Paclitaxel-AAR: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PACLITAXEL-AAR (PACLITAXEL-AAR)

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de concentrado contiene 6 mg de paclitaxel;

Sustancias auxiliares: aceite de ricino polietoxilado, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: solución viscosa transparente, incolora o ligeramente amarillenta, sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Alcaloides de origen vegetal y otros fármacos de origen natural. Taxanos.

Código ATC: L01CD01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El paclitaxel es un antimitótico de origen vegetal que actúa sobre el aparato de microtúbulos celular. Estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos mediante la inhibición de la despolimerización, lo que provoca la supresión del proceso normal de reorganización dinámica de la red de microtúbulos, proceso esencial para las funciones celulares durante la mitosis y la interfase del ciclo celular. Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anormales o "agregados" de microtúbulos a lo largo del ciclo celular, así como la aparición de múltiples "asteriscos" de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética.

La concentración plasmática de paclitaxel tras administración intravenosa disminuye según una cinética bifásica.

La farmacocinética del paclitaxel se evaluó tras la infusión del fármaco en dosis de 135 y 175 mg/m² durante 3 y 24 horas, respectivamente. El período de semivida terminal medio oscila entre 3 y 52,7 horas, y los valores medios de aclaramiento total varían entre 11,6 y 24 l/h/m²; el aclaramiento total tiende a disminuir a concentraciones plasmáticas más elevadas de paclitaxel. El volumen de distribución medio en estado de equilibrio oscila entre 198 y 688 l/m², lo que indica una distribución extravascular intensa y/o unión a los tejidos.

Durante las infusiones de 3 horas, la farmacocinética del paclitaxel se vuelve no lineal con el aumento de la dosis. Al incrementar la dosis del fármaco en un 30 % (de 135 a 175 mg/m² de superficie corporal), la concentración máxima en plasma (Cmáx) aumentó y el área bajo la curva farmacocinética de concentración-tiempo (AUC) aumentó en un 75 % y un 81 %, respectivamente.

Tras la administración de paclitaxel en dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 3 horas, el valor medio de Cmáx en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi fue de 1530 ng/ml (rango: 761–2860 ng/ml), la AUC media fue de 5619 ng•h/ml (rango: 2609–9428 ng•h/ml), el aclaramiento fue de 20,6 l/h•m² (rango: 11–38 l/h•m²), el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121–638 l/m²) y el período de semivida en la fase terminal fue de 23,7 horas (rango: 12–33 horas).

Las fluctuaciones en el nivel de exposición sistémica al paclitaxel en cada paciente fueron mínimas. Tras múltiples ciclos de tratamiento, no se observa acumulación del paclitaxel.

Los estudios in vitro muestran que entre el 89 % y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas plasmáticas humanas. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta la unión del paclitaxel a las proteínas.

El metabolismo del paclitaxel en humanos no ha sido completamente elucidado. La excreción media total del fármaco sin cambios en la orina oscila entre el 1,3 % y el 12,6 % de la dosis administrada, lo que indica un aclaramiento no renal intenso. Los principales productos del metabolismo son los metabolitos hidroxilados. Probablemente, el paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de isoenzimas del sistema del citocromo P450 y se elimina por la bilis.

Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, se excretó en promedio el 26 %, el 2 % y el 6 % de la radiactividad en las heces como 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8+CYP3A4. No se ha estudiado el efecto de las alteraciones de la función renal o hepática sobre el metabolismo del paclitaxel tras una infusión de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente que requería hemodiálisis y fue tratado con paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones de 3 horas no difirieron de los observados en pacientes sin alteraciones de la función renal.

En el uso combinado de paclitaxel y doxorrubicina, se observó un aumento en la duración de la distribución y la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Cuando el paclitaxel se administró inmediatamente después de la doxorrubicina, la exposición total a la doxorrubicina en plasma fue un 30 % mayor que cuando el paclitaxel se administró 24 horas después de la doxorrubicina.

