INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PAKLIALL (PACLIALL)

Composición:

Principio activo: paclitaxel (en forma de partículas estabilizadas con albúmina);

1 frasco contiene 100 mg de paclitaxel;

Sustancia auxiliar: albúmina humana.

Forma farmacéutica. Liofilizado para preparar una suspensión para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Taxanos. Paclitaxel.

Código ATC L01CD01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El paclitaxel es un agente antimicrotubular que actúa sobre el aparato de microtúbulos de la célula. Estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y los estabiliza, impidiendo su despolimerización. Como consecuencia, se interrumpe el proceso normal de reorganización dinámica de las redes de microtúbulos, esencial para las funciones celulares en las fases de interfase y mitosis. Además, el paclitaxel induce la formación de agregados anómalos o «racimos» de microtúbulos durante el ciclo celular, así como la aparición de múltiples «estrellas» de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética.

La farmacocinética del paclitaxel fue estudiada en ensayos clínicos con infusiones de 30 y 180 minutos de paclitaxel estabilizado con albúmina, en dosis de 80 a 375 mg/m². La exposición al paclitaxel (AUC) aumentó de forma lineal desde 2653 hasta 16736 ng×h/mL en el rango de dosis de 80 a 300 mg/m².

En estudios realizados con pacientes con tumores sólidos avanzados, los parámetros farmacocinéticos del paclitaxel tras la administración intravenosa de 30 minutos de paclitaxel estabilizado con albúmina a una dosis de 260 mg/m² se compararon con los parámetros tras la administración de paclitaxel basado en solvente a una dosis de 175 mg/m² durante 3 horas. Según los resultados de los análisis farmacocinéticos no compartimentales, el aclaramiento del paclitaxel (43 %) y el volumen de distribución (53 %) fueron superiores en el medicamento basado en paclitaxel estabilizado con albúmina en comparación con el paclitaxel basado en solvente. No se observaron diferencias respecto a la semivida terminal.

En un estudio de administración múltiple, en 12 pacientes tratados con paclitaxel estabilizado con albúmina a una dosis de 260 mg/m², la variabilidad individual de la exposición sistémica al paclitaxel fue del 19 % (rango de valores 3,21–27,7 %). No se observaron signos de acumulación del paclitaxel tras la administración de múltiples ciclos de tratamiento.

Reparto

Tras la administración del medicamento Pacyal a pacientes con tumores sólidos, el paclitaxel se distribuye uniformemente entre las células sanguíneas y el plasma. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 94 %.

La unión del paclitaxel a las proteínas plasmáticas se evaluó mediante ultrafiltración en un estudio comparativo en el mismo paciente. La fracción libre de paclitaxel fue significativamente mayor tras la administración de paclitaxel estabilizado con albúmina (6,2 %) en comparación con el paclitaxel basado en solvente (2,3 %). Esto dio lugar a valores considerablemente más altos de exposición de la fracción no unida de paclitaxel tras la administración de paclitaxel estabilizado con albúmina en comparación con el paclitaxel basado en solvente, incluso con valores comparables de exposición total. Este fenómeno se debe probablemente a la ausencia de unión del paclitaxel a los micelos de Cremophor EL, que se observa con el paclitaxel basado en solvente.

Según datos publicados de estudios in vitro sobre la unión del paclitaxel (en concentraciones de 0,1 a 50 µg/mL) a las proteínas plasmáticas humanas, la presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influyó en la unión del paclitaxel a las proteínas plasmáticas.

Según el análisis poblacional de datos farmacocinéticos, el volumen de distribución total es aproximadamente 1741 L, lo que indica una distribución extravascular intensa y/o unión del paclitaxel a proteínas tisulares.

Metabolismo y eliminación

Según datos publicados, estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos y cortes de tejido humano demostraron que el paclitaxel se metaboliza principalmente a 6α-hidroxipaclitaxel, así como a dos metabolitos adicionales presentes en menor cantidad (3'-n-hidroxipaclitaxel y 6α-3'-n-dihidroxipaclitaxel). La formación de estos metabolitos hidroxilados es catalizada por las isoformas del sistema del citocromo CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8 y CYP3A4, respectivamente.

En pacientes con cáncer de mama metastásico, tras la administración intravenosa de 30 minutos de paclitaxel estabilizado con albúmina a una dosis de 260 mg/m², la excreción urinaria acumulativa media del paclitaxel sin cambios representó el 4 % de la dosis total administrada; menos del 1 % de la dosis administrada correspondió a los metabolitos 6α-hidroxipaclitaxel y 3'-n-hidroxipaclitaxel excretados en la orina. Todo ello indica un aclaramiento extrarrenal significativo del fármaco. El paclitaxel se elimina principalmente mediante metabolismo hepático y excreción biliar.

Tras la administración del medicamento en dosis terapéuticas de 80 a 300 mg/m², el aclaramiento plasmático medio del paclitaxel osciló entre 13 y 30 L/h/m², y el período terminal medio de semivida varió entre 13 y 27 horas.

Alteraciones de la función hepática

El impacto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética del paclitaxel fue estudiado en pacientes con tumores sólidos avanzados. Los resultados mostraron que la insuficiencia hepática de grado leve (bilirrubina total > 1 hasta ≤ 1,5 × LSN) no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos del paclitaxel. En pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (bilirrubina total > 1,5 hasta ≤ 3 × LSN) y grave (bilirrubina total > 3 hasta ≤ 5 × LSN), se observó una reducción en la velocidad máxima de eliminación del paclitaxel del 22–26 % y un aumento medio del AUC del paclitaxel de aproximadamente el 20 %. La insuficiencia hepática no influyó en el valor medio de Cmax del paclitaxel. Además, la eliminación del paclitaxel mostró una correlación inversamente proporcional con los niveles de bilirrubina total y directamente proporcional con los niveles de albúmina plasmática.

La modelización farmacocinética/farmacodinámica no mostró correlación entre la función hepática (según la concentración basal de albúmina o bilirrubina total) y la neutropenia, considerando la exposición al paclitaxel.

No se realizó análisis farmacocinético en pacientes con bilirrubina total > 5 × LSN ni en pacientes con adenocarcinoma metastásico de páncreas.

Alteraciones de la función renal

La insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 hasta < 90 mL/min) no tuvo un impacto clínicamente relevante sobre la velocidad máxima de eliminación ni sobre la exposición sistémica (AUC y Cmax) del paclitaxel. Existen datos insuficientes de análisis farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave, y no hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal.

Pacientes de edad avanzada

El análisis poblacional de la farmacocinética del paclitaxel incluyó datos de pacientes con edades comprendidas entre 24 y 85 años. Los resultados mostraron que la edad del paciente no influye significativamente sobre la velocidad máxima de eliminación ni sobre la exposición sistémica (AUC y Cmax) del paclitaxel.

La modelización farmacocinética/farmacodinámica utilizando datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados mostró que los pacientes con edad ≥ 65 años podrían ser más propensos al desarrollo de neutropenia durante el primer ciclo de tratamiento, aunque la edad no influyó sobre la exposición plasmática al paclitaxel.

