Pakliał

INSTRUKCJA DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU PAKLIAŁ (PACLIALL)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel (w postaci cząstek stabilizowanych albuminem);

1 fiolka zawiera 100 mg paklitakselu;

substancja pomocnicza: albumina ludzka.

Postać leku. Liofilizat do sporządzania zawiesiny do wlewania dożylnego.

Główne właściwości fizykochemiczne: biała lub prawie biała masa liofilizowana lub proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Taksany. Paklitaksel.

Kod ATX L01C D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Paklitaksel jest lekiem przeciwdziałającym mitozie, który działa na aparat mikrotubul komórkowych. Stymuluje on assembly mikrotubul z dimerycznego tubuliny i stabilizuje je, zapobiegając ich depolimeryzacji. W wyniku tego zaburzony jest normalny proces dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, istotny dla funkcji komórkowych w fazach interfazy i mitozy. Ponadto paklitaksel powoduje powstawanie nietypowych skupień lub „węzłów” mikrotubul w trakcie cyklu komórkowego, a także wielu „gwiazd” z mikrotubul w trakcie mitozy.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę paklitakselu badano w trakcie badań klinicznych z 30-minutowymi i 180-minutowymi infuzjami paklitakselu stabilizowanego albuminem w dawkach od 80 do 375 mg/m². Wartości ekspozycji paklitakselu (AUC) wzrastały liniowo od 2653 do 16736 ng×godz/m² w zakresie dawek od 80 do 300 mg/m².

W badaniach z udziałem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami stałymi porównywano parametry farmakokinetyczne paklitakselu po 30-minutowym dożylnej podaniu paklitakselu stabilizowanego albuminem w dawce 260 mg/m² z parametrami po podaniu paklitakselu na nośniku organicznym w dawce 175 mg/m² przez 3 godziny. Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki niekompartmentalnej, klirens paklitakselu (43%) oraz objętość rozkładu (53%) były wyższe dla leku paklitakselu stabilizowanego albuminem niż dla paklitakselu na nośniku organicznym. Różnic w okresie półtrwania końcowym nie stwierdzono.

W badaniu wielokrotnego podawania 12 pacjentom paklitakselu stabilizowanego albuminem w dawce 260 mg/m² indywidualna zmienność ekspozycji systemowej paklitakselu wyniosła 19% (zakres wartości 3,21–27,7%). Nie zaobserwowano oznak kumulacji paklitakselu podczas wielokrotnych cykli terapii.

Rozkład

Po podaniu leku Pakliał pacjentom z nowotworami stałymi paklitaksel równomiernie rozkłada się w komórkach krwi i osoczu. Wiązanie z białkami osocza wynosi 94%.

Wiązanie paklitakselu z białkami osocza oceniano metodą ultrafiltracji w ramach porównania u tego samego pacjenta. Udział wolnego paklitakselu był istotnie wyższy po zastosowaniu paklitakselu stabilizowanego albuminem (6,2%) niż po podaniu paklitakselu na nośniku organicznym (2,3%). Zapewniało to znacznie wyższe wartości ekspozycji frakcji niezwiązanej paklitakselu po podaniu paklitakselu stabilizowanego albuminem niż po podaniu paklitakselu na nośniku organicznym, nawet przy porównywalnych wartościach całkowitej ekspozycji. Ten fenomen najprawdopodobniej wynika z braku wiązania paklitakselu z micelami Cremophor EL, które można zaobserwować przy stosowaniu paklitakselu na nośniku organicznym.

Zgodnie z opublikowanymi danymi z badań in vitro dotyczących wiązania paklitakselu (w stężeniach od 0,1 do 50 μg/ml) z białkami osocza krwi człowieka, obecność cymetydyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływała na wiązanie paklitakselu z białkami osocza krwi.

Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych całkowita objętość rozkładu wynosi około 1741 l, co wskazuje na intensywny rozkład pozanaczyniowy i/lub wiązanie paklitakselu z białkami tkanek.

Metabolizm i wydalanie

Zgodnie z opublikowanymi danymi z badań in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby i przekrojów tkanek człowieka wykazano, że paklitaksel jest głównie metabolizowany do 6α-hydroksypaklitakselu oraz dwóch dodatkowych metabolitów występujących w mniejszej ilości (3'-n-hydroksypaklitaksel i 6α-3'-n-dihydroksypaklitaksel). Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów jest katalizowane przez izoenzymy układu cytochromu CYP2C8, CYP3A4 oraz odpowiednio przez CYP2C8 i CYP3A4 działające wspólnie.

U pacjentów z przerzutowym rakiem piersi po 30-minutowym dożylnej podaniu paklitakselu stabilizowanego albuminem w dawce 260 mg/m² średnia skumulowana wydzielanie paklitakselu niemodyfikowanego z moczem wyniosła 4% od całkowitej dawki podanej, mniej niż 1% dawki podanej stanowiły metabolity 6α-hydroksypaklitaksel i 3'-n-hydroksypaklitaksel wydalone z moczem. Wszystko to wskazuje na istotny klirens pozanerkowy leku. Paklitaksel jest głównie eliminowany drogą metabolizmu wątrobowego i wydalania z żółcią.

Po podaniu leku w dawce terapeutycznej od 80 do 300 mg/m² średni klirens osoczowy paklitakselu wahał się od 13 do 30 l/godz/m², a średni okres półtrwania końcowego wynosił od 13 do 27 godzin.

Uszkodzenie wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę paklitakselu badano u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami stałymi. Wyniki badań wykazały, że niewydolność wątroby lekkiego stopnia nasilenia (całkowity bilirubina > 1 do ≤ 1,5 × WNN) nie wywierała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne paklitakselu. U pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia nasilenia (całkowity bilirubina od > 1,5 do ≤ 3 × WNN) oraz z ciężką niewydolnością wątroby (całkowity bilirubina od > 3 do ≤ 5 × WNN) zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej szybkości eliminacji paklitakselu o 22–26% oraz zwiększenie średniej wartości AUC paklitakselu o około 20%. Niewydolność wątroby nie wpływała na średnią wartość Cmax paklitakselu. Ponadto eliminacja paklitakselu była odwrotnie proporcjonalna do wartości całkowitego bilirubiny i bezpośrednio proporcjonalna do stężenia albuminy w osoczu krwi.

Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne wykazało brak korelacji między funkcją wątroby (na podstawie wyjściowego stężenia albuminy lub całkowitego bilirubiny) a neutropenią z uwzględnieniem ekspozycji na paklitaksel.

Analizę farmakokinetyczną nie przeprowadzono u pacjentów z całkowitym bilirubiną > 5 × WNN oraz u pacjentów z przerzutową adenokarcynoma trzustki.

Uszkodzenie nerek

Lekkie lub średnie uszkodzenie nerek (klirens kreatyniny od ≥ 30 do < 90 ml/min) nie wywierało klinicznie istotnego wpływu na maksymalną szybkość eliminacji oraz ekspozycję systemową (AUC i Cmax) paklitakselu. Brakuje wystarczających danych analizy farmakokinetycznej dotyczących pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, a dane dotyczące pacjentów z nerek w stadium końcowym są nieobecne.

Pacjenci starsi

Do analizy populacyjnej farmakokinetyki paklitakselu włączono dane pacjentów w wieku od 24 do 85 lat. Wyniki wykazały, że wiek pacjenta nie wpływa istotnie na maksymalną szybkość eliminacji oraz ekspozycję systemową (AUC i Cmax) paklitakselu.

Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne z wykorzystaniem danych 125 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami stałymi wykazało, że pacjenci w wieku ≥ 65 lat mogą być bardziej podatni na rozwój neutropenii w trakcie pierwszego cyklu terapii, mimo że wiek nie wpływał na ekspozycję paklitakselu w osoczu.

Inne czynniki wewnętrzne

Analiza populacyjna farmakokinetyki paklitakselu wykazała, że płeć, rasa (mongoloidalna w porównaniu z europejską) oraz typ nowotworów stałych nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową (AUC i Cmax) paklitakselu. Wartość AUC paklitakselu u pacjentów o masie ciała 50 kg była o około 25% niższa niż u pacjentów o masie ciała 75 kg. Kliniczna istotność tych faktów jest nieznana.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Potencjał kancerogenny paklitakselu nie był badany. Jednakże, zgodnie z opublikowanymi danymi, paklitaksel jest potencjalnym czynnikiem kancerogennym i genotoksycznym w dawkach klinicznych, ze względu na swój mechanizm działania farmakodynamiczny. Wykazano, że paklitaksel jest klastogenny in vitro (aberracje chromosomowe w limfocytach człowieka) oraz in vivo (test mikrojądrowy na myszach).

Wykazano, że paklitaksel jest genotoksyczny in vivo (test mikrojądrowy na myszach), ale nie wywołuje mutagenezy.

Paklitaksel w dawkach niższych niż dawki terapeutyczne dla człowieka był skojarzony ze zmniejszoną niepłodnością oraz toksycznym wpływem na zarodek u szczurów. Wyniki badań na zwierzętach wykazały nieodwracalny toksyczny wpływ paklitakselu na męskie narządy rozrodcze.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Pakliał jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rozpoznanym przerzutowym rakiem piersi, u których kombinowana chemioterapia przerzutów z zastosowaniem antybiotyku antracyklinowego była nieskuteczna lub u których doszło do nawrotu choroby w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu terapii adjuwantnej.

Pakliał w połączeniu z gemcytabiną jest wskazany jako lek pierwszej linii u dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołowym trzustki.

Pakliał w połączeniu z karboplatyną jest wskazany jako lek pierwszej linii w leczeniu niemałokomórkowego raka płuca u dorosłych pacjentów, którzy nie są kandydatami do potencjalnego zabiegu chirurgicznego i/lub do zastosowania radioterapii.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Karmienie piersią.
• Neutropenia (początkowa liczba neutrofili < 1500 komórek/mm³).

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Pakliał jest lekiem cytotoksycznym. Należy zachować ostrożność podczas jego przygotowywania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich zasad aseptyki podczas manipulacji lekiem Pakliał.

Nie można stosować leku Pakliał jako zamiennika innych leków zawierających paklitaksel ani nie można go zastąpić innymi postaciami leku paklitakselu.

Przechowywanie odtworzonego zawiesiny w fiolce

Odtworzoną zawiesinę należy użyć natychmiast po rozcieńczeniu. W razie potrzeby dopuszcza się przechowywanie gotowej zawiesiny w fiolce w temperaturze 2–8 °C nie dłużej niż 24 godziny.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem.

Zasady prawidłowego usuwania odpadów. Nieużywane resztki leku należy usuwać zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 układu cytochromu P450. Z tego powodu, w przypadku braku danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Pakliał w połączeniu z inhibitorami izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 (klotkonazol i inne leki przeciwgrzybicze – pochodne imidazolu, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, cyklosporyna, rytonawir, sakwinawir, indynawir i nelfinawir), ponieważ toksyczność paklitakselu może wzrosnąć wraz ze wzrostem ekspozycji na paklitaksel. Jednoczesne stosowanie paklitakselu i induktorów izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4 (w tym ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, efawirenzu, nevirapiny) nie jest zalecane ze względu na możliwą redukcję ekspozycji na paklitaksel.

Paklitaksel i gemcytabina mają różne drogi metabolizmu. Klirens paklitakselu wynika przede wszystkim z metabolizmu katalizowanego przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4, z późniejszą ekspresją z żółcią. Z kolei gemcytabina jest inaktywowana przez cytydynę deaminazę, z późniejszą ekspresją z moczem. Badania farmakokinetycznej interakcji paklitakselu i gemcytabiny u ludzi nie przeprowadzono.

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące interakcji paklitakselu i karboplatyny u pacjentów z niemałokomórkowym rakiem płuca. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej między paklitakselem a karboplatyną.

Lek Pakliał jest wskazany w monoterapii raka piersi lub w połączeniu z gemcytabiną w leczeniu raka gruczołowego trzustki, lub w połączeniu z karboplatyną w leczeniu niemałokomórkowego raka płuca.

Nie należy łączyć leku Pakliał z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Pakliał zawiera paklitaksel w postaci stabilizowanych albuminem cząstek, którego działanie farmakologiczne może istotnie różnić się od innych leków opartych na paklitakselu. Pakliała nie można zastępować innymi lekami zawierającymi paklitaksel ani innymi lekami.