Para la utilización del paclitaxel en combinación con otros tratamientos, debe consultarse la información correspondiente en las instrucciones de uso de cisplatino, doxorrubicina y trastuzumab para obtener más detalles sobre la administración de estos medicamentos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de ovario:
- fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en formas extendidas de cáncer de ovario o en tumores residuales de más de 1 cm de tamaño tras laparotomía;
- fármaco de segunda línea para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico cuando la terapia convencional con compuestos de platino ha sido ineficaz.
Cáncer de mama:
- tratamiento adyuvante en pacientes con afectación de ganglios linfáticos tras la terapia combinada convencional con antraciclinas o ciclofosfamida;
- quimioterapia primaria del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas o con trastuzumab cuando se detecta mediante inmunohistoquímica una sobreexpresión del oncogén HER-2 (3+) o cuando existen contraindicaciones para la terapia con antraciclinas;
monoterapia del cáncer de mama metastásico en pacientes a quienes no se planifica terapia convencional con antraciclinas o cuando la terapia previa con antraciclinas ha sido ineficaz.
Cáncer de pulmón no microcítico avanzado (quimioterapia combinada con cisplatino cuando no es posible la cirugía y/o la radioterapia).
Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA (terapia de segunda línea del sarcoma de Kaposi diseminado cuando la terapia previa con antraciclinas liposomales ha sido ineficaz).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquier otro componente del medicamento (especialmente al aceite de ricino polietoxilado).
Embarazo y período de lactancia.
Neutropenia antes del inicio del tratamiento (recuento inicial de neutrófilos <1,5×10⁹/l; en el caso del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA, recuento de neutrófilos <1×10⁹/l), trombocitopenia (<100×10⁹/l).
Alteraciones hepáticas graves.
Infecciones concomitantes graves y no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi.

Precauciones especiales.

Instrucciones para el personal sanitario

Al manipular Paclitaxel-AAR, como con otros medicamentos citostáticos, debe extremarse la precaución. La preparación de las soluciones para infusión debe realizarse por personal capacitado en un área especialmente designada, cumpliendo todas las normas de asepsia. Deben tomarse todas las medidas necesarias para evitar el contacto de las soluciones de paclitaxel con la piel y las membranas mucosas, utilizando especialmente ropa de protección (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). Si a pesar de todo ocurre un contacto, las áreas afectadas de la piel deben lavarse con agua y jabón. Pueden aparecer sensación de picor, calor y enrojecimiento en los lugares afectados. Si el medicamento entra en contacto con las membranas mucosas, deben lavarse cuidadosamente con abundante agua. La inhalación de soluciones de paclitaxel puede provocar disnea, dolor torácico, escozor en la garganta y náuseas.

Al enfriar los frascos no abiertos, puede formarse un precipitado en el medicamento, que se disuelve con agitación suave o incluso sin agitación al alcanzar la temperatura ambiente. Este fenómeno no afecta a la calidad del medicamento. Sin embargo, si la solución permanece turbia o contiene un precipitado no disuelto, no debe utilizarse el medicamento; el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

Las mujeres embarazadas no deben manipular medicamentos citotóxicos.

Eliminación

Las soluciones no utilizadas, instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con paclitaxel deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, teniendo en cuenta la normativa vigente sobre eliminación de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La premedicación con cimetidina no afecta al aclaramiento del paclitaxel.

En el tratamiento combinado del cáncer de ovario con paclitaxel y cisplatino, se recomienda administrar el paclitaxel antes del cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad es similar al de la monoterapia con paclitaxel. Si, por el contrario, el paclitaxel se administra después del cisplatino, se observa una mielosupresión más grave y el aclaramiento del paclitaxel se reduce aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con la monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de la doxorubicina y sus metabolitos activos puede reducirse si se acorta el intervalo entre la administración de paclitaxel y doxorubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorubicina.

El metabolismo del paclitaxel está parcialmente catalizado por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la principal transformación metabólica en humanos es la conversión mediada por CYP2C8 del paclitaxel en 6α-hidroxipaclitaxel. No se espera una interacción clínicamente relevante con otras enzimas aparte de CYP2C8. La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no retarda la eliminación del paclitaxel, por lo que ambos medicamentos pueden administrarse simultáneamente sin ajuste de dosis. La información sobre la posible interacción del paclitaxel con inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada; por tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol y otros antifúngicos derivados del imidazol, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoformas CYP2C8 y CYP3A4.

Los estudios de farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibieron terapia concomitante con varios medicamentos indican una reducción significativa del aclaramiento sistémico del paclitaxel cuando se administra simultáneamente con nelfinavir y ritonavir, pero no con indinavir. La información sobre la interacción del paclitaxel con otros inhibidores de proteasas es insuficiente; por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar paclitaxel a pacientes que reciben terapia concomitante con inhibidores de proteasas.