Otros factores internos

El análisis poblacional de la farmacocinética del paclitaxel mostró que el sexo, la raza (mongoloide en comparación con caucásica) y el tipo de tumor sólido no influyen clínicamente de forma significativa sobre la exposición sistémica (AUC y Cmax) del paclitaxel. El valor de AUC del paclitaxel en pacientes con un peso corporal de 50 kg es aproximadamente un 25 % menor que en pacientes con un peso de 75 kg. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Datos preclínicos de seguridad

No se ha estudiado el potencial carcinogénico del paclitaxel. Sin embargo, según datos publicados, el paclitaxel es un agente potencialmente carcinogénico y genotóxico a dosis clínicas, debido a su mecanismo farmacodinámico de acción. Se ha demostrado que el paclitaxel es clastogénico in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) y in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones).

Se ha demostrado que el paclitaxel es genotóxico in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones), pero no indujo mutagenicidad.

El paclitaxel, en dosis inferiores a las terapéuticas en humanos, se asoció con una disminución de la fertilidad y efectos tóxicos sobre el embrión en ratas. Los estudios en animales mostraron un efecto tóxico irreversible del paclitaxel sobre los órganos reproductores masculinos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Paclical está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico diagnosticado, en quienes la quimioterapia combinada para las metástasis con antraciclinas ha sido ineficaz o en quienes se ha producido una recidiva de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante.

Paclical en combinación con gemcitabina está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes adultos con adenocarcinoma de páncreas metastásico.

Paclical en combinación con carboplatino está indicado como tratamiento de primera línea en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico en pacientes adultos que no son candidatos a intervención quirúrgica potencial y/o a tratamiento con radioterapia.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Lactancia.
Neutropenia (recuento inicial de neutrófilos < 1500 células/mm³).

Precauciones especiales.

Advertencias generales. Paclical es un medicamento citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución durante su reconstitución y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.

Debe respetarse estrictamente la técnica aséptica adecuada durante las manipulaciones con el medicamento Paclical.

El medicamento Paclical no debe utilizarse como sustituto de otros medicamentos que contengan paclitaxel, ni puede ser sustituido por otras formas farmacéuticas de paclitaxel.

Almacenamiento de la suspensión reconstituida en el frasco

La suspensión reconstituida debe utilizarse inmediatamente después de la dilución. En caso necesario, se permite almacenar la suspensión preparada en el frasco a una temperatura de 2–8 °C durante un máximo de 24 horas.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz.

Procedimiento adecuado de eliminación. Los restos del medicamento no utilizado deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo del paclitaxel es parcialmente catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del sistema del citocromo P450. Por ello, en ausencia de datos de estudios farmacocinéticos sobre interacciones, debe tenerse precaución al administrar el medicamento Paclical junto con inhibidores de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 (ketoconazol y otros antifúngicos derivados de imidazol, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir), ya que la toxicidad del paclitaxel puede aumentar junto con el incremento de la exposición al mismo. No se recomienda la administración concomitante de paclitaxel con inductores de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 (incluyendo rifampicina, carbamazepina, fenitoína, efavirenz, nevirapina) debido a la posible reducción de la exposición al paclitaxel.

El paclitaxel y la gemcitabina tienen vías metabólicas diferentes. La depuración del paclitaxel depende principalmente de su metabolismo, catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4, seguido de excreción biliar. Por otro lado, la gemcitabina se inactiva mediante citidina desaminasa, seguida de excreción urinaria. No se han realizado estudios de interacción farmacocinética entre paclitaxel y gemcitabina en humanos.

Se ha realizado un estudio farmacocinético sobre la interacción entre paclitaxel y carboplatino en pacientes con cáncer de pulmón no microcítio. No se observó interacción farmacocinética clínicamente relevante entre paclitaxel y carboplatino.

El medicamento Paclical está indicado para el tratamiento monoterapéutico del cáncer de mama o en combinación con gemcitabina para el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas, o en combinación con carboplatino para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico.

El medicamento Paclical no debe combinarse con otros medicamentos antineoplásicos.

Características de uso.

Paclical contiene paclitaxel en forma de partículas estabilizadas con albúmina, cuya acción farmacológica puede diferir significativamente de otros medicamentos basados en paclitaxel. Paclical no debe sustituirse por otros medicamentos con paclitaxel ni por otros productos farmacéuticos.

Mielosupresión grave

La mielosupresión grave (principalmente neutropenia) es de tipo dependiente de la dosis y constituye el factor limitante principal de la dosis del medicamento Paclical. Según datos de estudios clínicos, la neutropenia de grado 3-4 se presentó en un 34 % de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM), en un 47 % de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) y en un 38 % de pacientes con cáncer de páncreas.

Debe controlarse cuidadosamente la aparición de neutropenia grave y trombocitopenia mediante el monitoreo de los parámetros sanguíneos del paciente, incluyendo antes de la administración de la dosis en el día 1 (en CMM) y en los días 1, 8 y 15 (en CNMP y adenocarcinoma de páncreas). No se debe administrar paclitaxel a pacientes con un recuento inicial de neutrófilos inferior a 1500 células/mm³ (ver sección «Contraindicaciones»).

En caso de desarrollarse neutropenia grave (< 500 células/mm³ durante siete días o más) durante un ciclo de tratamiento con paclitaxel, se debe reducir la dosis en los ciclos siguientes en pacientes con CMM o CNMP.

Los pacientes con CMM deben reanudar el tratamiento con Paclical, utilizando ciclos de 21 días, tras recuperar un recuento de neutrófilos > 1500 células/mm³ y un recuento de plaquetas > 100 000 células/mm³. Los pacientes con CNMP pueden reanudar el tratamiento con dosis reducidas (tanto en ciclos semanales de paclitaxel como en ciclos cada tres semanas de carboplatino) tras recuperar un recuento de neutrófilos > 1500 células/mm³ y un recuento de plaquetas > 100 000 células/mm³ en el día 1, o si el recuento de neutrófilos es > 500 células/mm³ y el recuento de plaquetas > 100 000 células/mm³ en el día 8 o 15 del ciclo de tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con adenocarcinoma de páncreas, se debe suspender el uso de paclitaxel y gemcitabina si el recuento de neutrófilos es < 500 células/mm³ o el recuento de plaquetas es < 50 000 células/mm³. Se debe posponer el inicio del siguiente ciclo si el recuento de neutrófilos es < 1500 células/mm³ o el recuento de plaquetas es < 100 000 células/mm³ en el día 1 del ciclo de tratamiento. En función del estado del paciente, el tratamiento con dosis reducidas puede reanudarse según las recomendaciones indicadas en la sección «Posología y forma de administración».

Hipersensibilidad

Se han observado raramente reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas con desenlace letal, muy raramente. Por ello, ante la aparición de síntomas de hipersensibilidad en el paciente, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Paclical sin posibilidad de reanudación posterior. Se debe proporcionar tratamiento sintomático al paciente.

Neuropatía

Con el uso de paclitaxel se han observado con frecuencia casos de neuropatía sensorial, aunque sus formas graves son infrecuentes. En casos de neuropatía sensorial de grado I o II, generalmente no es necesario reducir la dosis del medicamento. En caso de aparición de neuropatía sensorial de grado III durante el tratamiento con monoterapia con Paclical, se debe suspender el tratamiento hasta que los síntomas disminuyan a grado I-II y reducir la dosis de Paclical en todos los ciclos posteriores. En caso de desarrollar neuropatía sensorial de grado III o superior durante tratamiento combinado con paclitaxel y gemcitabina, se debe posponer la administración de paclitaxel, continuando con gemcitabina a la misma dosis.

Tras la reducción de la gravedad de la neuropatía periférica hasta el estado basal o grado I, se debe reiniciar la administración de Paclical con dosis reducida.