Ciężkie zahamowanie szpiku kostnego

Ciężkie zahamowanie szpiku kostnego (głównie neutropenia) ma charakter zależny od dawki i jest głównym ograniczającym dawkę czynnikiem leku Pakliał. Według danych z badań klinicznych neutropenia stopnia 3–4 występowała u 34 % pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (PRP), u 47 % pacjentów z nieziarniniakowym rakiem płuc (NZRP) oraz u 38 % pacjentów z rakiem trzustki.

Należy dokładnie monitorować objawy ciężkiej neutropenii i trombocytopenii, za pomocą monitorowania wyników analizy krwi pacjenta, w tym przed podaniem dawki w dniu 1 (w PRP) oraz dniach 1, 8 i 15 (w NZRP i adenokarcynoma trzustki). Terapii paklitakselem nie należy przepisywać pacjentom z początkową liczbą neutrofili poniżej 1500 komórek/mm³ (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez siedem dni lub dłużej) w trakcie cyklu terapii paklitakselem należy zmniejszyć dawkę w kolejnych cyklach u pacjentów z PRP lub NZRP.

Pacjentom z PRP należy wznowić terapię lekiem Pakliał, stosując cykle 21-dniowe, po przywróceniu liczby neutrofili do poziomu > 1500 komórek/mm³ oraz przywróceniu liczby płytek krwi do poziomu > 100 000 komórek/mm³. Pacjentom z NZRP można wznowić terapię w zmniejszonych dawkach (zarówno w cyklu tygodniowym podawania paklitakselu, jak i w cyklu co trzy tygodnie podawania karboplatyny) po przywróceniu liczby neutrofili do poziomu > 1500 komórek/mm³ oraz przywróceniu liczby płytek krwi do poziomu > 100 000 komórek/mm³ w dniu 1 lub jeśli liczba neutrofili > 500 komórek/mm³ i liczba płytek krwi > 100 000 komórek/mm³ w dniu 8 lub 15 cyklu terapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom z adenokarcynoma trzustki należy przerwać stosowanie paklitakselu i gemcytabiny, jeśli liczba neutrofili > 500 komórek/mm³ lub liczba płytek krwi > 50 000 komórek/mm³. Należy odłożyć rozpoczęcie następnego cyklu, jeśli liczba neutrofili > 1500 komórek/mm³ lub liczba płytek krwi > 100 000 komórek/mm³ w dniu 1 cyklu terapii. W zależności od stanu pacjenta terapię w zmniejszonych dawkach można wznowić zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Nadwrażliwość

Rzadko obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne z letalnym skutkiem. Dlatego w przypadku wystąpienia u pacjenta objawów nadwrażliwości stosowanie leku Pakliał należy natychmiast przerwać bez dalszego wznawiania. Pacjentowi należy podać leczenie objawowe.

Neuropatia

Podczas stosowania paklitakselu często obserwowano rozwój neuropatii sensorycznej, choć jej ciężkie formy są rzadkie. W przypadku neuropatii sensorycznej stopnia I lub II zazwyczaj nie należy zmniejszać dawki leku. W przypadku wystąpienia charakterystycznych objawów neuropatii sensorycznej stopnia III w monoterapii lekiem Pakliał należy przerwać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia I–II i zmniejszyć dawkę leku Pakliał we wszystkich kolejnych cyklach. W przypadku rozwoju neuropatii sensorycznej stopnia III lub wyższego podczas stosowania terapii kombinowanej paklitakselem i gemcytabiną należy odłożyć podanie paklitakselu, kontynuując stosowanie gemcytabiny w niezmienionej dawce.

Po zmniejszeniu nasilenia objawów neuropatii obwodowej do stanu wyjściowego lub do stopnia I należy wznowić stosowanie leku Pakliał w zmniejszonej dawce.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z karboplatyną, w przypadku rozwoju neuropatii obwodowej stopnia III lub wyższego, należy przerwać terapię, aż objawy zmniejszą się do stanu wyjściowego lub do stopnia I. Dalsze stosowanie terapii kombinowanej należy prowadzić z odpowiednim zmniejszeniem dawek leków.

Sepsa

Przypadki rozwoju sepsy odnotowano u 5 % pacjentów otrzymujących paklitaksel w połączeniu z gemcytabiną, niezależnie od występowania u nich objawów neutropenii. Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju sepsy są powikłania raka trzustki, przede wszystkim obturacja dróg żółciowych i obecność stentu miljarowego.

W przypadku podwyższenia temperatury ciała u pacjenta (niezależnie od liczby neutrofili) należy rozpocząć stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania.

W przypadku rozwoju febrylnej neutropenii należy odłożyć podanie leku Pakliał i gemcytabiny do czasu znormalizowania temperatury ciała i przywrócenia absolutnej liczby neutrofili do ≥ 1500 komórek/mm³, po czym należy wznowić leczenie obydwoma lekami w zmniejszonych dawkach.

Zapalenie płuc

Przypadki zapalenia płuc obserwowano u 1 % pacjentów otrzymujących monoterapię paklitakselem oraz u 4 % pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną paklitakselem i gemcytabiną. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów i objawów zapalenia płuc. Po wykluczeniu pochodzenia infekcyjnego i potwierdzeniu diagnozy zapalenia płuc należy odstawić terapię lekami Pakliał i gemcytabina (bez dalszego wznawiania stosowania) i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie oraz środki wspomagające.

Hepatotoksyczność

Ponieważ u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się ryzyko wystąpienia objawów toksycznych paklitakselu, należy stosować Pakliał z ostrożnością u tych pacjentów. Ze względu na wyższe ryzyko wystąpienia toksyczności, szczególnie zahamowania szpiku kostnego, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy stale monitorować wyniki analizy krwi.

Leku Pakliał nie należy stosować pacjentom, u których stężenie bilirubiny > 5 × ULN lub asparaginianaminotransferazy (AST) > 10 × ULN. Ponadto Pakliała nie należy stosować pacjentom z przerzutową adenokarcynoma trzustki, u których występuje umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby (ogólna bilirubina > 1,5 × ULN lub AST ≤ 10 × ULN).