Características de uso.

El tratamiento con Paclitaxel-AAR debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentos quimioterapéuticos antineoplásicos. Dado que pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad, debe estar disponible el equipo de reanimación adecuado.

Debido al riesgo de extravasación durante la administración del medicamento, se recomienda observar cuidadosamente la zona de infusión en busca de signos de posible infiltración.

Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2. Cuando se utiliza en combinación con cisplatino, el Paclitaxel-AAR debe administrarse antes del cisplatino.

Reacciones de hipersensibilidad graves, caracterizadas por disnea, hipotensión arterial (que requiere medidas terapéuticas adecuadas), edema angioneurótico y urticaria generalizada, se han observado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Es probable que estos síntomas sean reacciones mediadas por histamina. En caso de presentarse reacciones de hipersensibilidad graves, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático, no debiendo administrarse nuevamente el medicamento.

Depresión de la función de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el efecto tóxico limitante de la dosis del medicamento. Durante el tratamiento, se debe determinar el recuento de elementos formes de la sangre al menos dos veces por semana. No se debe volver a administrar el medicamento hasta que el recuento de neutrófilos se recupere a niveles ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en caso de sarcoma de Kaposi) y el de plaquetas a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en caso de sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

El riesgo de efectos tóxicos (especialmente mielosupresión de grado III-IV) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática. No se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática cuando el paclitaxel se administra mediante infusiones de 3 horas. Sin embargo, con una administración más prolongada del paclitaxel en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática, puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Hasta ahora, no hay suficientes datos para elaborar recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave. No se debe tratar con paclitaxel a pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca se han observado raramente. En caso de presentarse alteraciones graves de la conducción durante el tratamiento con este medicamento, debe administrarse un tratamiento adecuado, y si se continúa con la administración del medicamento, se debe realizar un monitoreo continuo de la función cardíaca. Se recomienda vigilar las constantes vitales durante la primera hora de administración de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel pueden presentarse hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia.

Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que en pacientes con cáncer de mama u ovario. En estudios clínicos, se ha registrado un caso de insuficiencia cardíaca tras el tratamiento con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Cuando el paclitaxel se utiliza en combinación con doxorubicina o trastuzumab para la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes que van a recibir esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y escáner MUGA. Durante el tratamiento, debe controlarse regularmente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar oportunamente alteraciones en la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados de los exámenes indican alteraciones en la función cardíaca, incluso asintomáticas, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento continuado frente al riesgo posible de daño cardíaco, a veces irreversible. Si se continúa con la quimioterapia combinada, debe aumentarse la frecuencia del control de la función cardíaca (cada 1-2 ciclos).

Aunque la neuropatía periférica es frecuente, los síntomas graves son raros. En casos de neuropatía periférica grave, se recomienda reducir la dosis de paclitaxel en un 20 % en los siguientes ciclos de tratamiento (en un 25 % en pacientes con sarcoma de Kaposi). La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación del tratamiento con paclitaxel. La neurotoxicidad grave se presentó con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel como primera línea de quimioterapia mediante infusión de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con pacientes que recibieron paclitaxel solo o ciclofosfamida seguida de cisplatino. Las alteraciones sensoriales suelen mejorar o desaparecer en varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente como consecuencia de quimioterapia previa no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Debe tomarse todas las precauciones para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que experimentos en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del medicamento.

Alteraciones graves de la función hepática

No se recomienda administrar el medicamento a pacientes con alteraciones graves de la función hepática, ya que puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del medicamento, especialmente mielosupresión de grado III-IV.

Al administrar paclitaxel mediante infusiones de 3 horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, con una administración más prolongada del paclitaxel en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función hepática, puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Hasta ahora, no hay suficientes datos para elaborar recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave.

Uso intraarterial

Colitis pseudomembranosa

Rara vez se ha notificado el desarrollo de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluyendo casos en los que los pacientes no recibían antibióticos simultáneamente. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial si se desarrolla diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave

En pacientes con sarcoma de Kaposi, rara vez se ha observado mucositis grave. Si aparecen estas reacciones, debe reducirse la dosis de paclitaxel en un 25 %.