En caso de combinación de paclitaxel con carboplatino, si se desarrolla neuropatía periférica de grado III o superior, se debe suspender el tratamiento hasta que los síntomas disminuyan al estado basal o grado I. La continuación del tratamiento combinado debe realizarse con reducción adecuada de las dosis de los medicamentos.

Sepsis

Se han observado casos de sepsis en un 5 % de pacientes que recibieron paclitaxel en combinación con gemcitabina, independientemente de la presencia de neutropenia. Los principales factores de riesgo de sepsis son las complicaciones del cáncer de páncreas, principalmente obstrucción de las vías biliares y la presencia de stent biliar.

Ante fiebre en el paciente (independientemente del recuento de neutrófilos), se debe iniciar tratamiento con antibióticos de amplio espectro.

En caso de neutropenia febril, se debe posponer la administración de Paclical y gemcitabina hasta la normalización de la temperatura corporal y recuperación del recuento absoluto de neutrófilos a ≥ 1500 células/mm³, tras lo cual se debe reanudar el tratamiento con ambos medicamentos a dosis reducidas.

Neumonitis

Se han observado casos de neumonitis en un 1 % de pacientes que recibieron monoterapia con paclitaxel y en un 4 % de pacientes que recibieron tratamiento combinado con paclitaxel y gemcitabina. Se debe monitorear cuidadosamente al paciente para detectar oportunamente signos y síntomas de neumonitis. Tras descartar origen infeccioso y confirmar el diagnóstico de neumonitis, se debe suspender el tratamiento con Paclical y gemcitabina (sin posibilidad de reanudación posterior) e iniciar inmediatamente el tratamiento adecuado y medidas de soporte.

Hepatotoxicidad

Dado que los pacientes con alteraciones de la función hepática tienen un mayor riesgo de efectos tóxicos con paclitaxel, Paclical debe usarse con precaución en estos pacientes. Debido al mayor riesgo de toxicidad, especialmente mielosupresión, en pacientes con alteración hepática, se debe monitorear continuamente el análisis sanguíneo.

No se debe administrar Paclical a pacientes con concentración de bilirrubina > 5 × LSN o aspartato aminotransferasa (AST) > 10 × LSN. Además, Paclical no debe administrarse a pacientes con adenocarcinoma de páncreas metastásico que presenten insuficiencia hepática moderada o grave (bilirrubina total > 1,5 × LSN o AST ≤ 10 × LSN).

Cardiotoxicidad

En pacientes que recibieron Paclical se han observado casos aislados de insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción ventricular izquierda. La mayoría de estos pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o habían recibido medicamentos cardiotoxícicos (como antraciclinas). Por ello, los pacientes que reciben tratamiento con paclitaxel deben someterse a un monitoreo cardíaco continuo.

Metástasis en el SNC

No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de Paclical en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC). Por lo general, las metástasis en el SNC no responden bien a la quimioterapia sistémica.

Pacientes de edad avanzada (≥ 75 años)

En pacientes de 75 años o más no se ha observado ventaja del tratamiento combinado con paclitaxel y gemcitabina frente a la monoterapia con gemcitabina. En pacientes de esta edad, el uso de la combinación de paclitaxel y gemcitabina se ha asociado con mayor frecuencia de reacciones adversas graves y efectos adversos que provocan la interrupción prematura del tratamiento, incluyendo toxicidad hematológica, neuropatía periférica, pérdida de apetito y deshidratación. Los pacientes de 75 años o más con adenocarcinoma de páncreas deben estar bajo estricta supervisión médica para evaluar adecuadamente las consecuencias del tratamiento combinado con Paclical y gemcitabina. Se debe prestar especial atención al estado general, enfermedades concomitantes y al riesgo aumentado de infecciones.

Infecciones virales

Paclical contiene albúmina humana, obtenida a partir de sangre humana. Aunque se aplican medidas de seguridad eficaces en la selección de donantes y un estricto control del proceso de producción de albúmina, existe un cierto riesgo teórico de transmisión de infecciones virales. Teóricamente, existe una probabilidad extremadamente baja de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob con el uso de productos que contienen albúmina humana. Sin embargo, hasta la fecha no hay informes de transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob ni de otras infecciones virales mediante el uso de medicamentos que contienen albúmina humana.

Toxicidad embriofetal

Debido al mecanismo de acción del medicamento y a los datos obtenidos en estudios en animales, se considera que el uso de paclitaxel durante el embarazo puede causar daño fetal significativo. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, se administró paclitaxel (en forma de partículas estabilizadas con albúmina) a ratas preñadas en dosis inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos, ajustada por superficie corporal. La administración de dosis reducidas de paclitaxel provocó toxicidad embriofetal en ratas preñadas, incluyendo muerte intrauterina, aumento de resorciones, disminución del número de fetos vivos y malformaciones congénitas.

Se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto durante el tratamiento con paclitaxel. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y al menos seis meses después de la última dosis.

Debido a los resultados publicados en estudios en animales sobre toxicidad genética y reproductiva, los pacientes masculinos en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces y evitar la concepción durante el tratamiento con paclitaxel y al menos tres meses después de la última dosis.

Otro

Debido a la limitación de datos, no se han identificado ventajas claras del tratamiento combinado con Paclical y gemcitabina respecto al aumento de la supervivencia global en pacientes con adenocarcinoma de páncreas con niveles normales de CA 19-9 antes del inicio del tratamiento.

No se debe administrar erlotinib junto con la combinación de Paclical y gemcitabina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y al menos 6 meses después de finalizarlo con Paclical. Los hombres que reciben tratamiento con Paclical deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y al menos 3 meses después de su finalización.

Embarazo

Los datos disponibles sobre el uso de paclitaxel durante el embarazo son muy limitados. Se considera que su uso durante el embarazo puede provocar malformaciones congénitas graves. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Paclical no debe administrarse durante el embarazo ni a mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos confiables, salvo en casos en que el uso de paclitaxel esté justificado por el estado clínico de la paciente.

Lactancia

No se sabe si paclitaxel se excreta en la leche materna humana. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en los lactantes, el uso de Paclical está contraindicado en mujeres que amamantan. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con paclitaxel y no reanudarla al menos durante dos semanas tras la última dosis.

Fertilidad

El paclitaxel provocó infertilidad en ratones macho. Se recomienda a los pacientes masculinos consultar con su médico sobre la conservación del esperma antes de iniciar el tratamiento con Paclical, debido al riesgo de infertilidad irreversible.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria.

El paclitaxel tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, puede provocar reacciones adversas como fatiga (muy frecuente) y mareo (frecuente), que podrían afectar la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria. Se recomienda a los pacientes abstenerse de conducir vehículos o trabajar con maquinaria si experimentan fatiga o mareo.

Vía de administración y dosis.

Paclical debe administrarse exclusivamente bajo la supervisión de un médico oncólogo calificado y en unidades especializadas en el uso de medicamentos citotóxicos. Este medicamento no puede utilizarse como sustituto de otros medicamentos que contengan paclitaxel, ni puede ser sustituido por otras formas farmacéuticas de paclitaxel.

Dosificación

Cáncer de mama

Se recomienda administrar el medicamento Paclical en una dosis de 260 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa de 30 minutos de duración, una vez cada 3 semanas.

Modificación de la dosis en el tratamiento del cáncer de mama

En pacientes que desarrollen neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500/mm³ durante una semana o más) o neuropatía sensorial grave durante el tratamiento con Paclical, se debe reducir la dosis de paclitaxel a 220 mg/m² de superficie corporal en todos los ciclos posteriores.

