ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПАКЛИАЛ (PACLIALL)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел (в форме частиц, стабилизированных альбумином);

1 флакон содержит 100 мг паклитаксела;

вспомогательное вещество: альбумин человека.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Таксаны. Паклитаксел.

Код АТС L01CD01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Паклитаксел является антимитотическим агентом, действующим на микротрубочечный аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, препятствуя деполимеризации. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочечных сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика паклитаксела была исследована в ходе клинических исследований 30-минутных и 180-минутных инфузий паклитаксела, стабилизированного альбумином, в дозах от 80 до 375 мг/м². Показатели экспозиции паклитаксела (AUC) линейно увеличивались от 2653 до 16736 нг×час/мл в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м².

В ходе исследований с участием пациентов с распространёнными солидными опухолями параметры фармакокинетики паклитаксела после внутривенного 30-минутного введения стабилизированного альбумином паклитаксела в дозе 260 мг/м² сравнивали с параметрами фармакокинетики после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м² в течение 3 часов. По результатам некомпартментного фармакокинетического анализа клиренс паклитаксела (43 %) и объём распределения (53 %) были выше у препарата на основе паклитаксела, стабилизированного альбумином, по сравнению с паклитакселом на основе растворителя. Различий в показателях конечного периода полувыведения выявлено не было.

В ходе исследования многократного введения 12 пациентам паклитаксела, стабилизированного альбумином, в дозе 260 мг/м² индивидуальная вариабельность системной экспозиции паклитаксела составила 19 % (диапазон значений 3,21–27,7 %). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не отмечалось.

Распределение

После введения препарата Паклиал пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределяется в клетках крови и плазме. Связывание с белками плазмы — 94 %.

Связывание паклитаксела с белками плазмы оценивали методом ультрафильтрации в рамках сравнения у одного и того же пациента. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении паклитаксела, стабилизированного альбумином (6,2 %), по сравнению с введением паклитаксела на основе растворителя (2,3 %). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении паклитаксела, стабилизированного альбумином, по сравнению с паклитакселом на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, вероятнее всего, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при применении паклитаксела на основе растворителя.

Согласно опубликованным данным in vitro исследования связывания паклитаксела (в концентрациях от 0,1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияло на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных общий объём распределения составляет приблизительно 1741 л, что указывает на интенсивное экстраваскулярное распределение и/или связывание паклитаксела с белками тканей.

Метаболизм и выведение

Согласно опубликованным данным, в in vitro исследованиях с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел преимущественно метаболизируется с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньшем количестве (3'-n-гидроксипаклитаксел и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксел). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы после внутривенного 30-минутного введения паклитаксела, стабилизированного альбумином, в дозе 260 мг/м² средняя кумулятивная экскреция неизменённого паклитаксела с мочой составила 4 % от общей введённой дозы, менее 1 % от введённой дозы приходилось на метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, выделявшиеся с мочой. Всё это свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется путём печеночного метаболизма и экскреции с желчью.

При введении препарата в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м² средний плазменный клиренс паклитаксела варьировал от 13 до 30 л/ч/м², а средний конечный период полувыведения колебался от 13 до 27 часов.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику паклитаксела изучалось у пациентов с распространёнными солидными опухолями. Результаты исследований показали, что печеночная недостаточность лёгкой степени тяжести (общий билирубин > 1 до ≤ 1,5 × ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин от > 1,5 до ≤ 3 × ВГН) и тяжёлой печеночной недостаточностью (общий билирубин от > 3 до ≤ 5 × ВГН) отмечалось снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22–26 % и увеличение среднего значения AUC паклитаксела приблизительно на 20 %. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение Cmax паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина и прямо пропорционально — с показателями концентрации альбумина в плазме крови.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учётом экспозиции паклитаксела.

Фармакокинетический анализ не проводился у пациентов с общим билирубином > 5 × ВГН и у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность лёгкой или средней степени (клиренс креатинина от ≥ 30 до < 90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа по пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью, а по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

В популяционный анализ фармакокинетики паклитаксела были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты показали, что возраст пациента существенно не влияет на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространёнными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более склонны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики паклитаксела показал, что пол, раса (монголоидная по сравнению с европеоидной) и тип солидных опухолей клинически значимо не влияют на системную экспозицию (AUC и Cmax) паклитаксела. Показатель AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг приблизительно на 25 % ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих фактов неизвестна.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенный потенциал паклитаксела не изучался. Однако согласно опубликованным данным, паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксичным агентом в клинических дозах, учитывая его фармакодинамический механизм действия. Было показано, что паклитаксел является кластогенным in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и in vivo (микроядерный тест на мышах).

Было показано, что паклитаксел является генотоксичным in vivo (микроядерный тест на мышах), однако он не вызывал мутагенности.

Паклитаксел в дозах, ниже терапевтических доз для человека, ассоциировался со снижением фертильности и токсическим воздействием на эмбрион у крыс. Результаты исследований на животных показали необратимое токсическое действие паклитаксела на мужские репродуктивные органы.

Клинические характеристики.

Показания.

Паклиал показан для лечения взрослых пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы, у которых комбинированная химиотерапия метастазов с применением антрациклина оказалась неэффективной или у которых возник рецидив заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.

Паклиал в комбинации с гемцитабином показан как препарат первой линии взрослым пациентам с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Паклиал в комбинации с карбоплатином показан как препарат первой линии при лечении недробно-клеточного рака легких у взрослых пациентов, которые не являются кандидатами на потенциальное хирургическое вмешательство и/или на применение лучевой терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему или вспомогательному веществу.
Грудное вскармливание.
Нейтропения (исходное количество нейтрофилов < 1500 клеток/мм³).

Особые меры безопасности.

Общие предупреждения. Паклиал — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его восстановлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при манипуляциях с лекарственным средством Паклиал.

Лекарственное средство Паклиал нельзя применять как замену другим лекарственным средствам, содержащим паклитаксел, и не может быть заменён другими лекарственными формами паклитаксела.