Neumonitis intersticial

Durante la quimioterapia con paclitaxel en combinación con radioterapia en la zona pulmonar, independientemente del orden de administración, se han observado casos de neumonitis intersticial.

Uso combinado con otros medicamentos antineoplásicos

Al utilizar paclitaxel en combinación con otros medicamentos antineoplásicos (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), deben tenerse en cuenta las recomendaciones para el uso de estos medicamentos.

Uso en pacientes de 75 años o más

En pacientes de 75 años o más, no se ha observado beneficio alguno con la terapia combinada de paclitaxel y gemcitabina en comparación con la monoterapia con gemcitabina. En pacientes de edad avanzada (≥75 años) que recibieron paclitaxel y gemcitabina, se observó un mayor nivel de reacciones adversas graves y reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento, incluyendo toxicidad hematológica, neuropatía periférica, pérdida de apetito y deshidratación.

Uso en pacientes con metástasis en el SNC

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del uso de paclitaxel en pacientes con metástasis en el SNC. Las metástasis en el SNC generalmente no responden bien a la quimioterapia sistémica.

Pacientes de raza no caucásica

Existen datos limitados sobre el uso de paclitaxel en pacientes de raza no caucásica, y la información actual no es suficiente para recomendar un ajuste adicional de la dosis.

Sustancias auxiliares

Dado que el paclitaxel contiene etanol, debe considerarse su posible efecto sobre el SNC y otros efectos potenciales. La administración del medicamento puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Esta información debe tenerse en cuenta al administrar este medicamento a pacientes de alto riesgo, como aquellos con enfermedades hepáticas o epilepsia.

El paclitaxel contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros medicamentos citotóxicos, el paclitaxel puede tener efectos perjudiciales sobre el feto, por lo que está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos para evitar el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento, y deben informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo.

Periodo de lactancia

No se sabe si el paclitaxel pasa a la leche materna humana. El paclitaxel está contraindicado en mujeres que amamantan. Durante el tratamiento con paclitaxel, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

El paclitaxel tiene efectos teratogénicos, embriotóxicos y mutagénicos.

Si es necesario, debe considerarse la criopreservación del semen en hombres antes del inicio del tratamiento con paclitaxel debido al riesgo potencial de infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con paclitaxel, debe evitarse cualquier actividad potencialmente peligrosa que requiera alta concentración y rapidez en las reacciones psicomotoras. Debe tenerse en cuenta que el Paclitaxel-AAR contiene etanol, y que algunos efectos adversos pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El concentrado para la preparación de la solución para perfusión debe diluirse antes de su uso y administrarse por vía intravenosa. Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, medicamentos antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2 según el siguiente esquema:

Medicamento	Dosis	Momento de administración
Dexametasona	20 mg por vía oral o intravenosa (8-20 mg – para pacientes con sarcoma de Kaposi)	Por vía oral: aproximadamente 6 y 12 horas antes de la administración de paclitaxel. Por vía intravenosa: de 30 a 60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Difenidramina (o un antihistamínico equivalente)	50 mg intravenosos	De 30 a 60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Cimetidina o ranitidina	300 mg intravenosos, 50 mg intravenosos	De 30 a 60 minutos antes de la administración de paclitaxel.

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves, deben estar disponibles los medicamentos adecuados para la terapia sintomática.

La solución de paclitaxel debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión continua mediante sistemas de infusión que incluyan filtros de membrana con tamaño de poro ≤ 0,22 μm.

Quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario

Se recomienda un esquema de tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino.

Según la duración de la infusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

Paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas;
Paclitaxel a una dosis de 135 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa continua de 24 horas, seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de ovario

Se recomienda administrar paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas durante 3 horas. Habitualmente, no se deben administrar más de 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama

El paclitaxel debe administrarse tras la terapia con antraciclinas o ciclofosfamida. Se recomienda administrar paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas durante 3 horas. Se deben realizar 4 ciclos con intervalos de 3 semanas. Debe administrarse tras la terapia con antraciclinas o ciclofosfamida.

Quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama

Cuando se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m² de superficie corporal), el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, se recomienda administrar paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas con intervalos de 3 semanas entre ciclos. El paclitaxel puede administrarse al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, si la administración previa fue bien tolerada (para más detalles sobre la dosificación de trastuzumab, véase la instrucción del medicamento trastuzumab).

Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de mama

Se recomienda administrar paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia para el carcinoma de pulmón no microcítico avanzado

Se recomienda un esquema de tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino. Administrar paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas, seguido de cisplatino a una dosis de 80 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia para el sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas cada 2 semanas.

Las administraciones repetidas solo son posibles tras el aumento del recuento de neutrófilos hasta niveles ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en el caso de sarcoma de Kaposi) y de plaquetas hasta niveles ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en el caso de sarcoma de Kaposi). En pacientes que presentaron neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5×10⁹/l durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

Ajuste de dosis durante el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer de ovario y carcinoma de pulmón no microcítico avanzado

La siguiente dosis de paclitaxel puede administrarse solo tras el aumento del recuento de neutrófilos hasta niveles ≥ 1500/mm³ y de plaquetas hasta niveles ≥ 100000/mm³.

En pacientes que presentaron neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500/mm³ durante 1 semana o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico y en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario) o en un 25 % (en pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer de ovario y sarcoma de Kaposi). En pacientes que desarrollen mucositis (grado de severidad II o superior) durante el tratamiento con paclitaxel, las siguientes dosis de paclitaxel deben reducirse en un 25 %.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática

No hay suficientes datos sobre la dosificación en pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve o moderado. Está contraindicado el uso de paclitaxel en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal

No hay suficientes datos sobre el ajuste de la dosificación en pacientes con alteraciones de la función renal.

Las siguientes dosis de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente.

Preparación de la solución para perfusiones intravenosas

Antes de la administración, el concentrado para la preparación de la solución para perfusión Paclitaxel-AAR debe diluirse, siguiendo las normas de asepsia, con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % en cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de 0,3-1,2 mg/ml.

Las soluciones para perfusión preparadas diluyendo Paclitaxel-AAR con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % son físicamente y químicamente estables durante 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C y no requieren protección contra la luz. Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe administrarse inmediatamente después de la dilución. El producto refrigerado puede precipitar, pero puede recuperar su estado normal al permanecer a temperatura ambiente (25 °C). Debe desecharse el frasco si la solución está turbia o si el precipitado no se disuelve nuevamente. La congelación no afecta al período de validez. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si la solución no se utiliza inmediatamente, el usuario (personal médico) debe supervisar el tiempo y las condiciones de almacenamiento. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder de 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que la solución se haya preparado en condiciones asépticas controladas y certificadas.

Las soluciones para perfusión preparadas pueden presentar turbidez, debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina la turbidez. La solución de paclitaxel debe administrarse a través de filtros de membrana incorporados en los sistemas de perfusión con tamaño de poro < 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrarla a través de este sistema.

Se han recibido informes aislados sobre la formación de precipitado en la solución para perfusión durante la administración (generalmente al final del período de 24 horas). Aunque las causas exactas de la formación de precipitado no se han determinado, probablemente este fenómeno se deba a la sobresaturación de la solución para perfusión. Para reducir el riesgo de formación de precipitado, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de la dilución y deben evitarse sacudidas, vibraciones o agitaciones excesivas. El sistema de perfusión debe lavarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la administración, debe controlarse regularmente el aspecto externo de la solución y, si se detecta precipitado, debe interrumpirse la perfusión.

Para minimizar la lixiviación de dietilexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas u otro equipo médico de cloruro de polivinilo (PVC) plastificado, las soluciones diluidas para perfusión deben almacenarse en recipientes que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno o poliolefina) y administrarse a través de sistemas de perfusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de PVC, ya que esto no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de paclitaxel en niños no han sido establecidas; por lo tanto, no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

Síntomas: las complicaciones principales esperadas en caso de sobredosificación son supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis.

Tratamiento: en caso de sobredosificación, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y debe iniciarse un tratamiento sintomático con control del recuento sanguíneo y del estado de las funciones de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas.

A menos que se indique lo contrario, los resultados siguientes se basan en datos agregados de seguridad de 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel como monoterapia en estudios clínicos. Debido a que el grupo de pacientes con sarcoma de Kaposi presenta características distintivas significativas, al final de esta sección se incluye una subsección especial que describe un estudio clínico con 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de los eventos adversos registrados fueron generalmente similares en pacientes que recibieron paclitaxel para el tratamiento del cáncer de ovario, cáncer de mama o cáncer de pulmón no microcítico. La edad de los pacientes no influyó significativamente en ninguno de los tipos de toxicidad detectados del medicamento.