Si se produce nuevamente neutropenia grave o neuropatía sensorial grave, la dosis debe reducirse a 180 mg/m². No se debe administrar Paclical hasta que el recuento de neutrófilos se recupere a niveles superiores a 1500/mm³. En pacientes con neuropatía sensorial de grado III, se debe interrumpir el tratamiento con paclitaxel hasta que los síntomas disminuyan a grado I o II, y posteriormente se debe reducir la dosis de paclitaxel en todos los ciclos subsiguientes.

Adenocarcinoma de páncreas

El medicamento Paclical en combinación con gemcitabina debe administrarse en una dosis de 125 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos de duración, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m², que debe administrarse mediante infusión intravenosa de 30 minutos inmediatamente después de finalizar la infusión de paclitaxel, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

Modificación de la dosis en el tratamiento del adenocarcinoma de páncreas.

Tabla 1

Reducción de la dosis de los medicamentos en pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Dosis	Dosis de paclitaxel (mg/m2)	Dosis de gemcitabina (mg/m2)
Dosis completa	125	1000
Primera reducción de la dosis	100	800
Segunda reducción	75	600
Si se necesita una reducción adicional de la dosis	Dejar de administrar	Dejar de administrar

Tabla 2

Ajuste de la dosis ante neutropenia y/o trombocitopenia al inicio o durante el ciclo en pacientes con adenocarcinoma de páncreas.

Día del ciclo	Cantidad absoluta de neutrófilos (células/mm3)		Cantidad de plaquetas (células/mm3)	Dosis de paclitaxel	Dosis de gemcitabina
Día 1	< 1500	O	< 100 000	Suspender la administración hasta la recuperación del parámetro
Día 8	≥ 500 pero < 1000	O	≥ 50 000 pero < 75 000	Reducir la dosis un nivel
Día 8	< 500	O	< 50 000	Suspender la administración
Día 15: si las dosis programadas para el día 8 no se han modificado:
Día 15	≥ 500 pero < 1000	O	≥ 50 000 pero < 75 000	Se deben administrar los medicamentos a la dosis del día 8, y luego administrar factores de crecimiento de leucocitos O Reducir la dosis un nivel respecto a la del día 8
	< 500	O	< 50 000	Suspender la administración
Día 15: si las dosis programadas para el día 8 se redujeron:
Día 15	≥ 1000	Y	≥ 75 000	Se reanudan las dosis del día 1, y luego se administran factores de crecimiento de leucocitos O Aplicar las dosis del día 8
	≥ 500 pero < 1000	O	≥ 50 000 pero < 75 000	Se deben administrar los medicamentos a la dosis del día 8, y luego administrar factores de crecimiento de leucocitos O Reducir la dosis un nivel respecto a la del día 8
	< 500	O	< 50 000	Suspender la administración
Día 15: si se suspendió la administración de la dosis del día 8:
Día 15	≥ 1000	O	≥ 75 000	Se reanudan las dosis del día 1, y luego se administra factor de crecimiento de leucocitos O Reducir un nivel las dosis del día 1
	≥ 500 pero < 1000	O	≥ 50 000 pero < 75 000	Reducir la dosis de los medicamentos un nivel, y luego administrar factor de crecimiento de leucocitos O Reducir dos niveles la dosis de los medicamentos del día 1
	< 500	O	< 50 000	Suspender la administración

Tabla 3

Cambio de la dosis de medicamentos ante el desarrollo de otras reacciones adversas a medicamentos en pacientes con adenocarcinoma de páncreas

Descripción de la reacción adversa a medicamentos	Dosis de paclitaxel	Dosis de gemcitabina
Neutropenia febril Grado III o IV	Suspender la administración de los medicamentos hasta la desaparición de la fiebre y la recuperación del número de neutrófilos ≥ 1500 células/mm³; reanudar el tratamiento con el siguiente nivel de dosis más bajo
Neuropatía periférica Grado III o IV	Suspender la administración del medicamento hasta que los síntomas de neuropatía disminuyan a grado ≤ I; reanudar el tratamiento con el siguiente nivel de dosis más bajo	Administrar el medicamento a la misma dosis
Manifestaciones de toxicidad en piel y tejidos subcutáneos Grado II o III	Reducir la dosis de los medicamentos al siguiente nivel más bajo; interrumpir el tratamiento si persisten las manifestaciones de reacciones adversas
Manifestaciones de toxicidad gastrointestinal: mucositis o diarrea grado III	Suspender la administración de los medicamentos hasta que el estado mejore hasta grado ≤ I; reanudar el tratamiento con el siguiente nivel de dosis más bajo

a Véase la tabla 1.

Cáncer de pulmón no microcítico.

Se recomienda administrar el medicamento Pachial a una dosis de 100 mg/m² mediante infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 21 días. El carboplatino a una dosis de AUC = 6 mg/min/mL se administra únicamente el día 1 del ciclo de 21 días inmediatamente después de finalizar la administración de paclitaxel.

Ajuste de dosis en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico

No debe administrarse Pachial el día 1 del ciclo hasta que la cuenta absoluta de neutrófilos se haya recuperado a un nivel ≥ 1500 células/mm³ y la cuenta de plaquetas se haya recuperado a un nivel ≥ 100.000 células/mm³. Para la administración de cada dosis subsiguiente de paclitaxel dentro del ciclo semanal, se debe asegurar que el paciente tenga una cuenta absoluta de neutrófilos ≥ 500 células/mm³ y una cuenta de plaquetas no inferior a 50.000 células/mm³. De lo contrario, se debe suspender la administración de paclitaxel hasta que los niveles de neutrófilos y plaquetas se recuperen a los niveles mínimos permitidos. Tras la recuperación de los niveles de neutrófilos y plaquetas, se debe reanudar la administración de paclitaxel a las dosis correspondientes para la semana siguiente según los criterios establecidos en la tabla 4.

Tabla 4

Reducción de la dosis ante manifestaciones de toxicidad hematológica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

Manifestaciones de toxicidad hematológica	Frecuencia de manifestaciones	Dosis de paclitaxel (mg/m2)1	Dosis de carboplatino (AUC mg/min/mL)1
Disminución del nivel de neutrófilos a < 500/mm3, acompañada de fiebre con temperatura corporal > 38 °C O Retraso en la administración del siguiente ciclo debido a manifestaciones de neutropenia crónica (nivel de neutrófilos < 1500/mm3) 2 O El recuento de neutrófilos permanece < 500/mm3 durante más de 1 semana	Primero	75	4,5
	Segundo	50	3,0
	Tercero	Interrumpir el tratamiento
Recuento de plaquetas < 50 000/mm3 durante más de 1 semana	Primero	75	4,5
Recuento de plaquetas < 50 000/mm3 durante más de 1 semana	Segundo	Interrumpir el tratamiento

1 El primer día de un ciclo de 21 días se debe reducir simultáneamente la dosis de paclitaxel y carboplatino. En el día 8 o en el día 15 de un ciclo de 21 días se debe reducir la dosis de paclitaxel; se debe reducir la dosis de carboplatino en el siguiente ciclo.