Хранение восстановленной суспензии во флаконе

Восстановленную суспензию следует использовать сразу после разведения. В случае необходимости допускается хранение готовой суспензии во флаконе при температуре 2–8 °С не более 24 часов.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Процедура правильной утилизации. Остатки неиспользованного лекарственного средства следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. В связи с этим, при отсутствии данных фармакокинетических исследований взаимодействия, следует с осторожностью применять лекарственное средство Паклиал совместно с ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (кетоконазол и другие противогрибковые средства — производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), поскольку токсичность паклитаксела может возрастать вместе с увеличением экспозиции паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела и индукторов изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (в т.ч. рифампицина, карбамазепина, фенитоина, эфавиренца, невирапина) не рекомендуется из-за возможного снижения экспозиции паклитаксела.

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела в первую очередь обусловлен метаболизмом, который катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с последующей экскрецией с желчью. В то же время гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Фармакокинетическое исследование взаимодействия паклитаксела и гемцитабина у человека не проводилось.

Проводилось фармакокинетическое исследование взаимодействия паклитаксела и карбоплатина у пациентов с недробно-клеточным раком легких. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между паклитакселом и карбоплатином выявлено не было.

Лекарственное средство Паклиал показано для монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы, или в комбинации с карбоплатином для лечения недробно-клеточного рака легких.

Лекарственное средство Паклиал не следует комбинировать с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Особенности применения.

Паклиал содержит в своем составе паклитаксел в виде стабилизированных альбумином частиц, фармакологическое действие которого может существенно отличаться от других лекарственных средств на основе паклитаксела. Паклиал нельзя заменять другими препаратами паклитаксела или другими лекарственными средствами.

Тяжелая миелосупрессия

Тяжелая миелосупрессия (в первую очередь нейтропения) имеет дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу лекарственного средства Паклиал. По данным клинических исследований, нейтропения 3–4 степени возникала у 34 % пациентов с метастатическим раком молочной железы (МРМЗ), у 47 % пациентов с недроебноклеточным раком легких (НДРЛ) и у 38 % пациентов с раком поджелудочной железы.

Необходимо тщательно контролировать признаки тяжелой нейтропении и тромбоцитопении посредством мониторинга показателей анализа крови пациента, в том числе перед введением дозы в день 1 (при МРМЗ) и в дни 1, 8 и 15 (при НДРЛ и аденокарциноме поджелудочной железы). Терапию паклитакселом не следует назначать пациентам с исходным количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм³ (см. раздел «Противопоказания»).

В случае развития тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм³ в течение семи дней или более) во время курса терапии паклитакселом следует уменьшить дозу в последующих курсах для пациентов с МРМЗ или НДРЛ.

Пациентам с МРМЗ следует возобновить терапию лекарственным средством Паклиал с применением 21-дневных циклов после восстановления количества нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм³ и восстановления количества тромбоцитов до уровня > 100 000 клеток/мм³. Пациентам с НДРЛ можно возобновить терапию в сниженных дозах (как при еженедельном цикле применения паклитаксела, так и при трехнедельном цикле применения карбоплатина) после восстановления показателей количества нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм³ и восстановления количества тромбоцитов до уровня > 100 000 клеток/мм³ в день 1 или если количество нейтрофилов > 500 клеток/мм³ и количество тромбоцитов > 100 000 клеток/мм³ на 8-й или 15-й день цикла терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с аденокарциномой поджелудочной железы следует прекратить применение паклитаксела и гемцитабина, если количество нейтрофилов > 500 клеток/мм³ или количество тромбоцитов > 50 000 клеток/мм³. Следует отложить начало следующего цикла, если количество нейтрофилов > 1500 клеток/мм³ или количество тромбоцитов > 100 000 клеток/мм³ в день 1 цикла терапии. В зависимости от состояния пациента терапию с применением сниженных доз можно возобновить в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы».

Гиперчувствительность

Редко отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности, включая очень редкие случаи анафилактических реакций со смертельным исходом. Поэтому в случае появления у пациента симптомов гиперчувствительности применение лекарственного средства Паклиал следует немедленно прекратить без дальнейшего возобновления. Пациенту следует назначить симптоматическое лечение.

Нейропатия

При применении паклитаксела отмечались частые случаи развития сенсорной нейропатии, хотя тяжелые формы диагностируются редко. При сенсорной нейропатии I или II степени тяжести, как правило, не следует снижать дозу лекарственного средства. При возникновении характерных проявлений сенсорной нейропатии III степени тяжести на фоне монотерапии лекарственным средством Паклиал следует приостановить лечение до снижения выраженности симптомов до I–II степени тяжести и уменьшить дозу лекарственного средства Паклиал для всех последующих курсов применения. При развитии сенсорной нейропатии III степени и выше на фоне применения комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином следует отложить введение паклитаксела, продолжая применение гемцитабина в неизмененной дозе.

После снижения тяжести проявлений периферической нейропатии до исходного состояния или до I степени следует возобновить применение лекарственного средства Паклиал в сниженной дозе.

При комбинированном применении паклитаксела с карбоплатином в случае развития периферической нейропатии III степени или выше следует приостановить терапию, пока проявления не снизятся до исходного состояния или I степени. Дальнейшее применение комбинированной терапии следует проводить с соответствующим снижением доз лекарственных средств.

Сепсис

Случаи развития сепсиса отмечались у 5 % пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином, независимо от наличия у них проявлений нейтропении. Основными факторами риска развития сепсиса следует считать осложнения рака поджелудочной железы, в первую очередь, обструкцию желчевыводящих путей и наличие билиарного стента.

При повышении температуры тела у пациента (независимо от количества нейтрофилов) следует начать применение антибиотиков широкого спектра действия.

При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение лекарственного средства Паклиал и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов до ≥ 1500 клеток/мм³, после чего следует возобновить лечение обоими лекарственными средствами в сниженных дозах.

Пневмонит

Случаи пневмонита наблюдались у 1 % пациентов, получавших монотерапию паклитакселом, и у 4 % пациентов, получавших комбинированную терапию паклитакселом и гемцитабином. Следует тщательно мониторить состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционного происхождения и подтверждения диагноза пневмонита следует отменить терапию лекарственными средствами Паклиал и гемцитабин (без дальнейшего возобновления применения) и немедленно начать проведение соответствующего лечения и поддерживающих мероприятий.

Гепатотоксичность

Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени повышается риск токсических проявлений паклитаксела, следует с осторожностью применять Паклиал таким пациентам. В связи с более высоким риском проявлений токсичности, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функции печени следует постоянно контролировать результаты анализа крови.