Reacciones adversas con la monoterapia con paclitaxel

El efecto adverso más común con el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea: la neutropenia grave (<500/mm³) se observó en el 28 % de los pacientes, pero sin casos de fiebre asociada. Solo el 1 % de los pacientes tuvo neutropenia grave durante ≥7 días. La trombocitopenia se observó en el 11 % de los pacientes. En el 3 % de los pacientes, el recuento de plaquetas disminuyó a <50.000/mm³ al menos una vez durante el estudio. La anemia se observó en el 64 % de los pacientes, incluyendo anemia grave (Hb < 5 mmol/l) en el 6 % de los pacientes (la frecuencia y gravedad de la anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina).

La neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, probablemente ocurre con mayor frecuencia y en forma más grave con la infusión de 3 horas de paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² (neurotoxicidad en el 85 % de los casos, grave en el 15 %) que con la infusión de paclitaxel a 135 mg/m² durante 24 horas (neuropatía periférica en el 25 % de los casos, grave en el 3 %) en combinación con cisplatino. Se observó un aumento evidente en la frecuencia de neurotoxicidad grave en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y carcinoma de ovario tratados con infusión de paclitaxel durante 3 horas seguida de cisplatino. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces, es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses después de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a terapia previa no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

La artralgia o mialgia se observó en el 60 % de los pacientes, en forma grave en el 13 %.

Se han notificado casos aislados de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo en combinación con sepsis o disfunción de múltiples órganos.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de alopecia ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan alopecia esperan una pérdida significativa del cabello (≥50 %).

Reacciones de hipersensibilidad graves con posible resultado fatal (como hipotensión arterial que requiere tratamiento, angioedema, alteraciones respiratorias que requieren broncodilatadores, urticaria generalizada) se observaron en 2 pacientes (<1 % de los pacientes). El 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) tuvieron reacciones leves de hipersensibilidad, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, que no requieren intervención terapéutica ni interrupción del tratamiento con paclitaxel.

Reacciones locales: en los sitios de inyección puede observarse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede provocar celulitis. Se han notificado casos de descamación de la piel, a veces asociados con extravasación. Pueden ocurrir cambios en la pigmentación de la piel. Hay informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco. El tratamiento específico para las reacciones por extravasación aún no se conoce. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección se observó inmediatamente tras la infusión prolongada o se desarrolló con retraso de 7 a 10 días tras la inyección.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas que ocurrieron en pacientes tratados con monoterapia de paclitaxel mediante infusiones de 3 horas para el tratamiento de formas metastásicas de cáncer (812 pacientes tratados en estudios clínicos), así como las detectadas durante la vigilancia poscomercialización*.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con resultado fatal; poco frecuentes – shock séptico; raras* – neumonía, peritonitis, sepsis; muy raras – colitis pseudomembranosa.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes – mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia al sangrado; raras* – neutropenia febril; muy raras* – leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico; frecuencia desconocida – síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo en combinación con sepsis o insuficiencia multiorgánica*.

Trastornos del sistema inmunitario: muy frecuentes – reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas); poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones graves de hipersensibilidad que requieren medidas terapéuticas (incluyendo hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor de pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa, hipertensión arterial); raras* – reacciones anafilácticas; muy raras* – shock anafiláctico; frecuencia desconocida – broncoespasmo.

Trastornos del metabolismo: muy raras* – anorexia, pérdida y aumento de peso; frecuencia desconocida* – síndrome de lisis tumoral.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – neurotoxicidad** (principalmente neuropatía periférica), parestesia, somnolencia; frecuentes – depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipoestesia, alteración del gusto; raras* – neuropatía motora (manifestada como debilidad moderadamente marcada en músculos distales); muy raras* – neuropatía autónoma (que conduce a obstrucción intestinal paralítica e hipotensión ortostática), convulsiones generalizadas («grand mal»), convulsiones, encefalopatía, vértigo, dolor de cabeza, ataxia.