2 Hasta un máximo de 7 días después de la administración programada del día 1 del siguiente ciclo.

En caso de presentarse signos de toxicidad, específicamente: toxicidad cutánea grado II o III, diarrea grado III, mucositis grado III, se debe suspender el tratamiento hasta que los síntomas de toxicidad disminuyan a grado I. Posteriormente, se debe reanudar el tratamiento con las dosis indicadas en la tabla 5. En caso de presentarse neuropatía periférica grado III o superior, se debe abstenerse del tratamiento con paclitaxel y carboplatino hasta que los síntomas disminuyan a grado I o menos. El tratamiento puede reanudarse con las dosis recomendadas para el siguiente nivel inferior de esquema posológico en el siguiente ciclo, según se indica en la tabla 5. Para cualquier otra toxicidad no hematológica grado III o IV, se debe suspender la administración de la terapia combinada hasta que los síntomas disminuyan a ≤ grado II, y luego reanudar el tratamiento según las recomendaciones indicadas en la tabla 5.

Tabla 5

Recomendaciones para la reducción de la dosis ante manifestaciones de toxicidad no hematológica en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico

Manifestaciones de toxicidad no hematológica	Frecuencia de manifestaciones	Dosis de paclitaxel (mg/m2)1	Dosis de carboplatino (AUC mg/min/mL)1
Manifestaciones de toxicidad de grado II o III en piel y tejidos subcutáneos, diarrea grado III, mucositis grado III, neuropatía periférica grado III o superior. Cualquier otra manifestación de toxicidad grado III o manifestaciones de toxicidad no hematológica grado IV	Primero	75	4,5
	Segundo	50	3,0
	Tercero	Interrumpir la administración
Manifestaciones de toxicidad en piel, diarrea o mucositis grado IV	Primero	Interrumpir la administración

1 El primer día de un ciclo de 21 días se debe reducir simultáneamente la dosis de paclitaxel y carboplatino. En el día 8 o en el día 15 del ciclo de 21 días se debe reducir la dosis de paclitaxel; se debe reducir la dosis de carboplatino en el siguiente ciclo.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve (bilirrubina total de > 1 a ≤ 1,5 × LSN y AST ≤ 10 × LSN), no se requiere ajuste posológico según indicación. Se deben administrar las mismas dosis que en pacientes con función hepática normal (LSN: límite superior normal).

Las recomendaciones para el ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática moderada o grave se indican en la tabla 6.

Tabla 6

Recomendaciones de dosis inicial del medicamento Pacylial en pacientes con alteración hepática moderada o grave preexistente

Grado de gravedad de la alteración de la función hepática	Valores de AST		Valores de bilirrubina total	Dosis recomendada de paclitaxel *
Grado de gravedad de la alteración de la función hepática	Valores de AST		Valores de bilirrubina total	MTPC	CLNP	Adenocarcinoma de páncreas
Moderado	< 10 × LNR	y	de > 1,5 a ≤ 3 × LNR	200 mg/m2**	80 mg/m2**	n/d
Grave	< 10 × LNR	y	de > 3 a ≤ 5 × LNR	200 mg/m2**	80 mg/m2**	n/d
	> 10 × LNR	o	> 5 × LNR	n/d	n/d	n/d

AST — aspartato aminotransferasa.

CMB — cáncer metastásico de mama.

CNP — cáncer no microcítico de pulmón.

LNS — límite superior normal.

n/r — no recomendado, datos limitados.

* Recomendaciones de dosificación para el primer ciclo de tratamiento. La necesidad de ajustes posteriores de la dosis en ciclos subsiguientes debe determinarse según la tolerancia individual del paciente al tratamiento.

** Si el paciente tolera bien la dosis reducida de paclitaxel durante dos ciclos de tratamiento, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis hasta 260 mg/m² en pacientes con cáncer metastásico de mama o hasta 100 mg/m² en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón en ciclos posteriores del tratamiento con el medicamento Paklial.

No hay suficientes datos sobre el régimen de dosificación en pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico y alteraciones hepáticas moderadas o graves. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones específicas para el uso en estos pacientes.

No hay suficientes datos para formular recomendaciones específicas sobre el régimen de dosificación en pacientes con concentración de bilirrubina total > 5 × LNS o AST > 10 × LNS, independientemente de la indicación.

Pacientes con disfunción renal

No se requiere ajuste de la dosis terapéutica inicial recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina ≥ 30 a < 90 ml/min). No hay suficientes datos para formular recomendaciones sobre el régimen de dosificación en pacientes con insuficiencia renal grave o terminal (depuración de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes de edad avanzada

No existen advertencias adicionales sobre la reducción de la dosis recomendada en pacientes de 65 años o más, aparte de las advertencias aplicables a todos los pacientes.

En un estudio aleatorizado de monoterapia con paclitaxel en cáncer de mama participaron 229 pacientes, de los cuales el 13 % tenía al menos 65 años y menos del 2 % tenía 75 años o más. En pacientes de 65 años o más que recibieron paclitaxel no se observó una toxicidad significativamente más frecuente de lo habitual. Sin embargo, un análisis posterior de datos de 981 pacientes (de los cuales el 15 % tenía 65 años o más y el 2 % tenía 75 años o más) que recibieron paclitaxel como monoterapia para cáncer de mama metastásico mostró una mayor frecuencia de epistaxis, diarrea, deshidratación, fatiga y edemas periféricos en pacientes de 65 años o más.

En un estudio aleatorizado con 421 pacientes con adenocarcinoma pancreático que recibieron terapia combinada con paclitaxel y gemcitabina, el 41 % de los pacientes tenía 65 años o más y el 10 % tenía 75 años o más. Se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas graves y reacciones adversas que impidieron continuar el tratamiento en pacientes de 75 años o más. Los pacientes con adenocarcinoma pancreático de 75 años o más deben someterse a una evaluación exhaustiva antes de iniciar el tratamiento adecuado.

En un estudio aleatorizado con 514 pacientes con cáncer no microcítico de pulmón que recibieron terapia combinada con paclitaxel y carboplatino, el 31 % de los participantes tenía 65 años o más y el 3,5 % tenía 75 años o más. Se observó que la mielosupresión, la neuropatía periférica y la artralgia ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes más jóvenes. La experiencia con la terapia combinada de paclitaxel y carboplatino en pacientes mayores de 75 años es limitada.

La modelización farmacocinética/farmacodinámica utilizando datos de 125 pacientes con tumores sólidos muestra un mayor riesgo de neutropenia durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes de 65 años o más.

Uso en niños

La seguridad y eficacia del medicamento Paklial en niños y adolescentes menores de 17 años no han sido estudiadas. No existen datos sobre el uso de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama, adenocarcinoma pancreático o cáncer no microcítico de pulmón en niños de 0 a 17 años.

Vía de administración

La suspensión reconstituida del medicamento Paklial se administra por vía intravenosa utilizando un sistema de infusión con filtro integrado de 15 µm de diámetro de poro. Tras la administración, se recomienda enjuagar el sistema con solución de cloruro sódico al 0,9 % para asegurar la administración completa de la dosis requerida.