Лекарственное средство Паклиал не следует применять пациентам, у которых концентрация билирубина > 5 × ВГН или аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 10 × ВГН. Кроме того, Паклиал не следует применять пациентам с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (общий билирубин > 1,5 × ВГН или АСТ ≤ 10 × ВГН).

Кардиотоксичность

У пациентов, получавших Паклиал, отмечались единичные случаи развития застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. При этом в анамнезе у большинства пациентов отмечались заболевания сердца или прием кардиотоксических лекарственных средств (таких как антрациклины). Таким образом, пациенты, получающие терапию паклитакселом, должны находиться под постоянным мониторингом врача по контролю за состоянием сердца.

Метастазы в ЦНС

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Паклиал пациентам с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) не оценивались. Как правило, метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Пациенты пожилого возраста (от 75 лет)

У пациентов в возрасте от 75 лет не отмечалось преимуществ применения комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. При применении комбинации паклитаксела и гемцитабина пациентам в возрасте от 75 лет отмечалось повышение частоты серьезных побочных реакций, а также побочных реакций, ставших причиной преждевременного завершения терапии, включая гематологическую токсичность, периферическую нейропатию, снижение аппетита и дегидратацию. Пациенты в возрасте от 75 лет с аденокарциномой поджелудочной железы должны находиться под тщательным наблюдением врача для надлежащей оценки последствий применения комбинированной терапии лекарственным средством Паклиал и гемцитабином. Следует уделять особое внимание общему состоянию таких пациентов, сопутствующим заболеваниям и учитывать повышенный риск инфекций.

Вирусные инфекции

Паклиал содержит в своем составе альбумин человека, который производится из крови человека. Считается, что, несмотря на эффективные меры безопасности при отборе доноров и строгий контроль процессов производства альбумина, все же существует некоторый риск передачи вирусных инфекций. Теоретически существует чрезвычайно малая вероятность передачи болезни Крейтцфельда — Якоба при применении препаратов, содержащих альбумин человека. Однако на сегодняшний день нет сообщений о передаче болезни Крейтцфельда — Якоба и других вирусных заболеваний при применении лекарственных средств, содержащих альбумин человека.

Эмбриофетальная токсичность

С учетом механизма действия лекарственного средства и данных, полученных в исследованиях на животных, считается, что применение паклитаксела во время беременности может нанести существенный вред плоду. Сообщалось, что в исследованиях репродуктивной токсичности беременным крысам вводился паклитаксел (в форме частиц, стабилизированных альбумином) в дозах, которые ниже максимальной рекомендованной дозы для человека, рассчитанной по площади поверхности тела. Применение сниженных доз паклитаксела вызывало у беременных самок крыс эмбриофетальную токсичность, включая внутриутробную смерть, увеличение резорбции, уменьшение количества живых плодов и пороки развития потомства.

Следует информировать женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода при применении паклитаксела. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии паклитакселом и в течение не менее шести месяцев после введения последней дозы паклитаксела.

С учетом опубликованных результатов исследований на животных по генетической и репродуктивной токсичности пациентам мужского пола репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции и избегать зачатия во время терапии паклитакселом и в течение не менее трех месяцев после введения последней дозы паклитаксела.

Другое

В связи с ограниченностью данных не было выявлено явных преимуществ применения комбинированной терапии лекарственным средством Паклиал и гемцитабином в отношении повышения продолжительности общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными уровнями СА 19-9 до начала терапии.

Не следует применять эрлотиниб одновременно с комбинацией Паклиал и гемцитабин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции во время применения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии лекарственным средством Паклиал. Мужчинам, получающим терапию лекарственным средством Паклиал, следует использовать надежные средства контрацепции во время прохождения терапии лекарственным средством Паклиал и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные о применении паклитаксела у беременных. Считается, что применение паклитаксела во время беременности вызывает тяжелые врожденные дефекты. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Паклиал не следует применять беременным и женщинам, которые не используют надежные методы контрацепции, за исключением случаев, когда применение паклитаксела обусловлено клиническим состоянием женщины.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Учитывая возможное возникновение серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, применение лекарственного средства Паклиал противопоказано женщинам, которые кормят грудью. Следует прекратить кормление грудью на время терапии паклитакселом и не возобновлять по крайней мере в течение двух недель после введения последней дозы паклитаксела.

Фертильность

Паклитаксел вызывал бесплодие у самцов крыс. Пациентам мужского пола перед началом терапии лекарственным средством Паклиал следует проконсультироваться с врачом по поводу консервации спермы, учитывая риск необратимого бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Паклитаксел оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. В то же время паклитаксел может вызывать побочные реакции, в частности утомляемость (очень часто) и головокружение (часто), которые могут влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, если они ощущают утомление и головокружение.

Способ применения и дозы.

Паклиал следует применять исключительно под контролем квалифицированного онколога и в отделениях, специализирующихся на применении цитотоксических лекарственных средств. Данный лекарственный препарат не может применяться как замена других лекарственных средств, содержащих паклитаксел, и не может быть заменён другими лекарственными формами паклитаксела.

Дозировка

Рак молочной железы

Лекарственное средство Паклиал рекомендуется применять в дозе 260 мг/м² поверхности тела путём 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели.

Изменение дозировки при терапии рака молочной железы

Пациентам, у которых во время применения лекарственного средства Паклиал развивается тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500/мм³ в течение одной недели или дольше) или тяжёлая сенсорная невропатия, следует снизить дозу паклитаксела до 220 мг/м² поверхности тела при проведении всех последующих курсов терапии.

При повторном развитии тяжёлой формы нейтропении или тяжёлой сенсорной невропатии дозу следует снизить до 180 мг/м². Лекарственное средство Паклиал не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня > 1500/мм³. Пациентам с III степенью сенсорной невропатии следует прекратить терапию паклитакселом, пока проявления невропатии не снизятся до I или II степени, после чего снизить дозу паклитаксела для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Лекарственное средство Паклиал в комбинации с гемцитабином следует применять в дозе 125 мг/м² путём 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м², которую следует вводить путём 30-минутной внутривенной инфузии сразу после завершения введения паклитаксела в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы.

Таблица 1

Снижение дозы лекарственных средств у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Доза	Доза паклитакселу (мг/м2)	Доза гемцитабина (мг/м2)
Полная доза	125	1000
Первое снижение дозы	100	800
Второе снижение	75	600
Если необходимо дополнительное снижение дозы	Прекратить применение	Прекратить применение

Таблица 2

Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в течение цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы.