Kardiotoksyczność

U pacjentów otrzymujących Pakliał odnotowano pojedyncze przypadki rozwoju niewydolności serca i zaburzeń funkcji lewej komory. Jednakże w wywiadzie większości pacjentów występowały choroby serca lub przyjmowanie leków kardiotoksycznych (takich jak antybiotyki antracyklinowe). W związku z tym pacjenci otrzymujący terapię paklitakselem powinni być stale monitorowani przez lekarza pod kątem stanu serca.

Przerzuty do OUN

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Pakliał u pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie zostały ocenione. Zazwyczaj przerzuty do OUN słabo poddają się systemowej chemioterapii.

Pacjenci w wieku powyżej 75 lat

U pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie odnotowano korzyści z zastosowania terapii kombinowanej paklitakselem i gemcytabiną w porównaniu z monoterapią gemcytabiną. Podczas stosowania kombinacji paklitakselu i gemcytabiny u pacjentów w wieku powyżej 75 lat odnotowano zwiększoną częstość poważnych działań niepożądanych oraz działań niepożądanych, które były przyczyną przedwczesnego zakończenia terapii, w tym toksyczności hematologicznej, neuropatii obwodowej, zmniejszenia apetytu i odwodnienia. Pacjenci w wieku powyżej 75 lat z adenokarcynoma trzustki powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi lekarskiemu w celu odpowiedniej oceny skutków stosowania terapii kombinowanej lekiem Pakliał i gemcytabiną. Należy zwrócić szczególną uwagę na ogólny stan tych pacjentów, choroby współistniejące oraz zwiększone ryzyko infekcji.

Infekcje wirusowe

Pakliał zawiera w swoim składzie albuminę ludzką, która jest wytwarzana z krwi ludzkiej. Uważa się, że pomimo skutecznych środków bezpieczeństwa podczas selekcji dawców i surowej kontroli procesów produkcji albuminy, istnieje pewne ryzyko przeniesienia infekcji wirusowych. Teoretycznie istnieje niezwykle niska prawdopodobieństwo przeniesienia choroby Creutzfeldta-Jakoba przy stosowaniu leków zawierających albuminę ludzką. Jednak do tej pory nie ma żadnych doniesień o przeniesieniu choroby Creutzfeldta-Jakoba ani innych chorób wirusowych poprzez stosowanie leków zawierających albuminę ludzką.

Toksyczność dla zarodka i płodu

Ze względu na mechanizm działania leku oraz dane uzyskane w badaniach na zwierzętach uważa się, że stosowanie paklitakselu w czasie ciąży może poważnie szkodzić płodowi. W badaniach toksyczności rozrodczej u zwierząt ciężarnym szczurom podawano paklitaksel (w postaci cząstek stabilizowanych albuminem) w dawkach niższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie powierzchni ciała. Stosowanie zmniejszonych dawek paklitakselu powodowało u ciężarnych samic szczurów toksyczność dla zarodka i płodu, w tym śmierć wewnątrzmaciczną, zwiększenie resorpcji, zmniejszenie liczby żywych płodów i wady rozwojowe potomstwa.

Należy informować kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym ryzyku dla płodu przy stosowaniu paklitakselu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zajścia w ciążę podczas terapii paklitakselem oraz przez co najmniej sześć miesięcy po podaniu ostatniej dawki paklitakselu.

Ze względu na opublikowane wyniki badań na zwierzętach dotyczących toksyczności genetycznej i rozrodczej mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zapłodnienia podczas terapii paklitakselem oraz przez co najmniej trzy miesiące po podaniu ostatniej dawki paklitakselu.

Inne

Ze względu na ograniczone dane nie wykazano wyraźnych korzyści z zastosowania terapii kombinowanej lekiem Pakliał i gemcytabiną pod względem wydłużenia przeżycia ogólnego u pacjentów z adenokarcynoma trzustki z normalnymi poziomami CA 19-9 przed rozpoczęciem terapii.

Nie należy stosować erlotynibu razem z kombinacją Pakliał i gemcytabina.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować niezawodne środki antykoncepcyjne podczas stosowania oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Pakliał. Mężczyźni otrzymujący terapię lekiem Pakliał powinni stosować niezawodne środki antykoncepcyjne podczas terapii lekiem Pakliał oraz przez 3 miesiące po jej zakończeniu.

Ciąża

Dostępne dane dotyczące stosowania paklitakselu u ciężarnych są bardzo ograniczone. Uważa się, że stosowanie paklitakselu w czasie ciąży powoduje ciężkie wady wrodzone. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Pakliała nie należy stosować ciężarnym ani kobietom, które nie stosują niezawodnych metod antykoncepcji, z wyjątkiem przypadków, gdy zastosowanie paklitakselu jest uzasadnione stanem klinicznym kobiety.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do ludzkiego mleka matki. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, stosowanie leku Pakliał jest przeciwwskazane kobietom karmiącym piersią. Należy przerwać karmienie piersią na czas terapii paklitakselem i nie wznawiać przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu ostatniej dawki paklitakselu.

Niepłodność

Paklitaksel powodował bezpłodność u samców szczurów. Mężczyźni przed rozpoczęciem terapii lekiem Pakliał powinni skonsultować się z lekarzem w sprawie kriokonserwacji nasienia, biorąc pod uwagę ryzyko nieodwracalnego bezpłodzia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Paklitaksel ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Jednak paklitaksel może powodować działania niepożądane, w szczególności zmęczenie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wpływać na zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami. Pacjentom należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, jeśli odczuwają zmęczenie i zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Pakliał należy stosować wyłącznie pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza onkologa oraz w oddziałach specjalizujących się w stosowaniu leków cytotoksycznych. Lek ten nie może być stosowany jako zamiennik innych leków zawierających paklitaksel i nie może być zastąpiony innymi postaciami farmaceutycznymi paklitakselu.

Dozowanie

Rak piersi

Lek Pakliał zaleca się stosować w dawce 260 mg/m² powierzchni ciała w ciągu 30-minutowej infuzji dożylnej raz na 3 tygodnie.

