcie lub niedługo po leczeniu paklitakselem.

Ciężki mucozyt

U pacjentów z sarkomą Kaposiego rzadko obserwowano ciężki mucozyt. W przypadku wystąpienia takich reakcji dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Interstycjalne zapalenie płuc

Podczas chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią obszaru płuc, niezależnie od kolejności, odnotowano przypadki rozwoju interstycjalnego zapalenia płuc.

Stosowanie łączone z innymi lekami przeciwnowotworowymi

Przy stosowaniu paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cisplatyna, doksorubicyna, trastuzumab) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Stosowanie u pacjentów w wieku 75 lat i starszych

U pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie stwierdzono żadnej korzyści z zastosowania terapii kombinowanej paklitakselu i gemcytabiny w porównaniu z monoterapią gemcytabiną. U starszych pacjentów (≥75 lat) otrzymujących paklitaksel i gemcytabinę obserwowano wyższy poziom poważnych działań niepożądanych oraz działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia, w tym toksyczność hematologiczną, neuropatię obwodową, utratę apetytu i odwodnienie.

Stosowanie u pacjentów z przerzutami do OUN

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu u pacjentów z przerzutami do OUN nie zostały ustalone. Przerzuty do OUN zazwyczaj słabo podlegają systematycznej chemioterapii.

Pacjenci niebiałej rasy

Dane dotyczące stosowania paklitakselu u pacjentów niebiałej rasy są ograniczone, a obecne dane są niewystarczające, aby zalecić dodatkową korektę dawki.

Składniki pomocnicze

Ponieważ paklitaksel zawiera etanol, należy uwzględnić jego możliwy wpływ na OUN oraz inne możliwe skutki. Stosowanie leku może być szkodliwe dla pacjentów z alkoholizmem. Należy uwzględnić te informacje przy stosowaniu tego leku u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką.

Paklitaksel zawiera polioksyetylowane olejki rycynowe, które mogą wywoływać ciężkie reakcje alergiczne.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak informacji na temat leczenia paklitakselem ciężarnych kobiet. Jak i inne leki cytotoksyczne, paklitaksel może szkodliwie wpływać na płód, dlatego jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Kobiety i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę w czasie leczenia paklitakselem oraz co najmniej

6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem oraz niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli zajście w ciążę jednak nastąpi.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do ludzkiego mleka matki. Paklitaksel jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. W czasie leczenia paklitakselem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Paklitaksel wykazuje działanie teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne.

W razie potrzeby należy przeprowadzić kriokonserwację nasienia u mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem z uwagi na możliwość rozwoju bezpłodności.

Sposobność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

W czasie leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi oraz szybkości reakcji psychomotorycznych. Należy wziąć pod uwagę, że Paklitaksel-AAR zawiera etanol, a niektóre działania niepożądane mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Stężony roztwór do przygotowania roztworu do wlewania należy rozcieńczyć przed zastosowaniem i podawać dożylnie. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem wszyscy pacjenci powinni otrzymać leki wyprzedzające (premedykację) zawierające kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe oraz antagoniście receptora H2 zgodnie z poniższym schematem:

Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy mieć pod ręką odpowiednie leki do terapii objawowej.

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą zestawów infuzyjnych wyposażonych w membranowe filtry o wielkości porów ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia pierwszej linii raka jajnika

Zalecana jest kombinowana terapia paklitakselem i cyplatyną.

W zależności od czasu trwania infuzji zaleca się dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała należy podawać dożylnie w ciągu 3 godzin, następnie podać cyplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożyłnej, następnie podaje się cyplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia drugiej linii raka jajnika

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej. Zwykle należy podać nie więcej niż 4 cykle z odstępami co 3 tygodnie.

Chemioterapia adiuwantowa raka piersi

Paklitaksel należy stosować po terapii antretoidynami lub cyklofosfamidem. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej. Należy przeprowadzić 4 cykle z odstępami co 3 tygodnie. Leczenie należy prowadzić po terapii antretoidynami lub cyklofosfamidem.

Chemioterapia pierwszej linii raka piersi

W przypadku stosowania w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m² powierzchni ciała) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny.