День цикла	Абсолютное количество нейтрофилов (клеток/мм3)		Количество тромбоцитов (клеток/мм3)	Доза паклитаксела	Доза гемцитабина
День 1	< 1500	ИЛИ	< 100 000	Отложить применение до восстановления показателя
День 8	≥ 500, но < 1000	ИЛИ	≥ 50 000, но < 75 000	Снизить дозу на один уровень
День 8	< 500	ИЛИ	< 50 000	Приостановить применение
День 15: если дозы, назначенные для применения в день 8, не были изменены:
День 15	≥ 500, но < 1000	ИЛИ	≥ 50 000, но < 75 000	Следует ввести лекарственные средства в дозе дня 8, а затем ввести факторы роста лейкоцитов ИЛИ Снизить дозу на 1 уровень от дозы дня 8
	< 500	ИЛИ	< 50 000	Приостановить применение
День 15: если дозы, назначенные для применения в день 8, были снижены:
День 15	≥ 1000	И	≥ 75 000	Вновь применяются дозы дня 1, а затем вводят фактор роста лейкоцитов ИЛИ Применить дозы дня 8
	≥ 500, но < 1000	ИЛИ	≥ 50 000, но < 75 000	Следует ввести лекарственные средства в дозе дня 8, а затем ввести фактор роста лейкоцитов ИЛИ Снизить дозу на 1 уровень от дозы дня 8
	< 500	ИЛИ	< 50 000	Приостановить применение
День 15: если применение дозы для дня 8 было приостановлено:
День 15	≥ 1000	ИЛИ	≥ 75 000	Вновь применяются дозы для День 1, а затем ввести фактор роста лейкоцитов ИЛИ Снизить на один уровень дозы для День 1
	≥ 500, но < 1000	ИЛИ	≥ 50 000, но < 75 000	Снизить дозу лекарственных средств на один уровень, а затем ввести фактор роста лейкоцитов ИЛИ Снизить на два уровня дозы лекарственных средств для дня 1
	< 500	ИЛИ	< 50 000	Приостановить применение

Таблица 3

Изменение дозы лекарственных средств при развитии других нежелательных лекарственных реакций у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Описание нежелательной лекарственной реакции	Доза паклитаксела	Доза гемцитабина
Фебрильная нейтропения III или IV степени	Приостановить применение лекарственных средств до исчезновения лихорадки и восстановления количества нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3; возобновить терапию с следующего более низкого уровня дозы
Периферическая нейропатия III или IV степени	Приостановить применение лекарственного средства до уменьшения проявлений нейропатии до степени ≤ I; возобновить терапию с следующего более низкого уровня дозы	Применять лекарственное средство в той же дозе
Проявления токсичности со стороны кожи и подкожных тканей II или III степени	Снизить дозу лекарственных средств до следующего более низкого уровня дозы; прекратить терапию, если проявления нежелательных лекарственных реакций сохраняются
Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта: мукозит или диарея III степени	Приостановить применение лекарственных средств до улучшения состояния до ≤ I степени; возобновить терапию с следующего более низкого уровня дозы

a См. таблицу 1.

Немелкоклеточный рак легкого.

Лекарственное средство Паклиал рекомендуется применять в дозе 100 мг/м² путем 30-минутной внутривенной инфузии в 1, 8 и 15 день 21-дневного цикла. Карбоплатин в дозе AUC = 6 мг·мин/мл применяют только в 1 день 21-дневного цикла сразу после окончания введения паклитаксела.

Изменение дозы при лечении немелкоклеточного рака легкого

Паклиал не следует применять в 1 день цикла, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до уровня ≥ 1500 клеток/мм³ и количество тромбоцитов — до уровня ≥ 100 000 клеток/мм³. Перед применением каждой последующей дозы паклитаксела в рамках еженедельного цикла необходимо убедиться, что у пациента абсолютное количество нейтрофилов составляет ≥ 500 клеток/мм³, а количество тромбоцитов — не менее 50 000 клеток/мм³. В противном случае следует приостановить применение паклитаксела до восстановления уровней нейтрофилов и тромбоцитов до минимально допустимых значений. После восстановления уровней нейтрофилов и тромбоцитов следует возобновить применение паклитаксела в дозах на следующую неделю в соответствии с критериями, изложенными в таблице 4.

Таблица 4

Снижение дозы при проявлениях гематологической токсичности у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Проявления гематологической токсичности	Частота проявлений	Доза паклитаксела (мг/м2)1	Доза карбоплатина (AUC мг·мин/мл)1
Снижение уровня нейтрофилов до < 500/мм3, сопровождающееся повышением температуры тела > 38 °C ИЛИ Задержка проведения следующего цикла из-за проявлений хронической нейтропении (уровень нейтрофилов < 1500/мм3) 2 ИЛИ Количество нейтрофилов остаётся на уровне < 500/мм3 более 1 недели	Первый	75	4,5
	Второй	50	3,0
	Третий	Прекратить применение
Уровень тромбоцитов в течение более чем 1 недели составляет < 50 000/мм3	Первый	75	4,5
	Второй	Прекратить применение

1 В первый день 21-дневного цикла следует одновременно уменьшить дозу паклитаксела и карбоплатина. В день 8 или день 15 21-дневного цикла следует уменьшить дозу паклитаксела; дозу карбоплатина следует уменьшить в следующем цикле.

2 Не более чем через 7 дней после запланированного введения дозы в день 1 следующего цикла.

При наличии проявлений токсичности, а именно: токсичности со стороны кожи II или III степени, диареи III степени, мукозита III степени — следует приостановить терапию до снижения проявлений токсичности до I степени. Затем следует возобновить терапию с применением доз, указанных в таблице 5. При наличии проявлений периферической невропатии III степени и выше следует воздержаться от терапии паклитакселом и карбоплатином до снижения проявлений до I степени или ниже. Терапию можно возобновить в дозах, рекомендованных для следующего более низкого уровня режима дозирования в следующем цикле, как указано в таблице 5. При любых других проявлениях негематологической токсичности III или IV степени следует приостановить применение комбинированной терапии до снижения проявлений до ≤ II степени, а затем возобновить терапию в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 5.

