Оземпик

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОЗЕНПИК® (OZEMPIC®)

Состав:

действующее вещество: семаглутид;

1 мл раствора содержит 1,34 мг семаглутида – аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), полученного в Saccharomyces cerevisiae методом рекомбинантной ДНК;

одна предварительно заполненная шприц-ручка содержит 2 мг семаглутида в 1,5 мл раствора;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат, дигидрат; пропиленгликоль; фенол; кислота соляная (для коррекции pH); натрия гидроксид (для коррекции pH); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный изотонический раствор; рН = 7,4.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при сахарном диабете, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Код АТХ A10B J06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94 % гомологичностью к ГПП-1 человека. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, который селективно связывается и активирует рецепторы ГПП-1, являющиеся мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 — это физиологический гормон, который многими путями влияет на регуляцию концентрации глюкозы и аппетита, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит опосредовано специфически рецепторами ГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови, действуя глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также сопровождается незначительной задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. При гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона.

Применение семаглутида приводит к снижению массы тела и массы жировой ткани за счёт уменьшения потребления калорий, а также снижения аппетита. Кроме того, семаглутид уменьшает тягу к пище с высоким содержанием жиров.

Экспрессия рецепторов ГПП-1 также происходит в сердце, сосудистой системе, иммунной системе и почках.

В ходе клинических исследований семаглутид положительно влиял на уровни липидов в плазме крови, снижал систолическое артериальное давление и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид подавлял развитие атеросклероза, предотвращая прогрессирование аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамические эффекты

Все фармакодинамические испытания проводились после 12 недель лечения (включая титрацию дозы) в состоянии равновесия при применении семаглутида в дозе 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень глюкозы натощак и постпрандиальный уровень глюкозы

Семаглутид приводит к уменьшению концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной концентрации глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа лечение семаглутидом в дозе 1 мг приводило к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного уровня (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) по параметрам концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22 %), концентрации глюкозы через 2 часа постпрандиальной фазы (4,1 ммоль/л; 37 %), среднесуточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22 %) и колебаний постпрандиальной концентрации глюкозы в течение трёх приёмов пищи (0,6–1,1 ммоль/л) по сравнению с плацебо. Семаглутид снижал уровень глюкозы натощак уже после первого применения.

Функция бета-клеток и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток. По сравнению с плацебо семаглутид улучшал первую и вторую фазы ответа инсулина с трёхкратным и двукратным увеличением соответственно, а также повышал максимальную секреторную активность бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, по сравнению с плацебо лечение семаглутидом приводило к увеличению концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид уменьшает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение семаглутида приводило к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрация глюкагона натощак (8–21 %), постпрандиальный ответ глюкагона (14–15 %) и среднесуточная концентрация глюкагона (12 %).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови путём стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона, действуя глюкозозависимым образом. Скорость секреции инсулина после применения семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была сопоставима с таковой у здоровых лиц.

При индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторную реакцию повышения уровня глюкагона и не усиливал снижение концентрации С-пептида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал незначительную задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым уменьшая скорость поступления глюкозы в кровь в постпрандиальный период.

Аппетит, потребление калорий и выбор пищи

По сравнению с плацебо семаглутид приводил к снижению потребления калорий на 18–35 % во время трёх последовательных добровольных приёмов пищи ad libitum. Этому способствовали индуцированное семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и в постпрандиальный период, улучшение контроля за потреблением пищи, ослабление тяги к перекусам и относительно меньшая тяга к пище с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и в постпрандиальный период

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов натощак и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12 % и 21 % соответственно. Постпрандиальная реакция триглицеридов и реакция холестерина ЛПОНП на пищу с высоким содержанием жиров уменьшались более чем на 40 %.

Электрофизиология сердца (QTc)

Влияние семаглутида на процесс реполяризации в сердце оценивалось в ходе тщательного исследования QTc. Семаглутид не удлинял интервалы QTc в дозах до 1,5 мг в состоянии равновесия.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью терапии сахарного диабета 2 типа.

Эффективность и безопасность применения семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю оценивались в шести рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы 3a с участием 7215 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (семаглутид получали 4107 пациентов). Основной целью пяти клинических испытаний (SUSTAIN 1–5) была оценка эффективности гликемического контроля, а одного испытания (SUSTAIN 6) — сердечно-сосудистых исходов лечения.