Zalecana dawka paklitakselu to 220 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

W przypadku stosowania w połączeniu z trastuzumabem paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych z odstępami co 3 tygodnie. Paklitaksel można podawać następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnych dawek trastuzumabu, jeśli poprzednie podanie zostało dobrze tolerowane (szczegółowe informacje dotyczące dawkowania trastuzumabu zawiera instrukcja leku trastuzumab).

Chemioterapia drugiej linii raka piersi

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca

Zalecana jest kombinowana terapia paklitakselem i cyplatyną. Paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej, następnie stosuje się cyplatynę w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS

Zalecana dawka leku to 100 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnej infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

Powtarzane podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego) oraz liczby płytek krwi do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego). U chorych, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 0,5×10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u chorych na sarkomę Kaposiego – o 25%).

Korekta dawki podczas leczenia chorych z przerzutowym rakiem piersi, rakiem jajnika oraz rozsianym niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kolejną dawkę paklitakselu można podać dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1500/mm³ oraz liczby płytek krwi do poziomu ≥ 100000/mm³.

U chorych, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500/mm³ przez co najmniej tydzień) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca oraz w terapii pierwszej linii raka jajnika) lub o 25% (u chorych z przerzutowym rakiem piersi, rakiem jajnika oraz sarkomą Kaposiego). U pacjentów, u których podczas leczenia paklitakselem wystąpiło zapalenie błony śluzowej (stopień ciężkości II lub wyższy), kolejne dawki paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u chorych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby przeciwwskazane jest stosowanie paklitakselu.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u chorych z zaburzeniami funkcji nerek.

Kolejne dawki paklitakselu należy korygować zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta.

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej

Przed zastosowaniem stężony roztwór do przygotowania roztworu do infuzji Paklitaksel-AAR należy rozcieńczyć, zachowując zasady aseptyki, 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy, 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowej stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

Roztwory do infuzji przygotowane przez rozcieńczenie Paklitakselu-AAR 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy są fizycznie i chemicznie stabilne przez 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25°C i nie wymagają ochrony przed światłem. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy podać natychmiast po rozcieńczeniu. Schłodzony preparat może wytrącać osad, ale może się odzyskać w warunkach pokojowych (przy temperaturze pokojowej 25°C). Flakon należy zutylizować, jeśli roztwór jest mętny lub jeśli osad nie rozpuszcza się ponownie. Zamrażanie nie wpływa na termin ważności. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, użytkownik (personel medyczny) musi monitorować czas i warunki przechowywania. Zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8°C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach aseptycznych.

Przygotowane roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu nośnika. Filtracja nie eliminuje mętności. Roztwór paklitakselu należy podawać przez membranowe filtry wbudowane w zestawy infuzyjne o wielkości porów < 0,22 μm. Podczas podawania przez takie systemy nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Były pojedyncze doniesienia o wytrącaniu się osadu w roztworze do infuzji podczas podawania (zwykle na końcu 24-godzinnego okresu podawania). Choć dokładne przyczyny powstawania osadu nie zostały wyjaśnione, prawdopodobnie zjawisko to jest spowodowane przesyceniem roztworu do infuzji. Aby zmniejszyć ryzyko powstawania osadu, roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania, wibracji i mieszania. Zestaw infuzyjny należy dokładnie wypłukać przed użyciem. Podczas podawania należy regularnie kontrolować wygląd zewnętrznego roztworu i w przypadku stwierdzenia osadu przerwać infuzję.

Aby zminimalizować wyciąganie di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z worków infuzyjnych, zestawów lub innego sprzętu medycznego z plastycznego poli(chlorku winylu) (PVC), rozcieńczone roztwory do infuzji należy przechowywać w naczyniach z materiałów niezawierających PVC (butelkach szklanych, polipropylenu, workach z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez zestawy infuzyjne z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi rurkami z PVC, co nie powoduje istotnego wyciągania DEHP.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone, dlatego paklitaksel nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie

Objawy: głównymi oczekiwanymi powikłaniami przedawkowania są supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenienie błon śluzowych.

Terapia: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi oraz stanu funkcji narządów istotnych dla życia. Antydota paklitakselu nie zna się.

Efekty uboczne.

Jeśli nie określono inaczej, poniższe dane oparte są na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa u 812 pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w badaniach klinicznych. Ponieważ grupa pacjentów z mięsakiem Kaposiego charakteryzuje się istotnymi różnicami, na końcu tego rozdziału zawarto osobny podrozdział opisujący badanie kliniczne z udziałem 107 pacjentów z mięsakiem Kaposiego.