Таблица 5

Рекомендации по снижению дозы при проявлениях негематологической токсичности у пациентов с недробно-клеточным раком лёгкого

Проявления негематологической токсичности	Частота проявлений	Доза паклитаксела (мг/м2)1	Доза карбоплатина (AUC мг·мин/мл)1
Проявления токсичности со стороны кожи и подкожных тканей II или III степени, диарея III степени, мукозиты III степени, периферическая нейропатия III степени и выше. Любые другие проявления токсичности III степени или проявления негематологической токсичности IV степени	Первый	75	4,5
	Второй	50	3,0
	Третий	Прекратить применение
Проявления токсичности со стороны кожи, диарея или мукозиты IV степени	Первый	Прекратить применение

1 В первый день 21-дневного цикла следует одновременно уменьшить дозу паклитаксела и карбоплатина. На 8-й день или 15-й день 21-дневного цикла следует уменьшить дозу паклитаксела; дозу карбоплатина следует уменьшить в следующем цикле.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени (общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН и АСТ ≤ 10 × ВГН) коррекция дозы в зависимости от показаний не требуется. Следует применять те же дозы, что и у пациентов с нормальной функцией печени (ВГН — верхняя граница нормы).

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов со среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени приведены в таблице 6.

Таблица 6

Рекомендации по начальной дозе лекарственного средства Паклиал для пациентов с имеющимися среднетяжелыми или тяжелыми нарушениями функции печени

Степень тяжести нарушения функции печени	Показатели АСТ		Показатели общего билирубина	Рекомендуемая доза паклитаксела *
Степень тяжести нарушения функции печени	Показатели АСТ		Показатели общего билирубина	МРМЗ	НДРЛ	Аденокарцинома поджелудочной железы
Умеренный	< 10 × ВМН	и	от > 1,5 до ≤ 3 × ВМН	200 мг/м2**	80 мг/м2**	н/р
Тяжелый	< 10 × ВМН	и	от > 3 до ≤ 5 × ВМН	200 мг/м2**	80 мг/м2**	н/р
	> 10 × ВМН	или	> 5 × ВМН	н/р	н/р	н/р

АСТ — аспартатаминотрансфераза.

МРМЗ — метастатический рак молочной железы.

НДРЛ — недробноклеточный рак легкого.

ВМН — верхняя граница нормы.

н/р — применение не рекомендовано, данные ограничены.

* Рекомендации по дозированию для первого курса терапии. Необходимость дальнейшей коррекции дозы в последующих курсах должна определяться в зависимости от индивидуальной переносимости терапии пациентом.

** Если пациент хорошо переносит сниженную дозу паклитаксела в течение двух циклов терапии, следует рассмотреть возможность повышения дозы до 260 мг/м² для пациентов с метастатическим раком молочной железы или до 100 мг/м² для пациентов с недробноклеточным раком легкого в последующих курсах терапии с применением лекарственного средства Паклиал.

Недостаточно данных по режиму дозирования для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, у которых имеются умеренные или тяжелые нарушения функции печени. Поэтому нельзя дать конкретные рекомендации по применению таким пациентам.

Недостаточно данных для разработки конкретных рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с концентрацией общего билирубина > 5 × ВМН или АСТ > 10 × ВМН независимо от показаний.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина от ≥ 30 до < 90 мл/мин) не требуется изменение начальной рекомендованной терапевтической дозы. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелой или терминальной (клиренс креатинина < 30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста

Отсутствуют дополнительные предостережения по снижению рекомендованной дозировки лекарственного средства пациентам в возрасте от 65 лет, кроме предостережений, касающихся всех пациентов.

В рандомизированном исследовании монотерапии паклитакселом рака молочной железы приняли участие 229 пациентов, 13 % из которых были в возрасте не менее 65 лет, и менее 2 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет, получавших паклитаксел, не было отмечено значительно более частых проявлений токсичности, чем это наблюдается обычно. Вместе с тем последующий анализ данных 981 пациента (из которых 15 % были в возрасте от 65 лет и 2 % — от 75 лет), получавших паклитаксел как монотерапию метастатического рака молочной железы, показал более высокую частоту возникновения носовых кровотечений, диареи, обезвоживания, утомляемости и периферических отеков у пациентов в возрасте от 65 лет.

В рамках проведения рандомизированного исследования с участием 421 пациента с диагностированной аденокарциномой поджелудочной железы, получавших комбинированную терапию паклитакселом с гемцитабином, 41 % пациентов были в возрасте от 65 лет и 10 % — в возрасте от 75 лет. Было отмечено, что у пациентов в возрасте от 75 лет более высокая частота возникновения серьезных побочных реакций и побочных реакций, которые делали невозможным продолжение лечения. Пациенты с диагностированной аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет должны пройти тщательное обследование перед назначением соответствующего лечения.

В рамках проведения рандомизированного исследования с участием 514 пациентов с диагностированным недробноклеточным раком легкого, получавших комбинированную терапию паклитакселом с карбоплатином, 31 % участников были в возрасте от 65 лет и 3,5 % — в возрасте от 75 лет. Было отмечено, что случаи миелосупрессии, периферической невропатии и артралгии проявлялись чаще у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Опыт применения комбинированной терапии паклитакселом и карбоплатином пациентам в возрасте старше 75 лет ограничен.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных, полученных от 125 пациентов с диагностированными солидными опухолями, показывает, что у пациентов в возрасте от 65 лет выше риск развития нейтропении в течение первого цикла лечения.

Применение детям

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Паклиал детям и подросткам в возрасте до 17 лет не изучались. Отсутствуют данные по применению паклитаксела для лечения рака молочной железы или аденокарциномы поджелудочной железы, или недробноклеточного рака легкого у детей в возрасте от 0 до 17 лет.

Способ применения

Восстановленную суспензию лекарственного средства Паклиал вводят внутривенно, используя инфузионную систему с встроенным фильтром с диаметром пор 15 мкм. После введения рекомендуется промыть систему раствором натрия хлорида 0,9 % для обеспечения введения всей необходимой дозы.