Trastornos oculares: poco frecuentes – sequedad ocular, disminución de la visión, defecto del campo visual; muy raras* – lesión del nervio óptico y/o alteración visual (escotoma centelleante), especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas; frecuencia desconocida* – edema macular, fotopsias, cuerpos flotantes en el vítreo.

Trastornos del oído y del laberinto: muy raras* – lesiones ototóxicas, pérdida auditiva, acúfenos, vértigo.

Trastornos cardíacos: frecuentes – bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope; poco frecuentes – insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia combinada con bigeminia, arritmia, extrasístoles; raras – insuficiencia cardíaca; muy raras* – fibrilación auricular, taquicardia supraventricular.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – hipotensión arterial; frecuentes – vasodilatación (sofocos); poco frecuentes – hipertensión arterial, trombosis, tromboflebitis; muy raras* – shock; frecuencia desconocida* – flebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes – epistaxis; raras* – disnea, derrame pleural, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria; muy raras* – tos, hipertensión pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de mucosas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – sequedad bucal, úlceras bucales, melena, dispepsia; raras* – obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis aguda; muy raras* – trombosis mesentérica, colitis pseudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutrópénica, deshidratación.

Trastornos hepatobiliares: muy raras* – necrosis hepática, encefalopatía hepática (se han notificado casos con resultado fatal).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia; frecuentes – cambios transitorios leves en uñas y piel, sequedad de la piel, acné; poco frecuentes – cambio de color de las uñas; raras* – prurito; erupción cutánea, eritema, edema; muy raras* – síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, urticaria, onicolisis (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa de manga larga y pantalones largos para protegerse del sol en manos y pies), foliculitis; frecuencia desconocida* – esclerodermia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes – artralgia, mialgia, dolor óseo, calambres en las piernas, mialgia, dolor de espalda; frecuencia desconocida* – lupus eritematoso sistémico.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – disuria; raras – insuficiencia renal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – reacciones en los sitios de inyección (edema localizado, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración e hinchazón de la piel, extravasación accidental puede provocar celulitis, fibrosis y necrosis de la piel); raras* – astenia, fiebre, deshidratación, edema, malestar general. Hay informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Hallazgos de laboratorio: frecuentes – aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento significativo del nivel de bilirrubina; raras* – aumento del nivel de creatinina en sangre.

* Notificado durante la vigilancia poscomercialización de paclitaxel.

** Pueden persistir hasta 6 meses tras la interrupción del paclitaxel.

Descripción de algunas reacciones adversas

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como terapia adyuvante tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida (AC), en comparación con pacientes que recibieron solo AC, se observaron con mayor frecuencia signos de toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infecciones, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea. Sin embargo, la frecuencia de estos eventos fue similar a la observada con monoterapia de paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Efectos tóxicos sobre el sistema sanguíneo y linfático

La mielosupresión es el principal efecto tóxico limitante de la dosis. La manifestación más significativa de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (<500 células/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes observados, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado 4 que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en pacientes durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se notificaron tres episodios sépticos que condujeron a resultado fatal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes, y trombocitopenia grave (< 50×10⁹/l) en el 9 %. Solo en el 14 % de los pacientes el recuento de plaquetas descendió por debajo de 75×10⁹/l al menos una vez durante el tratamiento. Los episodios de sangrado relacionados con el tratamiento con paclitaxel se notificaron en menos del 3 % de los pacientes, pero fueron localizados.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes, y anemia grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 %. El 21 % de los pacientes requirió transfusiones de concentrado de eritrocitos.

Reacciones adversas con quimioterapia combinada

Paclitaxel con cisplatino

Con la terapia combinada de paclitaxel y cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, principalmente neuropatía periférica, fueron mayores con la administración de paclitaxel a una dosis de 175 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 3 horas (efectos neurotóxicos observados en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %) que con la administración de paclitaxel a 135 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 24 horas (efectos neurotóxicos observados en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %) en combinación con cisplatino.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar tras administraciones posteriores de paclitaxel. A veces, es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a terapia previa no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino, el riesgo de desarrollar insuficiencia renal es mayor en comparación con pacientes que recibieron solo cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