Jeśli nie wskazano inaczej, częstość i nasilenie zaobserwowanych niepożądanych zdarzeń były ogólnie podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuc. Wiek pacjentów nie miał istotnego wpływu na żadne z wykrytych rodzajów toksyczności leku.

Efekty uboczne przy monoterapii paklitakselem

Najczęstszym efektem ubocznym leczenia paklitakselem jest zahamowanie funkcji szpiku kostnego: ciężka neutropenia (<500/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie towarzyszyła przypadkom gorączki. Tylko u 1% pacjentów wystąpiła ciężka neutropenia trwająca ≥7 dni. Trombocytopenia występowała u 11% pacjentów. U 3% pacjentów liczba płytek krwi spadała poniżej 50000/mm3 co najmniej raz w trakcie badania. Anemia występowała u 64% pacjentów, w tym ciężka (Hb < 5 mmol/l) – u 6% pacjentów (częstość i nasilenie anemii zależą od początkowego poziomu hemoglobiny).

Neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, prawdopodobnie występuje częściej i w cięższej formie przy 3-godzinnym wlewie paklitakselu w dawce 175 mg/m2 (w 85% przypadków – neurotoksyczność, w 15% – ciężka), niż przy wlewie paklitakselu w dawce 135 mg/m2 przez 24 godziny (w 25% przypadków – neuropatia obwodowa, w 3% – ciężka) w połączeniu z cisplatyną. Zaobserwowano wyraźny wzrost częstości ciężkiej neurotoksyczności u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc i rakiem jajnika podczas leczenia 3-godzinnym wlewem paklitakselu z późniejszym podaniem cisplatyny. Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem stanowi przyczynę odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub zanikają kilka miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Artrologia lub miologia występowała u 60% pacjentów, w ciężkiej formie – u 13% pacjentów.

Zgłaszano pojedyncze przypadki zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości krwi, często w połączeniu z sepsą lub dysfunkcją wielu narządów.

Łysienie występowało u 87% pacjentów otrzymujących paklitaksel. Większość przypadków łysienia obserwowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia paklitakselem. Większość pacjentów doświadcza znaczącej utraty włosów (≥50%).

Ciężkie reakcje nadwrażliwości potencjalnie śmiertelne (takie jak hipotensja tętnicza wymagająca leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywienie) wystąpiły u 2 pacjentów (<1% pacjentów). U 34% pacjentów (17% wszystkich cykli terapii) wystąpiły niewielkie reakcje nadwrażliwości, głównie napływy i wysypki, które nie wymagają interwencji terapeutycznej ani odstawienia terapii paklitakselem.

Lokalne reakcje: w miejscach wstrzykiwań może występować obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i induracja. Wypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulit. Zgłaszano przypadki łuszycenia się skóry, czasem związane z ekstrawazacją. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Pojawiły się pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku. Specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacji nie jest obecnie znane. W niektórych przypadkach początek reakcji w miejscu wstrzyknięcia obserwowano bezpośrednio po długotrwałym wlewie lub rozwijał się z opóźnieniem 7–10 dni po wstrzyknięciu.

Poniżej przedstawiono listę efektów ubocznych występujących u pacjentów podczas monoterapii paklitakselem metodą 3-godzinnych wlewu w leczeniu nowotworów przerzutowych (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych), a także wykrytych podczas nadzoru posprzedażowego*.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: bardzo często – zakażenia (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych, w tym zwykły opryszcz, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, katar), pojedynczo zakończone śmiertelnie; rzadko – szok septyczny; rzadko* – zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, sepsa; bardzo rzadko – kolit pseudobłoniasty.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – mielosupresja, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, skłonność do krwawień; rzadko* – neutropenia febrilna; bardzo rzadko* – ostry białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny; częstość nieznana – zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości krwi (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów*.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo często – niewielkie reakcje nadwrażliwości (głównie napływy i wysypki); rzadko – reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, poważne reakcje nadwrażliwości wymagające interwencji terapeutycznych (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywienie, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się, nadciśnienie tętnicze); rzadko* – reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko* – szok anafilaktyczny; częstość nieznana – skurcz oskrzeli.