Siguiendo las normas de asepsia, se debe preparar la suspensión para infusión del siguiente modo:

Retirar la tapa protectora del frasco y desinfectar el tapón con una solución alcohólica.
Con una jeringa estéril, inyectar lentamente (durante al menos 1 minuto) 20 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % en el frasco con el medicamento Paklial. La aguja debe dirigirse de forma que el líquido fluya por la pared del frasco.
Para evitar la formación de espuma, se debe evitar que el líquido caiga directamente sobre el liofilizado.
Tras inyectar todo el líquido, dejar reposar el frasco durante al menos 5 minutos para permitir una disolución uniforme del liofilizado.
Agitar suavemente y/o girar el frasco cuidadosamente hasta lograr una disolución completa y homogénea del liofilizado en la solución de cloruro sódico inyectada. El resultado debe ser una suspensión homogénea. No provocar espuma.
Si se forma espuma o aglomerados de liofilizado no disuelto, dejar reposar el frasco durante al menos 15 minutos hasta que la espuma desaparezca completamente. Si es necesario, repetir el procedimiento anterior hasta que desaparezcan todos los aglomerados.
El medicamento listo para usar debe ser una suspensión homogénea, semitransparente, de color blanco o blanco con tono amarillento, sin inclusiones mecánicas visibles. Puede presentarse cierto sedimento de la suspensión reconstituida. En caso de sedimento, agitar suavemente el frasco antes de la administración para obtener una suspensión homogénea. Antes de la administración, examinar visualmente la suspensión en busca de partículas mecánicas visibles. No administrar si se observan partículas.
Un mililitro de la suspensión obtenida contiene 5 mg de paclitaxel estabilizado con albúmina. La suspensión está lista para su uso y no requiere dilución adicional.

El volumen total de la suspensión para infusión se calcula de la siguiente manera:

volumen de infusión (ml) = dosis total (mg) / 5 (mg/ml).

Transferir el volumen necesario de la suspensión preparada, correspondiente a la dosis calculada, a una bolsa de infusión vacía de PVC (o sin PVC). El uso de dispositivos médicos (jeringas, bolsas de infusión) fabricados con aceite de silicona como lubricante puede provocar la formación de "hilos" proteicos. Por ello, para evitar que estos "hilos" proteicos entren en la circulación, la infusión del medicamento Paklial debe realizarse utilizando un sistema de infusión con filtro integrado de 15 µm de tamaño de poro. Este filtro elimina dichas partículas sin alterar las propiedades físicas y químicas de la suspensión reconstituida.

El uso de un filtro con poros menores de 15 µm puede provocar obstrucción y bloqueo del filtro.

Debido al riesgo potencial de extravasación del medicamento en los tejidos perivenosos, se debe controlar cuidadosamente el proceso de administración de la suspensión reconstituida para detectar y tratar precozmente cualquier síntoma de extravasación en el sitio de administración.

La limitación del tiempo de infusión (30 minutos), según las recomendaciones, reduce el riesgo de reacciones adversas en el sitio de infusión.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento Paklial en niños menores de 17 años no han sido estudiadas. No existen datos sobre el uso de paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama, adenocarcinoma pancreático o cáncer no microcítico de pulmón en niños de 0 a 17 años.

Los datos disponibles actualmente son insuficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosificación.

No se conoce un antídoto específico para el paclitaxel. En caso de sobredosificación con el medicamento Paklial, se debe aplicar tratamiento sintomático y un monitoreo cuidadoso del paciente. El tratamiento debe dirigirse a las complicaciones principales previsibles: mielosupresión, mucositis y neuropatía periférica.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes y clínicamente significativas que se desarrollaron durante el tratamiento con paclitaxel fueron neutropenia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia y trastornos gastrointestinales.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el tratamiento con el medicamento Pakliál se muestra a continuación en la tabla 7 (uso de Pakliál como monoterapia), en la tabla 8 (Pakliál en combinación con gemcitabina) y en la tabla 10 (Pakliál en combinación con carboplatino).

La frecuencia se definió como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10 000). Las reacciones adversas en cada grupo se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Cáncer de mama (Pakliál se administra como monoterapia)

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

La tabla 7 muestra la lista de reacciones adversas asociadas con la administración de paclitaxel a pacientes en estudios clínicos cuando el paclitaxel se utilizó como monoterapia a diferentes dosis y en diversas indicaciones (N = 789).

Tabla 7

Reacciones adversas notificadas durante el tratamiento con paclitaxel como monoterapia

Infecciones e invasiones	Frecuentes: infecciones, infecciones del tracto urinario, foliculitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, candidiasis, sinusitis. Infrecuentes: candidiasis oral, nasofaringitis, flemona, herpes simple, infecciones virales, neumonía, infecciones asociadas al catéter, infecciones fúngicas, herpes zóster, complicaciones infecciosas en el sitio de inyección, sepsis², sepsis neutrópénica².
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Infrecuentes: dolor metastásico, necrosis tumoral.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, supresión de la médula ósea. Frecuentes: neutropenia febril. Raros: pancitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario	Infrecuentes¹: reacciones de hipersensibilidad. Raros: reacciones graves de hipersensibilidad.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes: anorexia. Frecuentes: deshidratación, disminución del apetito, hipokalemia. Infrecuentes: hipofosfatemia, retención de líquidos, hipoalbunemia, polidipsia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia.
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes: insomnio, depresión, sensación de ansiedad. Infrecuentes: inquietud.
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes: neuropatía periférica, neuropatía, hipestesia, parestesia. Frecuentes: neuropatía sensorial periférica, cefalea, disgeusia, vértigo, neuropatía motora periférica, ataxia, trastornos sensoriales, somnolencia excesiva. Infrecuentes: polineuropatía, disminución de los reflejos, discinesia, neuralgia, pérdida de sensibilidad, pérdida de conciencia, vértigo postural, dolor neuropático, temblor.
Trastornos oculares	Frecuentes: lagrimeo excesivo, visión borrosa, síndrome del ojo seco, queratoconjuntivitis seca, madarosis. Infrecuentes: irritación ocular, dolor ocular, alteraciones visuales, disminución de la agudeza visual, conjuntivitis, alteraciones en la percepción visual, picor en los oídos, queratitis. Raros: edema macular quístico².
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuentes: vértigo. Infrecuentes: dolor de oído, acúfenos.
Trastornos cardíacos	Frecuentes: taquicardia, arritmia, taquicardia supraventricular. Raros: bradicardia, paro cardíaco, disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo auriculoventricular².
Trastornos vasculares	Frecuentes: sofocos, hipertensión, edemas linfáticos. Infrecuentes: hipotensión, enfriamiento de las extremidades, hipotensión ortostática. Raros: trombosis.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Frecuentes: neumonitis intersticial³, disnea, epistaxis, dolor faringolaríngeo, tos, rinitis, rinorrea. Infrecuentes: tos con expectoración, disnea con esfuerzo, edema de la mucosa de los senos paranasales, debilidad respiratoria, derrame pleural, rinitis alérgica, ronquera, respiración estridulosa, sequedad y congestión nasal, tromboembolismo de la arteria pulmonar, embolia pulmonar.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, estomatitis. Frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipestesia de la mucosa oral. Infrecuentes: disfagia, flatulencia, glossalgia, sequedad bucal, sensación de dolor en las encías, diarrea, esofagitis, dolor abdominal bajo, estomatitis ulcerosa, dolor bucal, hemorragia rectal.
Trastornos hepáticos y biliares	Infrecuentes: hepatomegalia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes: alopecia, erupción cutánea. Frecuentes: lesión ungueal, prurito, sequedad de la piel, eritema, pigmentación o cambio de color de la lámina ungueal, hiperpigmentación de la piel, desprendimiento de uñas, alteraciones ungueales. Infrecuentes: dolor en la matriz ungueal, urticaria, dolor en la piel, reacciones de fotosensibilidad, alteraciones de la pigmentación de la piel, erupciones pruriginosas, enfermedad de la piel, sudoración excesiva, onicomaidezis (pérdida total de la uña), erupción eritematosa, erupción generalizada, dermatitis, sudoración nocturna, erupción máculo-papulosa, vitíligo, hipotricosis, sensación de malestar en las uñas, prurito generalizado, lesión de la piel, edema facial. Muy raros: síndrome de Stevens-Johnson², necrólisis epidérmica tóxica².
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Muy frecuentes: artralgia, mialgia. Frecuentes: dolor en las extremidades, dolor óseo, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en las partes distales de las extremidades. Infrecuentes: dolor torácico, debilidad muscular, dolor de cuello, dolor inguinal, espasmo muscular, dolor músculo-esquelético, dolor de flanco, molestias en las extremidades.
Trastornos renales y urinarios	Infrecuentes: disuria, polaquiuria, hematuria, nicturia, poliuria, incontinencia urinaria.
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Infrecuentes: dolor en la mama.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Muy frecuentes: fatiga, astenia, aumento de la temperatura. Frecuentes: edema periférico, inflamación de la mucosa, dolor, escalofríos, edema, debilidad, disminución de la capacidad de trabajo, dolor torácico, síndrome gripal, malestar general, letargo, hiperpirexia. Infrecuentes: sensación de malestar en el pecho, alteración de la marcha, hinchazón, reacciones en el sitio de administración. Raros: extravasación.
Indicadores y datos de laboratorio	Frecuentes: disminución del peso corporal, aumento de los niveles de ALT y AST, disminución del hematocrito, disminución del número de glóbulos rojos, aumento de la temperatura corporal, aumento del nivel de gammaglutamiltransferasa, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre. Infrecuentes: hipertensión arterial, aumento de peso corporal, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en sangre, aumento del nivel de creatinina, hiperglucemia, hipofosfatemia, hipokalemia, aumento de bilirrubina.
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos	Infrecuentes: contusión. Raros: fenómeno radiológico anamnéstico, neumonitis por radiación.