Было проведено дополнительное клиническое испытание фазы 3b (SUSTAIN 7) с участием 1201 пациента с целью сравнения эффективности и безопасности применения семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю с применением дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг соответственно 1 раз в неделю. Испытание фазы 3b (SUSTAIN 9) было проведено для изучения эффективности и безопасности применения семаглутида в качестве добавки к лечению ингибитором натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа (ингибитор SGLT-2).

Лечение семаглутидом продемонстрировало стойкое, статистически более значимое и клинически значимое снижение показателей HbA1c и массы тела в течение периода до двух лет по сравнению с плацебо и активным контролируемым лечением (ситаглиптин, инсулин гларгин, эксенатид ER и дулаглутид).

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнического происхождения, исходного ИМТ, исходной массы тела (кг), продолжительности сахарного диабета и степени нарушения функции почек пациента.

Целевые показатели достигались во всех рандомизированных группах пациентов (анализы на основе смешанных моделей для повторных измерений или многократного условного расчёта).

Кроме того, было проведено исследование фазы 3b (SUSTAIN 11) для изучения эффекта семаглутида по сравнению с эффектом инсулина аспарта в качестве добавки к метформину и оптимизированному инсулину гларгину (100 ЕД).

Более подробную информацию можно найти ниже.

Исследование SUSTAIN 1. Монотерапия

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 30 недель 388 пациентов с недостаточным контролем заболевания при применении диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы приёма 1 раз в неделю семаглутида 0,5 мг или 1 мг или плацебо.

Таблица 1

Исследование SUSTAIN 1: результаты на 30-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) в пользу.

Клиническое исследование SUSTAIN 2. Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с одним-двумя пероральными гипогликемическими препаратами (метформином и/или тиазолидиндионами)

В двойном слепом исследовании с активным контролем продолжительностью 56 недель 1231 пациента были рандомизированы для приема либо семаглутида 0,5 мг 1 раз в неделю или 1 мг 1 раз в неделю, либо ситаглиптина 100 мг 1 раз в день; все в комбинации с метформином (94 %) и/или тиазолидиндионами (6 %).

Таблица 2

Исследование SUSTAIN 2: результаты на 56-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) для преимущества.

**

**

Рис. 1. Среднее изменение HbA1c (%) и массы тела (кг) от начала до 56-й недели

Клиническое исследование SUSTAIN 7. Семаглутид в сравнении с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Участников открытого рандомизированного клинического исследования продолжительностью 40 недель (1201 пациент), принимавших метформин, рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 в группы однократного введения в неделю семаглутида 0,5 мг или дулаглутида 0,75 мг, либо семаглутида 1 мг, либо дулаглутида 1,5 мг.

В исследовании сравнивались результаты применения семаглутида 0,5 мг с дулаглутидом 0,75 мг и семаглутида 1 мг с дулаглутидом 1,5 мг.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта были наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими с одинаковой частотой у пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (129 пациентов [43 %]), семаглутид 1 мг (133 [44 %]) и дулаглутид 1,5 мг (143 [48 %]); у меньшего числа пациентов нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались при применении дулаглутида 0,75 мг (100 [33 %]).

На 40-й неделе повышение частоты пульса при применении семаглутида (0,5 мг и 1 мг) и дулаглутида (0,75 мг и 1,5 мг) составляло 2,4 и 4,0 и 1,6 и 2,1 удара в минуту соответственно.

Таблица 3

Исследование SUSTAIN 7: результаты на 40-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) в пользу.

b Семаглутид 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг.

c Семаглутид 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг.

**

**

Рис. 2. Среднее изменение HbA1c (%) и массы тела (кг) с исходного уровня до 40-й недели

Клиническое исследование SUSTAIN 3. Семаглутид по сравнению с эксенатидом ER, оба в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

В открытом исследовании продолжительностью 56 недель 813 пациентов, принимавших только метформин (49 %), метформин со сульфонилмочевиной (45 %) или другие препараты (6 %), были рандомизированы к получению семаглутида 1 мг или эксенатида ER 2 мг один раз в неделю.

Таблица 4

Исследование SUSTAIN 3: результаты на 56-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) для преимущества.