Ze strony metabolizmu: bardzo rzadko – anoreksja, utrata i przyrost masy ciała; częstość nieznana* – zespół lizyzy guza.

Ze strony psychiki: bardzo rzadko* – dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – neurotoksyczność** (głównie neuropatia obwodowa), parestezje, senność; często – depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), niepokój, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipestezja, zaburzenia smaku; rzadko* – neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanym osłabieniem mięśni dystalnych); bardzo rzadko* – neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej), napady wielkiej epilepsji („grand mal”), drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja.

Ze strony narządu wzroku: rzadko – suchość oczu, osłabienie wzroku, defekt pola widzenia; bardzo rzadko* – uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa skotoma), szczególnie u pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż zalecane; częstość nieznana* – obrzęk plamki, fotopsje, unoszące się zacmienia w ciele szklistym.

Ze strony narządu słuchu i błędnika: bardzo rzadko* – uszkodzenia ototoksyczne, utrata słuchu, szumy w uszach, zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: często – bradykardia, tachykardia, przyspieszone tętno, omdlenie; rzadko – niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenie, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminiami, arytmia, ekstrasystolia; rzadko – niewydolność serca; bardzo rzadko* – migotanie przedsionków, nadkomorowa tachykardia.

Ze strony układu naczyniowego: bardzo często – hipotensja tętnicza; często – rozszerzenie naczyń (napływy); rzadko – nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zapalenie żył; bardzo rzadko* – szok; częstość nieznana* – zapalenie żył.

Ze strony układu oddechowego: często – krwawienie z nosa; rzadko* – duszność, wylew do opłucnej, zapalenie interpaczkowe płuc, włóknienie płuc, zakrzepica tętnicy płucnej, niewydolność oddechowa; bardzo rzadko* – kaszel, nadciśnienie płucne.

Ze strony układu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, stomatyt, ból brzucha; często – suchość w ustach, owrzodzenia jamy ustnej, melena, wzdęcia; rzadko* – zastój jelitowy, przebicie jelita, zapalenie jelita krwawego, ostry zapalenie trzustki; bardzo rzadko* – zakrzepica mezenterialna, kolit pseudobłoniasty, zapalenie przełyku, zaparcia, wodobrzusze, neutropenic colitis, odwodnienie.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko* – martwica wątroby, encefalopatia wątrobową (zgłoszono przypadki zakończone śmiertelnie).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – alopecia; często – przejściowe niewielkie zmiany paznokci i skóry, suchość skóry, trądzik; rzadko – zmiana koloru paznokci; rzadko* – świąd; wysypka, zaczerwienienie, obrzęk; bardzo rzadko* – zespół Stevensa-Johnsona, martwicze oddzielanie się nabłonka, zespół wielopostaciowego zaczerwienia, odłupujące zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza (pacjenci otrzymujący paklitaksel powinni nosić odzież z długimi rękawami i długie spodnie w celu ochrony przed słońcem rąk i nóg), zapalenie mieszków włosowych; częstość nieznana* – twardzina, zespół czerwonej dłoni i stóp*.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często – artrologia, miologia, ból kości, skurcze nóg, miastenia, ból pleców; częstość nieznana* – toczeń rumieniowaty układowy.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – dyzuria; rzadko – niewydolność nerek.

Ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu podania: często – reakcje w miejscach wstrzykiwań (obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie, induracja, osłabienie, bladość i obrzęk skóry, przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulit, włóknienie i martwicę skóry); rzadko* – osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, odwodnienie, obrzęk, niedobór samopoczucia. Pojawiły się pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku.

Badania laboratoryjne: często – znaczny (5-krotnie lub więcej w porównaniu z normą) wzrost stężenia AST, ALT i fosfatazy alkalicznej; rzadko – znaczny wzrost stężenia bilirubiny; rzadko* – wzrost stężenia kreatyniny we krwi.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – dyzuria; rzadko – niewydolność nerek.

* Zgłoszone podczas nadzoru posprzedażowego paklitakselu.

** Mogą utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

Opis niektórych efektów ubocznych

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymały paklitaksel jako leczenie wspomagające po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem (AC), w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tylko AC, częściej obserwowano objawy toksyczności neuroczuciowej, reakcje nadwrażliwości, artrologię/miologię, anemię, zakażenia, gorączkę, nudności/wymioty i biegunkę. Jednak częstość tych zjawisk odpowiadała częstości przy stosowaniu monoterapii paklitakselem, jak wspomniano powyżej.