С соблюдением требований асептики следует приготовить суспензию для инфузии следующим образом:

Снять с флакона защитный колпачок и протереть пробку спиртовым раствором.
С помощью стерильного шприца медленно (в течение не менее 1 минуты) ввести 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон с лекарственным средством Паклиал. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по стенке флакона.
Для предотвращения пенообразования следует избегать попадания раствора непосредственно на лиофилизат.
После того как весь раствор натрия хлорида будет введен во флакон, следует оставить его не менее чем на 5 минут для равномерного растворения лиофилизата в растворе.
Следует добиться полного и равномерного растворения лиофилизата в добавленном растворе натрия хлорида, осторожно вращая и (или) переворачивая флакон. Результатом должно быть образование однородной суспензии. Не допускать образования пены.
В случае образования пены или агломератов нерастворенного лиофилизата следует оставить флакон не менее чем на 15 минут до полного оседания пены. При необходимости следует повторить вышеуказанную процедуру до полного исчезновения агломератов лиофилизата.
Готовый к применению лекарственный препарат представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается некоторое осаждение восстановленной суспензии. При наличии осада непосредственно перед введением лекарственного средства следует снова добиться однородной суспензии, осторожно поворачивая флакон. Перед введением следует осмотреть суспензию на наличие в ней любых видимых механических частиц. При их наличии восстановленную суспензию вводить нельзя.
Один миллилитр полученной суспензии содержит 5 мг стабилизированного альбумином паклитаксела. Суспензия готова к применению и не требует дополнительного разведения.

Общий объем суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом:

объем инфузии (мл) = общая доза (мг) / 5 (мг/мл).

Готовую к применению суспензию в необходимом объеме, соответствующем рассчитанной дозе, следует перенести в пустой инфузионный пакет из ПВХ (или не содержащий ПВХ). Использование изделий медицинского назначения (шприцов, пакетов для инфузий), при производстве которых используется в качестве смазки силиконовое масло, может приводить к образованию белковых «нитей». В связи с этим для устранения возможности попадания таких белковых «нитей» в кровоток инфузию лекарственного средства Паклиал следует проводить с использованием инфузионной системы с встроенным фильтром с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя при этом физические и химические свойства восстановленной суспензии.

Использование фильтра с размером пор менее 15 мкм может привести к его засорению и блокировке.

В связи с потенциальной возможностью попадания лекарственного средства в окружающие ткани следует тщательно контролировать процесс введения восстановленной суспензии для своевременного выявления и устранения возможных симптомов экстравазации в месте введения.

Ограничение продолжительности (30 минут) введения лекарственного средства в соответствии с рекомендациями снижает риск развития нежелательных реакций в месте введения инфузии.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Паклиал детям в возрасте до 17 лет не изучались. Отсутствуют данные по применению паклитаксела для лечения рака молочной железы или аденокарциномы поджелудочной железы, или недробноклеточного рака легкого у детей в возрасте от 0 до 17 лет.

Доступных на сегодня данных недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию для детей.

Передозировка.

Специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки лекарственного средства Паклиал применяют симптоматическое лечение и тщательный мониторинг состояния пациента. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения: миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и клинически значимыми побочными реакциями, развивавшимися на фоне применения паклитаксела, были нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

По частоте возникновения на фоне применения лекарственного средства Паклиал побочные реакции приведены ниже в таблице 7 (применение лекарственного средства Паклиал в качестве монотерапии), в таблице 8 (Паклиал в комбинации с гемцитабином) и в таблице 10 (Паклиал в комбинации с карбоплатином).

Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). Побочные реакции в каждой группе приведены в порядке убывания тяжести проявлений.

Рак молочной железы (Паклиал применяется как монотерапия)

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В таблице 7 приведён перечень побочных реакций, ассоциированных с применением паклитаксела у пациентов в ходе исследований, когда паклитаксел применялся как монотерапия в различных дозах и при различных показаниях (N = 789).

Таблица 7

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в качестве монотерапии

Инфекции и инвазии	Часто: инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулиты, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синуситы. Нечасто: кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, связанные с катетером, грибковые инфекции, опоясывающий герпес, инфекционные осложнения в месте введения инъекции, сепсис², нейтропенический сепсис².
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто: боль от метастазов, некроз опухоли.
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, подавление функции костного мозга. Часто: фебрильная нейтропения. Редко: панцитопения.
Расстройства со стороны иммунной системы	Нечасто¹: реакции повышенной чувствительности. Редко: тяжелые реакции повышенной чувствительности.
Расстройства со стороны обмена веществ и питания	Очень часто: анорексия. Часто: обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия. Нечасто: гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Расстройства со стороны психики	Часто: бессонница, депрессия, чувство тревоги. Нечасто: беспокойство.
Расстройства со стороны нервной системы	Очень часто: периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия. Часто: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость. Нечасто: полинейропатия, снижение рефлексов, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, невропатическая боль, тремор.
Расстройства со стороны органов зрения	Часто: повышенное слезотечение, нечеткость зрения, синдром «сухого глаза», сухой кератоконъюнктивит, мадароз. Нечасто: раздражение глаза, боль в глазах, нарушение зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушение визуального восприятия, зуд в ушах, кератит. Редко: кистозный макулярный отек².
Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта	Часто: головокружение. Нечасто: боль в ухе, шум в ушах.
Расстройства со стороны сердца	Часто: тахикардия, аритмия, наджелудочковая тахикардия. Редко: брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада².
Расстройства со стороны сосудов	Часто: приливы, гипертензия, лимфоотеки. Нечасто: гипотензия, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия. Редко: тромбозы.
Расстройства со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения	Часто: интерстициальный пневмонит³, одышка, носовое кровотечение, боль в горле и гортани, кашель, ринит, ринорея. Нечасто: кашель с выделением мокроты, одышка при физических нагрузках, отек слизистой оболочки придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, стридорозное дыхание, сухость и заложенность носа, тромбоэмболия легочной артерии, легочная эмболия.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит. Часто: боль в животе, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипестезия слизистой оболочки полости рта. Нечасто: дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость во рту, ощущение боли в деснах, диарея, эзофагит, боль в нижней части живота, язвенный стоматит, боль во рту, ректальное кровотечение.
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто: гепатомегалия.
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто: алопеция, кожная сыпь. Часто: поражение ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, пигментация или изменение цвета ногтевых пластин, гиперпигментация кожи, отслоение ногтей, изменения ногтей. Нечасто: болезненность ногтевого ложа, крапивница, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушение пигментации кожи, зудящая сыпь, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макулопапулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, ощущение дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, поражение кожи, отек лица. Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона², токсический эпидермальный некролиз².
Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто: артралгия, миалгия. Часто: боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, мышечные судороги, боль в дистальных отделах конечностей. Нечасто: боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечный спазм, боль в костно-мышечной системе, боль в боку, дискомфорт в конечностях.
Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы	Нечасто: дизурия, полиурия, гематурия, никтурия, поллакиурия, недержание мочи.
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто: боль в молочной железе.
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто: утомляемость, астения, повышение температуры. Часто: периферический отек, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, вялость, гиперпирексия. Нечасто: ощущение дискомфорта в груди, нарушение походки, отечность, реакции в месте введения. Редко: экстравазация.
Лабораторные показатели и данные	Часто: снижение массы тела, повышение уровней АЛТ и АСТ, снижение гематокрита, снижение числа эритроцитов, повышение температуры тела, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови. Нечасто: повышенное артериальное давление, увеличение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня креатинина, гипергликемия, гиперфосфатемия, гипокалиемия, повышенный билирубин.
Травмы, отравления и осложнения процедур	Нечасто: ушиб. Редко: анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит.