1 La frecuencia de reacciones de hipersensibilidad se determinó a partir de un solo caso, claramente relacionado con la administración de paclitaxel, en una población de 789 pacientes.

2 De acuerdo con estudios poscomercialización de medicamentos basados en paclitaxel estabilizado con albúmina.

3 La frecuencia de casos de neumonitis se calculó a partir de datos agregados de 1310 pacientes que participaron en estudios clínicos y recibieron paclitaxel estabilizado con albúmina como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama y otras indicaciones.

Descripción de reacciones adversas individuales

Las siguientes reacciones adversas fueron las más frecuentes y clínicamente relevantes. La información se obtuvo de 229 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama metastásico que recibieron paclitaxel estabilizado con albúmina a una dosis de 260 mg/m² una vez cada tres semanas en el transcurso de un estudio clínico clave de Fase III.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia fue la manifestación más importante de toxicidad hematológica (observada en el 79 % de los pacientes). La neutropenia fue transitoria y dependiente de la dosis. La leucopenia se notificó en el 71 % de los pacientes. La neutropenia febril se observó en cuatro pacientes que recibieron tratamiento con paclitaxel. La anemia (nivel de hemoglobina < 100 g/l) se observó en el 46 % de los pacientes y fue grave (nivel de hemoglobina < 8 g/l) en tres casos. La linfopenia se observó en el 45 % de los pacientes.

Alteraciones del sistema nervioso

En general, la frecuencia y gravedad de las manifestaciones de neurotoxicidad en pacientes que recibieron paclitaxel fueron dependientes de la dosis. La neuropatía periférica (en la mayoría de los casos, neuropatía sensorial de grado 1 o 2) se observó en el 68 % de los pacientes que recibieron tratamiento con paclitaxel. De ellos, el 10 % presentó grado 3 y no se observó ningún caso de grado 4.

Alteraciones del sistema gastrointestinal (GI)

Las náuseas y la diarrea se observaron en el 29 % y el 25 % de los pacientes, respectivamente.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos

La alopecia se observó en más del 80 % de los pacientes que recibieron tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los casos de alopecia se presentaron en menos de un mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La pérdida evidente del cabello ≥ 50 % es un efecto esperado en la mayoría de los pacientes con alopecia.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo

La artralgia se observó en el 32 % de los pacientes que recibieron tratamiento con paclitaxel, y en el 6 % de los casos fue grave. La mialgia se observó en el 24 % de los pacientes (en el 7 %, de grado grave). Los síntomas generalmente fueron transitorios, aparecieron normalmente a los 3 días tras el inicio del tratamiento con paclitaxel y desaparecieron en una semana.

Alteraciones generales y en el sitio de administración

La astenia/fatiga se observó en el 40 % de los pacientes.

Adenocarcinoma de páncreas (paclitaxel se administra en combinación con gemcitabina)

Tabla 8

Reacciones adversas notificadas con el uso de paclitaxel en combinación con gemcitabina (N = 421)

Infecciones e infestaciones	Frecuentes: sepsis, neumonía, candidiasis de la mucosa oral.
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Frecuentes: pancitopenia. Infrecuentes: púrpura trombótica trombocitopénica.
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes: deshidratación, disminución del apetito, hipokalemia.
Alteraciones psíquicas	Muy frecuentes: insomnio, depresión. Frecuentes: ansiedad.
Alteraciones del sistema nervioso	Muy frecuentes: neuropatía periférica, disgeusia, cefalea, mareo. Infrecuentes: parálisis del nervio facial.
Alteraciones oculares	Frecuentes: lagrimeo excesivo. Infrecuentes: edema macular quístico.
Alteraciones cardíacas	Frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia.
Alteraciones vasculares	Frecuentes: hipotensión, hipertensión.
Alteraciones respiratorias, del tórax y del mediastino	Muy frecuentes: disnea, epistaxis, tos. Frecuentes: neumonitis, congestión nasal. Infrecuentes: sequedad de garganta, sequedad de la cavidad nasal.
Alteraciones gastrointestinales	Muy frecuentes: náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, dolor epigástrico. Frecuentes: estomatitis, obstrucción intestinal, colitis, sequedad de boca.
Alteraciones hepáticas y biliares	Frecuentes: colangitis.
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes: alopecia, erupción cutánea. Frecuentes: prurito, sequedad de la piel, lesiones ungueales, sofocos.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes: dolor en las extremidades, artralgia, mialgia. Frecuentes: debilidad muscular, dolor óseo.
Alteraciones renales y urinarias	Frecuentes: insuficiencia renal aguda. Infrecuentes: síndrome urémico hemolítico.
Alteraciones generales y en el lugar de administración	Muy frecuentes: sensación de fatiga, edema periférico, fiebre, astenia, escalofríos. Frecuentes: reacciones en el lugar de administración.
Datos y pruebas de laboratorio	Muy frecuentes: pérdida de peso, aumento de los niveles de ALT. Frecuentes: aumento de los niveles de AST, aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la concentración de creatinina en sangre.

Descripción de reacciones adversas individuales

A continuación se presentan las reacciones adversas más frecuentes y clínicamente significativas observadas en 421 pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico que recibieron terapia combinada con paclitaxel (dosis de 125 mg/m²) y gemcitabina (dosis de 1000 mg/m²) en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días durante un ensayo clínico de fase III.

Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático

En la Tabla 9 se muestra la frecuencia y gravedad de las alteraciones hematológicas de laboratorio en pacientes que recibieron tratamiento con paclitaxel en combinación con gemcitabina y en pacientes que recibieron tratamiento únicamente con gemcitabina.