Toxiczne działanie na układ krwionośny i limfatyczny

Mielosupresja jest głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W pierwszym cyklu leczenia ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 20% pacjentów. W całym okresie terapii ciężka neutropenia występowała u 39% pacjentów. Neutropenia trwająca ponad 7 dni występowała u 41% chorych, a trwająca 30–35 dni – u 8% pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją parametry hematologiczne normalizowały się w ciągu 35 dni. Częstość występowania neutropenii klasy 4 trwającej 7 dni lub dłużej wynosiła 22%.

Neutropeniczną gorączkę związaną z leczeniem paklitakselem odnotowano u pacjentów w 1,3% cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy epizody septyczne, które prowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występowała u 50% pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50×109/l) – u 9%. Tylko u 14% chorych liczba płytek krwi spadała poniżej poziomu 75×109/l co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem odnotowano u mniej niż 3% pacjentów, ale były one lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61% pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) – u 10%. Transfuzje masy czerwonych krwinek wymagało 21% pacjentów.

Efekty uboczne przy skojarzonej chemioterapii

Paklitaksel z cisplatyną

Przy skojarzonej terapii paklitakselem i cisplatyną częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, głównie neuropatii obwodowej, były większe przy podaniu paklitakselu w dawce 175 mg/m2 powierzchni ciała przez 3-godzinne wlewy dożylne (efekty neurotoksyczne odnotowano u 85% pacjentów, w 15% – ciężkie), niż przy podaniu paklitakselu w dawce 135 mg/m2 powierzchni ciała przez 24-godzinne wlewy dożylne (efekty neurotoksyczne odnotowano u 25% pacjentów, w 3% – ciężkie) w połączeniu z cisplatyną.

U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuc i chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny z późniejszym podaniem cisplatyny, zwiększała się częstość występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem stanowi przyczynę odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub zanikają kilka miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

U pacjentów otrzymujących paklitaksel i cisplatynę zwiększone jest ryzyko rozwoju niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko cisplatynę w leczeniu guzów ginekologicznych.

Poniżej przedstawiono wyniki dwóch dużych badań chemioterapii pierwszej linii raka jajnika (paklitaksel + cisplatyna; ponad 1050 pacjentek); dwóch badań fazy III leczenia pierwszej linii przerzutowego raka piersi: jedno badanie skojarzenia z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna; 267 pacjentek), drugie badanie skojarzenia z trastuzumabem (planowany analiza podpopulacji paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentek) oraz dwóch badań fazy III leczenia zaawansowanych stadiów niedrobnokomórkowego raka płuc (paklitaksel + cisplatyna; ponad 360 pacjentów).

U chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii paklitakselem przez 3-godzinne wlewy dożylne w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artrologii/miologii oraz reakcji nadwrażliwości były większe niż przy leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie mielosupresji były mniejsze w grupie otrzymującej paklitaksel przez 3-godzinne wlewy dożylne w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

Przy chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artrologii/miologii, osłabienia, gorączki i biegunki były wyższe przy podaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m2 powierzchni ciała przez 3-godzinne wlewy dożylne 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m2 powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracyliną (500 mg/m2), doksorubicyną (50 mg/m2) i cyklofosfamidem (500 mg/m2) (schemat FAC). Częstość i nasilenie nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m2) i doksorubicyną (50 mg/m2) były mniejsze niż przy leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Paklitaksel z trastuzumabem

Przy chemioterapii pierwszej linii paklitakselem przez 3-godzinne wlewy dożylne w połączeniu z trastuzumabem częstość niżej wymienionych niepożądanych efektów (niezależnie od ich związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u chorych na przerzutowy rak piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca (8% w porównaniu z 1%), zakażenia (46% w porównaniu z 27%), dreszcze (42% w porównaniu z 4%), gorączka (47% w porównaniu z 23%), kaszel (42% w porównaniu z 22%), wysypka (39% w porównaniu z 18%), artrologia (37% w porównaniu z 21%), tachykardia (12% w porównaniu z 4%), biegunka (45% w porównaniu z 30%), nadciśnienie tętnicze (11% w porównaniu z 3%), krwawienie z nosa (18% w porównaniu z 4%), trądzik (11% w porównaniu z 3%), zwykły opryszcz (12% w porównaniu z 3%), przypadkowe urazy (13% w porównaniu z 3%), bezsenność (25% w porównaniu z 13%), katar (22% w porównaniu z 5%), zapalenie zatok (21% w porównaniu z 7%), reakcje w miejscach wstrzykiwań (7% w porównaniu z 1%). Różnice w częstości niektórych niepożądanych efektów mogą wynikać z większej liczby i dłuższej długości cykli leczenia paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu z monoterapią paklitakselem. Częstość poważnych efektów ubocznych przy skojarzonej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem oraz monoterapii paklitakselem była porównywalna.