1 Частота реакций гиперчувствительности определена на основе одного, однозначно связанного с применением паклитаксела, случая в популяции из 789 пациентов.

2 Согласно постмаркетинговым исследованиям лекарственных средств на основе стабилизированного альбумином паклитаксела.

3 Частота случаев пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и получавших стабилизированный альбумином паклитаксел в качестве монотерапии для лечения рака молочной железы и по другим показаниям.

Описание отдельных побочных реакций

Нижеуказанные побочные реакции являются наиболее частыми и клинически значимыми. Информация по ним была получена от 229 пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы, которые получали стабилизированный альбумином паклитаксел в дозе 260 мг/м² один раз в три недели в ходе ключевого клинического исследования III фазы.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения была наиболее значимым проявлением гематологической токсичности (отмечалась у 79 % пациентов). Нейтропения была кратковременной и дозозависимой. О лейкопении сообщалось у 71 % пациентов. Фебрильная нейтропения отмечалась у четырех пациентов, получавших терапию паклитакселом. Анемия (показатель гемоглобина < 100 г/л) была отмечена у 46 % пациентов и имела тяжелую степень (показатель гемоглобина < 80 г/л) в трех случаях. Лимфопения была отмечена у 45 % пациентов.

Расстройства со стороны нервной системы

В целом частота и степень тяжести проявлений нейротоксичности у пациентов, получавших паклитаксел, были дозозависимыми. Периферическая нейропатия (в большинстве случаев — сенсорная нейропатия 1-й или 2-й степени) отмечалась у 68 % пациентов, получавших терапию паклитакселом. Из них 10 % имели 3-ю степень, случаев 4-й степени не было.

Расстройства со стороны ЖКТ

Случаи тошноты и диареи отмечались у 29 % и 25 % пациентов соответственно.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Случаи алопеции отмечались более чем у 80 % пациентов, получавших терапию паклитакселом. Большинство случаев алопеции отмечались менее чем через месяц после начала применения паклитаксела. Выраженное выпадение волос ≥ 50 % является ожидаемым проявлением у большинства пациентов с алопецией.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Артралгия отмечалась у 32 % пациентов, получавших терапию паклитакселом, и в 6 % случаев имела тяжелое течение. Миалгия была отмечена у 24 % пациентов (в 7 % — тяжелой степени). Симптомы обычно были временными, как правило, возникали через 3 дня после начала терапии паклитакселом и исчезали в течение недели.

Общие расстройства и проявления в месте введения

Астения/утомление были отмечены у 40 % пациентов.

Аденокарцинома поджелудочной железы (паклитаксел применяется в комбинации с гемцитабином)

Таблица 8

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в комбинации с гемцитабином (N = 421)

Инфекции и инвазии	Часто: сепсис, пневмония, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Часто: панцитопения. Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
Расстройства со стороны обмена веществ и питания	Очень часто: обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.
Расстройства со стороны психики	Очень часто: бессонница, депрессия. Часто: тревожность.
Расстройства со стороны нервной системы	Очень часто: периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение. Редко: паралич лицевого нерва.
Расстройства со стороны органов зрения	Часто: повышенное слезотечение. Редко: кистозный макулярный отек.
Расстройства со стороны сердца	Часто: хроническая сердечная недостаточность, тахикардия.
Расстройства со стороны сосудов	Часто: гипотензия, гипертензия.
Расстройства со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения	Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель. Часто: пневмонит, заложенность носа. Редко: сухость горла, сухость полости носа.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области. Часто: стоматит, кишечная непроходимость, колит, сухость во рту.
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто: холангит.
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто: алопеция, сыпь. Часто: зуд, сухость кожи, поражение ногтей, приливы.
Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто: боль в конечностях, артралгия, миалгия. Часто: мышечная слабость, боль в костях.
Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто: острая почечная недостаточность. Редко: гемолитико-уремический синдром.
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто: ощущение усталости, периферические отеки, повышение температуры тела, астения, озноб. Часто: реакции в месте введения.
Лабораторные показатели и данные	Очень часто: снижение массы тела, повышение уровней АЛТ. Часто: повышение уровней АСТ, повышение билирубина крови, повышение концентрации креатинина в крови.

Описание отдельных побочных реакций

Ниже приведены наиболее распространенные и наиболее значимые побочные реакции, возникавшие у 421 пациента с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, получавших комбинированную терапию паклитакселом (дозировка 125 мг/м²) и гемцитабином (дозировка 1000 мг/м²) в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в ходе клинического исследования III фазы.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

В таблице 9 приведены частота и степень тяжести гематологических лабораторных отклонений у пациентов, получавших терапию паклитакселом в комбинации с гемцитабином, и у пациентов, получавших терапию только гемцитабином.

Таблица 9

Гематологические лабораторные отклонения у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы (по данным различных клинических исследований)

Гематологические лабораторные отклонения	Паклитаксел (125 мг/м2)/гемцитабин		Гемцитабин
Гематологические лабораторные отклонения	Степень 1–4 (%)	Степень 3–4 (%)	Степень 1–4 (%)	Степень 3–4 (%)
Анемияa,b	97	13	96	12
Нейтропенияa,b	73	38	58	27
Тромбоцитопенияb,c	74	13	70	9

a Данные 405 пациентов были оценены в группе, получавшей комбинированную терапию паклитакселом/гемцитабином.

b Данные 388 пациентов были оценены в группе, получавшей терапию гемцитабином.

c Данные 404 пациентов были оценены в группе, получавшей комбинированную терапию паклитакселом/гемцитабином.