A continuación se presentan los resultados de dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea para cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino; más de 1050 pacientes); dos estudios de fase III de tratamiento de primera línea para cáncer de mama metastásico: un estudio de combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina; 267 pacientes), otro estudio de combinación con trastuzumab (análisis planificado de subpoblación paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios de fase III de tratamiento para estadios avanzados de cáncer de pulmón no microcítico (paclitaxel + cisplatino; más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artralgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea para cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a una dosis de 220 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 3 horas 24 horas tras la administración de doxorrubicina a 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de náuseas y vómitos con el tratamiento con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el tratamiento según el esquema FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de 3 horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de los efectos adversos enumerados a continuación (independientemente de su relación causal con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca (8 % frente al 1 %), infecciones (46 % frente al 27 %), escalofríos (42 % frente al 4 %), fiebre (47 % frente al 23 %), tos (42 % frente al 22 %), erupción cutánea (39 % frente al 18 %), artralgia (37 % frente al 21 %), taquicardia (12 % frente al 4 %), diarrea (45 % frente al 30 %), hipertensión arterial (11 % frente al 3 %), epistaxis (18 % frente al 4 %), acné (11 % frente al 3 %), herpes simple (12 % frente al 3 %), lesiones accidentales (13 % frente al 3 %), insomnio (25 % frente al 13 %), rinitis (22 % frente al 5 %), sinusitis (21 % frente al 7 %), reacciones en sitios de inyección (7 % frente al 1 %). Las diferencias en la frecuencia de algunos efectos adversos pueden explicarse por un mayor número y duración de ciclos de tratamiento con paclitaxel y trastuzumab en comparación con la monoterapia con paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con la quimioterapia combinada de paclitaxel y trastuzumab fue comparable a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina

Alteraciones en la contractilidad cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en más del 20 %) se observaron en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, así como en pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue <1 % tanto con el tratamiento con paclitaxel en combinación con doxorrubicina como con la terapia estándar FAC. En el caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de los trastornos cardíacos en pacientes previamente tratados con antraciclinas fueron mayores que con la monoterapia con paclitaxel (insuficiencia cardíaca clase funcional I-II según la clasificación NYHA en el 10 % de los pacientes frente al 0 %, insuficiencia cardíaca clase funcional III-IV en el 2 % frente al 1 %). En casos aislados, estos trastornos se asociaron con resultado fatal. En todos los casos, excepto en los casos aislados con resultado fatal, los pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento.

Grupos especiales de pacientes

Se registró neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia concomitante.

Efectos adversos en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi

Excepto por los efectos adversos en el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables.

La supresión de la médula ósea fue el principal efecto tóxico limitante de la dosis. La manifestación más significativa de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 0,5×10⁹/l) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La duración de la neutropenia fue superior a 7 días en el 41 % de los pacientes y de 30-35 días en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes observados, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado 4 con duración superior a 7 días fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se notificaron tres episodios sépticos (2,8 %) que condujeron a resultado fatal.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes, y anemia grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 %. El 21 % de los pacientes requirió transfusiones de concentrado de eritrocitos.

Trastornos hepatobiliares: un posible aumento de bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST se observó en el 28 %, 43 % y 44 % de los pacientes con función hepática inicial normal (más de la mitad de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas). Un aumento significativo de estos parámetros se observó en el 1 % de los casos.

Durante la vigilancia poscomercialización de paclitaxel, se notificó parálisis de nervios craneales.

Paclitaxel con gemcitabina

Trastornos renales y urinarios: en pacientes que reciben paclitaxel y gemcitabina, puede desarrollarse síndrome hemolítico-urémico.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Después de la dilución, la solución para infusión es química y físicamente estable durante 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C y no requiere protección contra la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe administrarse inmediatamente tras la dilución. Si no se administra inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de la solución lista para usar recae en el usuario (personal médico).

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El aceite de ricino polietoxilado, que forma parte del Paclitaxel-AAR, puede provocar la lixiviación de ftalato de dietilexilo (DEHP) del PVC plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de exposición y la concentración del aceite de ricino. Por lo tanto, la preparación, almacenamiento y administración de soluciones para infusión deben realizarse utilizando envases y sistemas que no contengan PVC.

No utilizar con otros vehículos distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 43,4 ml (260 mg) o 50 ml (300 mg) en un frasco; 1 o 10 frascos por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Venus Remedies Limited / Venus Remedies Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Titular del registro.

AAR PHARMA FZ-LLC / AAR PHARMA FZ-LLC.

Domicilio del titular del registro.

Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.