Paklitaksel z doksorubicyną

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20%) obserwowano u chorych na przerzutowy rak piersi, którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, oraz u chorych, którzy otrzymywali standardową terapię 5-fluorouracyliną, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość rozwoju niewydolności serca była < 1% zarówno przy leczeniu paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak i przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku skojarzonej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (niewydolność serca I-II klasy funkcjonalnej wg klasyfikacji NYHA u 10% pacjentów w porównaniu z 0%, niewydolność serca III-IV klasy funkcjonalnej u 2% pacjentów w porównaniu z 1%). W pojedynczych przypadkach te zaburzenia były powiązane ze skutkiem śmiertelnym. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych przypadków ze skutkiem śmiertelnym, pacjenci odpowiadali na odpowiednie leczenie.

Specjalne grupy pacjentów

Zapalenie radiacyjne płuc zostało zarejestrowane u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali radioterapię.

Efekty uboczne u chorych na AIDS z mięsakiem Kaposiego

Z wyjątkiem efektów ubocznych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie niepożądanych efektów u pacjentów z mięsakiem Kaposiego i u chorych z innymi guzami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, były porównywalne.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego było głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W pierwszym cyklu terapii ciężka neutropenia (< 0,5×109/l) występowała u 20% pacjentów. W całym okresie leczenia ciężka neutropenia występowała u 39% pacjentów. Czas trwania neutropenii wynosił więcej niż 7 dni u 41% chorych i 30–35 dni – u 8% chorych. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją parametry hematologiczne normalizowały się w ciągu 35 dni. Częstość neutropenii 4-go stopnia ciężkości trwającej dłużej niż 7 dni wynosiła 22%.

Neutropeniczną gorączkę związaną z leczeniem paklitakselem odnotowano u 14% pacjentów w 1,3% cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy epizody septyczne (2,8%), które prowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występowała u 50% pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50×109/l) – u 9%. Tylko u 14% chorych liczba płytek krwi spadała poniżej poziomu 75×109/l co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem odnotowano u mniej niż 3% pacjentów, ale były one lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61% pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) – u 10%. Transfuzje masy czerwonych krwinek wymagało 21% pacjentów.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: możliwe zwiększenie stężenia bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i AST odnotowano odpowiednio u 28%, 43% i 44% pacjentów z normalnymi początkowymi parametrami funkcji wątroby (więcej niż połowa tych pacjentów przyjmowała inhibitory proteaz). Znaczne zwiększenie tych parametrów obserwowano w 1% przypadków.

W trakcie nadzoru posprzedażowego paklitakselu zarejestrowano porażenie nerwów czaszkowych.

Paklitaksel z gemcytabiną

Ze strony nerek i układu moczowego: u pacjentów otrzymujących paklitaksel i gemcytabinę możliwe jest rozwinięcie się zespołu hemolityczno-mocznicowego.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Po rozcieńczeniu roztwór do wlewu jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25 °C i nie wymaga ochrony przed światłem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór powinien być podany natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do użycia roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny).

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Polioleina ricynowa, która wchodzi w skład Paklitakselu-AAR, może powodować wyciąganie di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z plastycznych PVC. Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia oleju ricynowego. Dlatego przygotowywanie, przechowywanie i podawanie roztworów do wlewu należy przeprowadzać przy użyciu pojemników i systemów, które nie zawierają PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 5 ml (30 mg) lub po 16,7 ml (100 mg), lub po 43,4 ml (260 mg), lub po 50 ml (300 mg) w fiolce; po 1 lub 10 fiolach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, Indie / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Wnioskodawca.

AAR PHARMA FZ-LLC.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.