Периферическая нейропатия

У пациентов, которым применяли паклитаксел в составе комбинированной терапии с гемцитабином, среднее время до первого возникновения периферической нейропатии 3 степени составило 140 дней. Среднее время до улучшения состояния пациента до степени тяжести не менее 1 степени составило 21 день, а среднее время до улучшения состояния пациента от периферической нейропатии 3 степени до 0 или 1 степени — 29 дней. 44 % пациентов (31 из 79 человек), лечение которых было прервано из-за периферической нейропатии, смогли возобновить применение паклитаксела в сниженной дозе. Ни у одного из пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином, не наблюдалось периферической нейропатии 4 степени.

Сепсис

Случаи сепсиса сообщались с частотой 5 % у пациентов с нейтропенией или без неё, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином в ходе исследования с участием пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. Осложнения вследствие основного онкологического заболевания поджелудочной железы, особенно желчевыводящая обструкция или наличие билиарного стента, были идентифицированы как значимые факторы, способствующие развитию сепсиса. Если у пациента наблюдается повышение температуры тела (независимо от числа нейтрофилов), следует начать применение антибиотиков широкого спектра действия. При фебрильной нейтропении следует прекратить терапию паклитакселом и гемцитабином до тех пор, пока лихорадка не исчезнет и абсолютное число нейтрофилов не составит ≥ 1500 клеток/мм³. После нормализации этих показателей можно возобновить терапию паклитакселом и гемцитабином в сниженных дозах.

Пневмониты

О развитии пневмонитов сообщалось в 4 % случаев применения паклитаксела с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонита, зарегистрированных у пациентов, получавших комбинированную терапию паклитакселом с гемцитабином, 2 случая имели летальный исход. Следует тщательно мониторить состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии и установления диагноза пневмонита следует прекратить терапию паклитакселом с гемцитабином и немедленно начать соответствующее лечение и поддерживающие мероприятия.

Немелкоклеточный рак легкого (Паклиал применяется в комбинации с карбоплатином)

Перечень побочных реакций в виде таблиц

В таблице 10 приведён перечень побочных реакций, ассоциированных с применением паклитаксела в комбинации с карбоплатином.

Таблица 10

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в комбинации с карбоплатином (N = 514)

Инфекции и инвазии	Часто: пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей. Редко: сепсис, кандидоз полости рта.
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Часто: фебрильная нейтропения, лимфопения. Редко: панцитопения.
Расстройства со стороны иммунной системы	Редко: повышенная чувствительность к лекарственным средствам, гиперчувствительность.
Расстройства со стороны обмена веществ и питания	Очень часто: снижение аппетита. Часто: обезвоживание.
Расстройства со стороны психики	Часто : бессонница.
Расстройства со стороны нервной системы	Очень часто: периферическая нейропатия. Часто: дисгевзия, головная боль, головокружение.
Расстройства со стороны органов зрения	Часто: нечеткость зрения.
Расстройства со стороны сосудов	Часто: гипотензия, гипертензия. Редко: приливы.
Расстройства со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения	Очень часто: одышка. Часто: кровохарканье, носовое кровотечение, кашель. Редко: пневмонит.
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: диарея, рвота, тошнота, запор. Часто: стоматит, диспепсия, боль в животе, дисфагия.
Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто: гипербилирубинемия.
Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто: сыпь, алопеция. Часто: зуд, поражение ногтей. Редко: шелушение кожи, аллергический дерматит, крапивница.
Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Очень часто: артралгия, миалгия. Часто: боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль.
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто: утомление, астения, периферические отеки. Часто : лихорадка, боль в груди. Редко: воспаление слизистых оболочек, экстравазация в месте введения, воспаление в месте введения, сыпь в месте инфузии.
Лабораторные показатели и данные	Часто: повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение щелочной фосфатазы в крови, снижение массы тела.

У пациентов с неделённоклеточным раком лёгкого, которым применяли паклитаксел в составе комбинированной терапии с карбоплатином, среднее время до первого возникновения периферической нейропатии 3 степени составляло 121 день. Среднее время до улучшения состояния пациента от 3 степени периферической нейропатии, связанной с применением комбинированной терапии, до 1 степени составляло 38 дней. Ни у одного из пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с карбоплатином, не наблюдалось периферической нейропатии 4 степени.

О анемии и тромбоцитопении сообщали чаще в группе паклитаксела (стабилизированного альбумином), чем в группе, получавшей паклитаксел на основе растворителя (54 % против 28 % и 45 % против 27 % соответственно).

Токсичность, связанную с применением таксанов, о которой сообщали пациенты, оценивали с помощью 4 критериев опросника «Функциональная оценка терапии рака (FACT) – таксаны». Анализ повторных измерений 3 из 4 критериев (периферическая нейропатия, боль в руках/ногах и слух) показал, что лучшие результаты наблюдались в группе паклитаксела и карбоплатина (p ≤ 0,002). По другому критерию (отёк) различий между группами лечения не было.

Постмаркетинговый опыт применения

В ходе постмаркетингового наблюдения за побочными реакциями при применении паклитаксела сообщалось о случаях паралича черепных нервов, пареза голосовых связок и редко — о тяжёлых реакциях гиперчувствительности.

Также редко отмечались случаи снижения остроты зрения вследствие кистозного макулярного отёка при применении паклитаксела. Паклиал следует отменить при диагностированном кистозном макулярном отёке.

У некоторых пациентов, ранее получавших терапию капецитабином, в период продолжающегося наблюдения за применением паклитаксела отмечались случаи ладонно-подошвной эритродизестезии. Поскольку сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно в ходе клинического применения, невозможно установить их истинную частоту и причинно-следственную связь.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленная суспензия может храниться в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С не более 24 часов.

Несовместимость. Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Лиофилизированный порошок во флаконах, закрытых резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с флэш-офф компонентом. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Панацея Биотек Фарма Лтд. / Panacea Biotex Pharma Ltd.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Малпур, Бадди, Техсил Налагарх, Район Солан, Химачал Прадеш, 173 205, Индия / Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, India.