Zmiana dawki w leczeniu raka piersi

Pacjentom, u których podczas leczenia lekiem Pakliał rozwija się ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 500/mm³ przez okres jednego tygodnia lub dłużej) lub ciężka neuropatia czuciowa, należy zmniejszyć dawkę paklitakselu do 220 mg/m² powierzchni ciała we wszystkich kolejnych cyklach terapii.

W przypadku ponownego wystąpienia ciężkiej neutropenii lub ciężkiej neuropatii czuciowej należy zmniejszyć dawkę do 180 mg/m². Leku Pakliał nie należy stosować, dopóki liczba neutrofili nie powróci do poziomu > 1500/mm³. Pacjentom z neuropatią czuciową stopnia III należy przerwać leczenie paklitakselem, aż objawy neuropatii ustąpią do stopnia I lub II, a następnie zmniejszyć dawkę paklitakselu we wszystkich kolejnych cyklach terapii.

Adenokarcynoma trzustki

Lek Pakliał w połączeniu z gemcytabiną należy stosować w dawce 125 mg/m² w ciągu 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu. Zalecaną dawką gemcytabiny jest 1000 mg/m², którą należy podawać w ciągu 30-minutowej infuzji dożylnej bezpośrednio po zakończeniu podania paklitakselu w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu.

Zmiana dawki w leczeniu adenokarcynomy trzustki.

Tabela 1

Obniżenie dawki leków u pacjentów z adenokarcynoma trzustki

Tabela 2

Zmiana dawki w przypadku neutropenii i/lub trombocytopenii na początku lub w trakcie cyklu u pacjentów z adenokarcynoma trzustki.

Tabela 3

Zmiana dawki leków w przypadku wystąpienia innych niepożądanych reakcji lekowych u pacjentów z adenokarcynoma trzustki

a Zob. tabela 1.

Niedrobnokomórkowy rak płuca.

Lek Pakliał zaleca się stosować w dawce 100 mg/m² w formie 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1, 8 i 15 cyklu 21-dniowego. Karboplatyna w dawce AUC = 6 mg/min/ml stosowana jest tylko w dniu 1 cyklu 21-dniowego bezpośrednio po zakończeniu podania paklitakselu.

Zmiana dawki podczas leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca

Pakliała nie należy stosować w dniu 1 cyklu, dopóki bezwzględna liczba neutrofili nie wróci do poziomu ≥ 1500 komórek/mm³ oraz liczba płytek krwi nie wróci do poziomu ≥ 100 000 komórek/mm³. Przed podaniem każdej kolejnej dawki paklitakselu w cyklu tygodniowym należy upewnić się, że u pacjenta liczba bezwzględna neutrofili wynosi ≥ 500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi nie jest mniejsza niż 50 000 komórek/mm³. W przeciwnym razie należy przerwać stosowanie paklitakselu, aż do odzyskania przez poziomy neutrofili i płytek krwi minimalnych dopuszczalnych wartości. Po odzyskaniu poziomów neutrofili i płytek krwi należy wznowić stosowanie paklitakselu w dawkach na kolejny tydzień zgodnie z kryteriami podanymi w tabeli 4.

Tabela 4

Redukcja dawki w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

1 W pierwszym dniu cyklu 21-dniowego należy jednoczesnie zmniejszyć dawkę paklitakselu i karboplatyny. W dniu 8 lub dniu 15 cyklu 21-dniowego należy zmniejszyć dawkę paklitakselu; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w następnym cyklu.

2 Maksymalnie 7 dni po zaplanowanym dawkowaniu na dzień 1 następnego cyklu.

W przypadku wystąpienia objawów toksyczności, a mianowicie: toksyczności skórnej stopnia II lub III, biegunki stopnia III, mukozytu stopnia III – należy wstrzymać leczenie do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia I. Następnie należy wznowić leczenie z zastosowaniem dawek opisanych w tabeli 5. W przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej stopnia III lub wyższego należy wstrzymać się z leczeniem paklitakselem i karboplatyną do ustąpienia objawów do stopnia I lub mniej. Leczenie można wznowić w dawkach zalecanych dla następnego niższego poziomu schematu dawkowania w następnym cyklu, jak podano w tabeli 5. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek innych objawów niehematologicznej toksyczności stopnia III lub IV należy wstrzymać stosowanie leczenia kombinowanego do ustąpienia objawów do stopnia ≤ II, a następnie wznowić terapię zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabeli 5.

Tabela 5

Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia niehematologicznej toksyczności u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

1 W pierwszym dniu cyklu 21-dniowego należy jednoczesnie zmniejszyć dawkę paklitaxelu i karboplatyny. W ósmym lub piętnastym dniu cyklu 21-dniowego należy zmniejszyć dawkę paklitaxelu; dawkę karboplatyny należy zmniejszyć w następnym cyklu.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (ogólny bilirubina od > 1 do ≤ 1,5 × GNW oraz ASAT ≤ 10 × GNW) nie należy dostosowywać dawki w zależności od wskazań. Należy stosować te same dawki, co u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby (GNW — górna granica normy).

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Zalecenia dotyczące dawki początkowej leku Pakliał u pacjentów z istniejącymi umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby

AST — aspartaminotransferaza.

RPMG — przerzutowy rak piersi.

NDRP — nieziarniniasty rak płuc.

GZN — górna granica normy.

n/r — zastosowanie niezalecane, dane ograniczone.

* Zalecenia dotyczące dawkowania dla pierwszego cyklu terapii. Konieczność dalszej korekty dawki w kolejnych cyklach powinna być ustalana w zależności od indywidualnej tolerancji terapii przez pacjenta.

** Jeśli pacjent dobrze toleruje zmniejszoną dawkę paklitakselu przez dwa cykle terapii, należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki do 260 mg/m² u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi lub do 100 mg/m² u pacjentów z nieziarniniastym rakiem płuc w kolejnych cyklach terapii z zastosowaniem leku Pakliał.

Brak wystarczających danych dotyczących schematu dawkowania u pacjentów z przerzutową adenokarcynoma trzustki, u których występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia funkcji wątroby. Dlatego nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących stosowania u tych pacjentów.