Tabla 9

Alteraciones hematológicas de laboratorio en pacientes con adenocarcinoma de páncreas (según datos de varios estudios clínicos)

Hematológicas anormalesidades de laboratorio	Paclitaxel (125 mg/m2)/gemcitabina		Gemcitabina
Hematológicas anormalesidades de laboratorio	Grado 1-4 (%)	Grado 3-4 (%)	Grado 1-4 (%)	Grado 3-4 (%)
Anemiaa,b	97	13	96	12
Neutropeniaa,b	73	38	58	27
Trombocitopeniab,c	74	13	70	9

a Se evaluaron datos de 405 pacientes en el grupo que recibió terapia combinada con paclitaxel/gemcitabina.

b Se evaluaron datos de 388 pacientes en el grupo que recibió terapia con gemcitabina.

c Se evaluaron datos de 404 pacientes en el grupo que recibió terapia combinada con paclitaxel/gemcitabina.

Neuropatía periférica

En los pacientes tratados con paclitaxel como parte de terapia combinada con gemcitabina, el tiempo medio hasta la aparición por primera vez de neuropatía periférica de grado 3 fue de 140 días. El tiempo medio hasta la mejoría del estado del paciente al menos en un grado de gravedad fue de 21 días, y el tiempo medio hasta la mejoría desde neuropatía periférica de grado 3 hasta grado 0 o 1 fue de 29 días. El 44 % de los pacientes (31 de 79) cuyo tratamiento se interrumpió debido a neuropatía periférica pudieron reanudar la administración de paclitaxel con una dosis reducida. En ninguno de los pacientes que recibieron paclitaxel en combinación con gemcitabina se observó neuropatía periférica de grado 4.

Sepsis

Se notificaron casos de sepsis con una frecuencia del 5 % en pacientes con o sin neutropenia que recibieron paclitaxel en combinación con gemcitabina durante un estudio realizado en pacientes con adenocarcinoma de páncreas. Las complicaciones derivadas de la enfermedad oncológica subyacente del páncreas, especialmente la obstrucción biliar o la presencia de un stent biliar, se identificaron como factores significativos que favorecen el desarrollo de sepsis. Si un paciente presenta fiebre (independientemente del recuento de neutrófilos), se debe iniciar el tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En caso de neutropenia febril, se debe suspender el tratamiento con paclitaxel y gemcitabina hasta que la fiebre desaparezca y el recuento absoluto de neutrófilos sea ≥ 1500 células/mm³. Tras la normalización de estos parámetros, se puede reanudar el tratamiento con paclitaxel y gemcitabina a dosis reducidas.

Neumonitis

Se notificó el desarrollo de neumonitis en el 4 % de los casos con la administración de paclitaxel junto con gemcitabina. De los 17 casos de neumonitis registrados en pacientes que recibieron terapia combinada con paclitaxel y gemcitabina, 2 fueron fatales. Se debe monitorizar cuidadosamente al paciente para detectar precozmente signos y síntomas de neumonitis. Tras descartar una etiología infecciosa y diagnosticar neumonitis, se debe suspender el tratamiento con paclitaxel y gemcitabina y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado y las medidas de soporte.

Cáncer de pulmón no microcítico (Paclial se utiliza en combinación con carboplatino)

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

En la Tabla 10 se muestra la lista de reacciones adversas asociadas con el uso de paclitaxel en combinación con carboplatino.

Tabla 10

Reacciones adversas notificadas con el uso de paclitaxel en combinación con carboplatino (N = 514)

Infecciones e infestaciones	Frecuentes: neumonía, bronquitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario. No frecuentes: sepsis, candidiasis oral.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia. Frecuentes: neutropenia febril, linfopenia. No frecuentes: pancitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario	No frecuentes: hipersensibilidad a medicamentos, hipersensibilidad.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes: disminución del apetito. Frecuentes: deshidratación.
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes: insomnio.
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes: neuropatía periférica. Frecuentes: disgeusia, cefalea, mareo.
Trastornos visuales	Frecuentes: visión borrosa.
Trastornos vasculares	Frecuentes: hipotensión, hipertensión. No frecuentes: sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes: disnea. Frecuentes: hemoptisis, epistaxis, tos. No frecuentes: neumonitis.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento. Frecuentes: estomatitis, dispepsia, dolor abdominal, disfagia.
Trastornos hepáticos y biliares	Frecuentes: hiperbilirrubinemia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes: erupción cutánea, alopecia. Frecuentes: prurito, lesiones ungueales. No frecuentes: descamación de la piel, dermatitis alérgica, urticaria.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Muy frecuentes: artralgia, mialgia. Frecuentes: dolor de espalda, dolor en extremidades, dolor músculo-esquelético.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes: fatiga, astenia, edema periférico. Frecuentes: fiebre, dolor en el pecho. No frecuentes: inflamación de mucosas, extravasación en el lugar de administración, inflamación en el lugar de administración, erupción cutánea en el lugar de la infusión.
Datos de laboratorio y pruebas	Frecuentes: aumento de los niveles de ALT, aumento de los niveles de AST, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, disminución del peso corporal.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con paclitaxel en combinación con carboplatino, el tiempo medio hasta la primera aparición de neuropatía periférica de grado 3 fue de 121 días. El tiempo medio hasta la mejoría del estado del paciente desde una neuropatía periférica de grado 3 asociada al tratamiento combinado hasta grado 1 fue de 38 días. Ninguno de los pacientes tratados con paclitaxel en combinación con carboplatino presentó neuropatía periférica de grado 4.

La anemia y la trombocitopenia se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de paclitaxel (estabilizado con albúmina) en comparación con el grupo que recibió paclitaxel basado en solvente (54 % frente a 28 % y 45 % frente a 27 %, respectivamente).

La toxicidad asociada al uso de taxanos, reportada por los pacientes, se evaluó mediante 4 ítems del cuestionario «Evaluación Funcional del Tratamiento del Cáncer (FACT) – Taxanos». El análisis de mediciones repetidas de 3 de los 4 ítems (neuropatía periférica, dolor en manos/piernas y audición) mostró mejores resultados en el grupo de paclitaxel y carboplatino (p ≤ 0,002). Para el otro ítem (edema), no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento.

Experiencia poscomercialización

Durante la vigilancia poscomercialización de reacciones adversas con el uso de paclitaxel, se han notificado casos de parálisis de nervios craneales, parálisis de las cuerdas vocales y, raramente, reacciones graves de hipersensibilidad.

También se han notificado raramente casos de disminución de la agudeza visual debida a edema macular quístico durante el tratamiento con paclitaxel. Se debe interrumpir el tratamiento con Paclical si se diagnostica edema macular quístico.

En algunos pacientes que previamente habían recibido tratamiento con capecitabina, se observaron casos de eritrodisestesia palmo-plantar durante el seguimiento continuo con paclitaxel. Dado que los informes sobre estas complicaciones se han recibido de forma espontánea durante la utilización clínica, no es posible determinar su frecuencia real ni establecer una relación causal definitiva.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz y a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

La suspensión reconstituida puede conservarse en el envase original a una temperatura entre 2 y 8 °C durante un máximo de 24 horas.

Incompatibilidades. No se debe mezclar este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

Polvo liofilizado en frascos de vidrio cerrados con tapón de goma y cubierta de aluminio con componente tipo flip-off. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante. Panacea Biotec Pharma Ltd. / Panacea Biotec Pharma Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, India / Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, India.