Brak wystarczających danych do opracowania konkretnych zaleceń dotyczących schematu dawkowania u pacjentów z stężeniem bilirubiny całkowitej > 5 × GZN lub AST > 10 × GZN niezależnie od wskazań.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny od ≥ 30 do < 90 ml/min) nie trzeba zmieniać początkowej zalecanej dawki terapeutycznej. Brak wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących schematu dawkowania u pacjentów z ciężką lub terminalną (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niewydolnością nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym

Brak dodatkowych ostrzeżeń dotyczących zmniejszenia zalecanej dawki leku u pacjentów w wieku od 65 lat, poza ostrzeżeniami dotyczącymi wszystkich pacjentów.

W ramach randomizowanego badania monoterapii paklitakselem raka piersi wzięło udział 229 pacjentów, z których 13 % miało co najmniej 65 lat, a mniej niż 2 % – od 75 lat. U pacjentów w wieku od 65 lat, którzy otrzymywali paklitaksel, nie zaobserwowano istotnie częstszych objawów toksyczności niż zazwyczaj. Jednakże kolejna analiza danych 981 pacjentów (z których 15 % było w wieku od 65 lat, a 2 % – od 75 lat), którzy otrzymywali paklitaksel jako monoterapię przerzutowego raka piersi, wykazała wyższą częstość występowania krwawień z nosa, biegunki, odwodnienia, zmęczenia i obrzęków obwodowych u pacjentów w wieku od 65 lat.

W ramach randomizowanego badania z udziałem 421 pacjentów z rozpoznaną adenokarcynoma trzustki, którzy otrzymywali terapię kombinowaną paklitakselem z gemcytabiną, 41 % pacjentów było w wieku od 65 lat, a 10 % – od 75 lat. Zaobserwowano, że u pacjentów w wieku od 75 lat częściej występowały poważne działania niepożądane oraz działania niepożądane uniemożliwiające kontynuację leczenia. Pacjenci z rozpoznaną adenokarcynoma trzustki w wieku od 75 lat powinni przejść dokładne badanie przed przepisaniem odpowiedniego leczenia.

W ramach randomizowanego badania z udziałem 514 pacjentów z rozpoznanym nieziarniniastym rakiem płuc, którzy otrzymywali terapię kombinowaną paklitakselem z karboplatyną, 31 % uczestników było w wieku od 65 lat, a 3,5 % – od 75 lat. Zaobserwowano, że neutropenia, neuropatia obwodowa i artrologia występowały częściej u pacjentów w wieku od 65 lat w porównaniu z młodszych pacjentami. Doświadczenie w stosowaniu terapii kombinowanej paklitakselem i karboplatyną u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone.

Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne z wykorzystaniem danych uzyskanych od 125 pacjentów z rozpoznanymi guzami litymi wykazuje, że u pacjentów w wieku od 65 lat istnieje wyższe ryzyko rozwoju neutropenii w pierwszym cyklu leczenia.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Pakliał u dzieci i młodzieży do 17. roku życia nie zostały zbadane. Brak danych dotyczących stosowania paklitakselu w leczeniu raka piersi lub adenokarcynoma trzustki lub nieziarniniastego raka płuc u dzieci w wieku od 0 do 17 lat.

Sposób stosowania

Odzyskaną zawiesinę leku Pakliał podaje się dożylnie za pomocą systemu infuzyjnego z wbudowanym filtrem o średnicy por 15 µm. Po podaniu zaleca się przepłukanie systemu roztworem chlorku sodu 0,9 % w celu zapewnienia wprowadzenia całej wymaganej dawki.

Z zachowaniem zasad aseptyki należy przygotować zawiesinę do infuzji w następujący sposób:

1. Zdjąć z fiolki ochronny kaptur i przetrzeć septum roztworem alkoholu.
2. Za pomocą sterylnej strzykawki powoli (przez co najmniej 1 minutę) wprowadzić 20 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do fiolki z lekiem Pakliał. Nakrećkę strzykawki należy skierować tak, aby roztwór spływał po ścianie fiolki.
3. Aby zapobiec powstawaniu piany, należy unikać bezpośredniego wlewu roztworu na liofilizat.
4. Po wprowadzeniu całego roztworu chlorku sodu do fiolki należy pozostawić ją przez co najmniej 5 minut, aby liofilizat równomiernie się rozpuścił w roztworze.
5. Aby osiągnąć pełne i jednolite rozpuszczenie liofilizatu w wprowadzonym roztworze chlorku sodu, należy ostrożnie obracać i/lub przewracać fiolkę. Wynikiem ma być powstanie jednorodnej zawiesiny. Nie dopuszczać do powstawania piany.
6. W przypadku powstania piany lub agregatów nierozpuszczonego liofilizatu należy pozostawić fiolkę przez co najmniej 15 minut, aż do całkowitego osiadania piany. W razie potrzeby należy powtórzyć powyższą procedurę, aż do całkowitego zniknięcia agregatów liofilizatu.
7. Gotowy do stosowania lek stanowi jednorodną, półprzezroczystą zawiesinę białego lub białego z żółtawym odcieniem koloru, bez widocznych zanieczyszczeń mechanicznych. Dopuszczalne jest pewne osadzenie odzyskanej zawiesiny. W przypadku obecności osadu bezpośrednio przed podaniem leku należy ponownie osiągnąć jednorodną zawiesinę, ostrożnie obracając fiolkę. Przed podaniem należy sprawdzić zawiesinę pod kątem obecności jakichkolwiek widocznych cząstek mechanicznych. W przypadku ich obecności nie wolno podawać odzyskanej zawiesiny.
8. Jeden mililitr uzyskanej zawiesiny zawiera 5 mg stabilizowanego albuminą paklitakselu. Zawiesina jest gotowa do stosowania i nie wymaga dodatkowego rozcieńczania.

Całkowitą objętość zawiesiny do infuzji oblicza się według wzoru:

objętość infuzji (ml) = całkowita dawka (mg) / 5 (mg/ml).

1. Gotową do stosowania zawiesinę w wymaganej objętości odpowiadającej obliczonej dawce należy przenieść do pustego worka infuzyjnego z PVC (lub bez PVC). Stosowanie wyrobów medycznych (strzykawki, worki do infuzji), w których do produkcji zastosowano jako środek smarny olej silikonowy, może prowadzić do powstawania „nitki białkowej”. Dlatego w celu wyeliminowania możliwości dostania się takich „nitki białkowej” do krwiobiegu infuzję leku Pakliał należy przeprowadzać z wykorzystaniem systemu infuzyjnego z wbudowanym filtrem o wielkości por 15 µm. Taki filtr usuwa te cząstki, nie zmieniając jednocześnie właściwości fizycznych i chemicznych odzyskanej zawiesiny.

Stosowanie filtra o wielkości por mniejszej niż 15 µm może prowadzić do jego zatkania i blokady.

Z uwagi na potencjalną możliwość dostania się leku do tkanek okołosądnikowych należy dokładnie monitorować proces podawania odzyskanej zawiesiny w celu szybkiego wykrycia i usunięcia możliwych objawów ekstrawazacji w miejscu podania.

Ograniczenie czasu podania (30 minut) zgodnie z zaleceniami zmniejsza ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji w miejscu podania infuzji.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Pakliał u dzieci w wieku do 17 lat nie zostały zbadane. Brak danych dotyczących stosowania paklitakselu w leczeniu raka piersi lub adenokarcynoma trzustki lub nieziarniniastego raka płuc u dzieci w wieku od 0 do 17 lat.

Dostępne obecnie dane są niewystarczające, aby ustalić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Nieznany jest specyficzny antydotum paklitakselu. W przypadku przedawkowania lekiem Pakliał stosuje się leczenie objawowe i dokładne monitorowanie stanu pacjenta. Leczenie powinno być skierowane na główne przewidywane powikłania: mielosupresję, mukozyt i neuropatię obwodową.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i najważniejsze klinicznie efekty uboczne występujące podczas stosowania paklitakselu to neutropenia, neuropatia obwodowa, artralgia/mialgia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Poniżej w tabeli 7 (stosowanie leku Pakliał jako monoterapii), w tabeli 8 (Pakliał w połączeniu z gemcytabiną) oraz w tabeli 10 (Pakliał w połączeniu z karboplatyną) wymieniono efekty uboczne występujące podczas stosowania leku Pakliał według częstości ich występowania.

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Efekty uboczne w każdej grupie wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia objawów.

Rak piersi (Pakliał stosowany jako monoterapia)

Wykaz efektów ubocznych w postaci tabeli

W tabeli 7 przedstawiono wykaz efektów ubocznych związanych ze stosowaniem paklitakselu u pacjentów w trakcie badań klinicznych, gdy paklitaksel był stosowany jako monoterapia w różnych dawkach i w różnych wskazaniach (N = 789).

Tabela 7

Efekty uboczne zgłaszane podczas stosowania paklitakselu jako monoterapii

1 Częstotliwość reakcji nadwrażliwości określono na podstawie jednego przypadku jednoznacznie związanego z podawaniem paklitakselu w populacji 789 pacjentów.

2 Według badań pozawytwórczych leków zawierających albuminą stabilizowany paklitaksel.

3 Częstotliwość przypadków zapalenia płuc obliczono na podstawie uogólnionych danych 1310 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych i otrzymujących albuminą stabilizowany paklitaksel jako monoterapię w leczeniu raka piersi oraz w innych wskazaniach.

Opis wybranych niepożądanych działań

Poniższe działania niepożądane są najczęściej występującymi i klinicznie istotnymi. Informacje te pochodzą od 229 pacjentów z rozpoznanym rakiem piersi uogólnionym, którzy otrzymywali albuminą stabilizowany paklitaksel w dawce 260 mg/m² raz na trzy tygodnie w ramach kluczowego badania klinicznego fazy III.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego

Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia (stwierdzona u 79% pacjentów). Neutropenia była przemijająca i zależna od dawki. O leukopenii informowano u 71% pacjentów. Gorączkową neutropenię obserwowano u czterech pacjentów otrzymujących terapię paklitakselem. Anemię (poziom hemoglobiny < 100 g/l) stwierdzono u 46% pacjentów, a ciężką anemię (poziom hemoglobiny < 8 g/l) odnotowano w trzech przypadkach. Limfopenię stwierdzono u 45% pacjentów.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Ogólnie częstotliwość i nasilenie objawów neurotoksyczności u pacjentów otrzymujących paklitaksel były zależne od dawki. Neuropatia obwodowa (w większości przypadków – czuciowa neuropatia stopnia 1 lub 2) wystąpiła u 68% pacjentów leczonych paklitakselem. Wśród nich u 10% stwierdzono stopień 3, a żadnego przypadku stopnia 4 nie zaobserwowano.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Nudności i biegunkę stwierdzono odpowiednio u 29% i 25% pacjentów.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Alopecję stwierdzono u ponad 80% pacjentów leczonych paklitakselem. Większość przypadków alopecji pojawiała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia paklitakselem. Utrata włosów w stopniu ≥ 50% jest oczekiwanym objawem u większości pacjentów z alopecją.

Zaburzenia ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej

Arturalgię stwierdzono u 32% pacjentów leczonych paklitakselem, a w 6% przypadków była ona ciężka. Mialgię zaobserwowano u 24% pacjentów (u 7% – ciężkiej). Objawy były zazwyczaj przemijające, pojawiały się zazwyczaj po 3 dniach od rozpoczęcia terapii paklitakselem i ustępowały w ciągu tygodnia.

Zaburzenia ogólne i objawy w miejscu podania

Osłabienie/wyczerpanie zaobserwowano u 40% pacjentów.

Adenokarcinoma trzustki (paklitaksel stosowany w połączeniu z gemcytabiną)

Tabela 8

Niepożądane działania zgłaszane przy stosowaniu paklitakselu w połączeniu z gemcytabiną (N = 421)

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono najczęściej występujące oraz najbardziej istotne działania niepożądane, które pojawiły się u 421 pacjentów z przerzutową raką gruczołowym trzustki, którzy otrzymywali terapię kombinowaną paklitakselem (dawkowanie 125 mg/m²) oraz gemcytabiną (dawkowanie 1000 mg/m²) w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu w trakcie badania klinicznego fazy III.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego

W tabeli 9 przedstawiono częstość oraz stopień nasilenia odchyleń hematologicznych u pacjentów otrzymujących terapię paklitakselem w połączeniu z gemcytabiną oraz u pacjentów otrzymujących terapię wyłącznie gemcytabiną.

Tabela 9

Hematologiczne odchylenia laboratoryjne u pacjentów z rakiem gruczołowym trzustki (na podstawie danych z różnych badań klinicznych)

a Dane 405 pacjentów zostało ocenionych w grupie otrzymującej terapię kombinowaną paklitakselem/glemcytabiną.

b Dane 388 pacjentów zostało ocenionych w grupie otrzymującej terapię glemcytabiną.

c Dane 404 pacjentów zostało ocenionych w grupie otrzymującej terapię kombinowaną paklitakselem/glemcytabiną.

Neuropatia obwodowa

U pacjentów, którym podawano paklitaksel w ramach terapii kombinowanej z glemcytabiną, średnia czasu do wystąpienia pierwszego przypadku neuropatii obwodowej stopnia 3 wynosiła 140 dni. Średni czas do poprawy stanu pacjenta do co najmniej stopnia 1 wynosił 21 dni, a średni czas do poprawy stanu pacjenta z neuropatii obwodowej stopnia 3 do stopnia 0 lub 1 wynosił 29 dni. 44% pacjentów (31 z 79 osób), u których leczenie zostało przerwane z powodu neuropatii obwodowej, mogło wznowić stosowanie paklitakselu w zmniejszonej dawce. U żadnego z pacjentów otrzymujących paklitaksel w połączeniu z glemcytabiną nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4.

Zespół septyczny

O przypadkach zespołu septycznego zgłaszano z częstością 5% u pacjentów z neutropenią lub bez niej, którzy otrzymywali paklitaksel w połączeniu z glemcytabiną w trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z adenokarcynoma trzustki. Powikłania związane z podstawową chorobą nowotworową trzustki, szczególnie obturacja dróg żółciowych lub obecność stentu bilarnego, uznano za istotne czynniki sprzyjające rozwojowi zespołu septycznego. W przypadku wystąpienia u pacjenta podwyższonej temperatury ciała (niezależnie od liczby neutrofili) należy rozpocząć leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania. W przypadku neutropenii febrylnej należy przerwać terapię paklitakselem i glemcytabiną aż do ustąpienia gorączki oraz dopóki wartość bezwzględna liczby neutrofili nie osiągnie poziomu ≥ 1500 komórek/mm³. Po normalizacji tych parametrów można wznowić terapię paklitakselem i glemcytabiną w zmniejszonych dawkach.

Pneumonity

O rozwoju pneumonitów zgłaszano w 4% przypadków stosowania paklitakselu z glemcytabiną. Spośród 17 przypadków pneumonitu zarejestrowanych u pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną paklitakselem z glemcytabiną, 2 przypadki zakończyły się śmiercią. Należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wczesnego wykrycia objawów i oznak pneumonitu. Po wykluczeniu etiologii infekcyjnej i postawieniu diagnozy pneumonitu należy przerwać terapię paklitakselem z glemcytabiną oraz natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie i działania wspierające.

Choroba nowotworowa nieziarnicza płuc (Pakliał stosowany w połączeniu z karboplatyną)

Lista działań niepożądanych w formie tabel

W Tabeli 10 przedstawiono listę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem paklitakselu w połączeniu z karboplatyną.

Tabela 10

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania paklitakselu w połączeniu z karboplatyną (N = 514)

U pacjentów z nieoskrótkowokomórkowym rakiem płuc, którzy otrzymywali paklitaksel w ramach terapii skojarzonej z karboplatyną, średni czas do pierwszego wystąpienia neuropatii obwodowej stopnia 3 wynosił 121 dni. Średni czas do poprawy stanu pacjenta z neuropatii obwodowej stopnia 3, związanej z terapią skojarzoną, do stopnia 1 wynosił 38 dni. U żadnego z pacjentów, którzy otrzymywali paklitaksel w połączeniu z karboplatyną, nie wystąpiła neuropatia obwodowa stopnia 4.

O anemii i trombocytopenii zgłaszano częściej w grupie paklitakselu (stabilizowanego albuminem) niż w grupie otrzymującej paklitaksel na podstawie rozpuszczalnika (54 % kontra 28 % oraz 45 % kontra 27 % odpowiednio).

Toksykozność związaną z zastosowaniem taksanów, zgłaszaną przez pacjentów, oceniano za pomocą 4 kryteriów kwestionariusza „Funkcyjna Ocena Leczenia Nowotworów (FACT) – Taksanów”. Analiza powtórzonych pomiarów 3 spośród 4 kryteriów (neuropatia obwodowa, ból w rękach/nogach oraz słuch) wykazała lepsze wyniki w grupie paklitakselu i karboplatyny (p ≤ 0,002). W przypadku innego kryterium (obrzęk) różnice między grupami leczenia nie stwierdzono.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek

W trakcie postmarketingowego monitorowania działań niepożądanych po zastosowaniu paklitakselu zgłaszano przypadki porażenia nerwów czaszkowych, poraz głosu oraz rzadko – ciężkie reakcje nadwrażliwości.

Rzadko również obserwowano przypadki obniżenia ostrości wzroku z powodu cystoidalnego obrzęku plamki podczas stosowania paklitakselu. Należy odstawić Pakliał w przypadku rozpoznanego cystoidalnego obrzęku plamki.

U niektórych pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię kapacytabinem, zaobserwowano przypadki erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej w okresie trwającego obserwowania po zastosowaniu paklitakselu. Ponieważ doniesienia o takich powikłaniach pochodziły spontanicznie w trakcie zastosowania klinicznego, niemożliwe jest ustalenie rzeczywistej częstości oraz związku przyczynowo-skutkowego.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Odzyskana zawiesina może być przechowywana w oryginalnym opakowaniu w temperaturze od 2 do 8 °C nie dłużej niż 24 godziny.

Niezgodność. Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Proszek liofilizowany w fiolkach zamkniętych korkiem gumowym i aluminiową nakrętką z elementem flip-off. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent. Panacea Biotec Pharma Ltd. / Panacea Biotex Pharma Ltd.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta. Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, Indie / Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, India.