Клиническое исследование SUSTAIN 4. Семаглутид по сравнению с инсулином гларгином, оба в комбинации с одним-двумя пероральными гипогликемическими препаратами (метформином или метформином и сульфаниламидом)

В открытом исследовании с препаратом сравнения продолжительностью 30 недель 1089 пациентов были рандомизированы в группы приема семаглутида 0,5 мг 1 раз в неделю, семаглутида 1 мг 1 раз в неделю или инсулина гларгина 1 раз в сутки с одновременным применением метформина (48 %) или метформина с сульфаниламидом (51 %).

Таблица 5

Исследование SUSTAIN 4: результаты на 30-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) для преимущества.

Клиническое исследование SUSTAIN 5. Семаглутид в сравнении с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 30 недель 397 пациентов с недостаточным контролем при лечении базальным инсулином без применения или с применением метформина были рандомизированы в группы приема семаглутида 0,5 мг 1 раз в неделю, семаглутида 1 мг 1 раз в неделю или плацебо.

Таблица 6

Исследование SUSTAIN 5: результаты на 30-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) в пользу.

Клиническое исследование SUSTAIN 9. Семаглутид по сравнению с плацебо, оба в дополнение к ингибитору НЗКТГ-2± метформину или сульфонилмочевине

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 30 недель 302 пациента с недостаточным контролем при лечении ингибитором НЗКТГ-2 без применения или с применением метформина или сульфонилмочевины были рандомизированы для получения семаглутида 1,0 мг 1 раз в неделю или плацебо.

Таблица 7

Исследование SUSTAIN 9: результаты на 30-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) для преимущества, скорректированный на множественность на основе иерархического тестирования значений HbA1c и массы тела.

Клиническое исследование SUSTAIN 11 – Семаглутид в сравнении с инсулином аспарт в качестве добавки к инсулину гларгину + метформину

В 52-недельном открытом исследовании 1748 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа после 12-недельного периода введения инсулина гларгина и метформина были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения семаглутида 1 раз в неделю (0,5 мг или 1,0 мг) или инсулина аспарт 3 раза в сутки. Включённая популяция имела среднюю продолжительность диабета 13,4 года и средний уровень HbA1c 8,6 % с целевым значением HbA1c 6,5–7,5 %.

Лечение семаглутидом привело к снижению HbA1c на 52-й неделе (–1,5 % для семаглутида по сравнению с –1,2 % для инсулина аспартата).

Количество эпизодов тяжелой гипогликемии в обеих группах лечения было низким (4 эпизода при применении семаглутида по сравнению с 7 эпизодами при применении инсулина аспартата).

Средняя исходная масса тела снизилась при применении семаглутида (–4,1 кг) и увеличилась при применении инсулина аспарт (+2,8 кг), прогнозируемая разница в зависимости от лечения составила –6,99 кг (95 % ДИ от –7,41 до –6,57) на 52-й неделе.

Комбинированное применение с монотерапией сульфонилмочевиной

В клиническом исследовании SUSTAIN 6 (см. раздел «Сердечно-сосудистые заболевания») 123 пациента изначально получали монотерапию сульфонилмочевиной. Исходный уровень HbA1c составлял 8,2 %, 8,4 % и 8,4 % при применении семаглутида 0,5 мг, семаглутида 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель уровень HbA1c снизился на

1,6 %, 1,5 % при применении семаглутида 0,5 мг и 1 мг соответственно и увеличился на 0,1 % при применении плацебо.

Комбинированное применение с премикс-инсулином ± один-два пероральных сахароснижающих препарата (ПССП)

В исследовании SUSTAIN 6 (см. раздел «Сердечно-сосудистое заболевание») 867 пациентов получали премикс-инсулин (изначально в комбинации с ПССП или без них). Исходный уровень HbA1c составлял 8,8 %, 8,9 % и 8,9 % при применении семаглутида 0,5 мг, семаглутида 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель уровень HbA1c снизился на 1,3 %, 1,8 % и 0,4 % при применении семаглутида 0,5 мг, 1 мг и плацебо соответственно.

Сердечно-сосудистое заболевание

В двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью 104 недели (SUSTAIN 6) 3297 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в группы приёма семаглутида 0,5 мг или семаглутида 1 мг 1 раз в неделю или плацебо в дополнение к стандартной терапии в течение следующих 2 лет. В целом 98 % пациентов завершили исследование, и в конце исследования жизненно важные функции были доступны для 99,6 % из них.

Популяция в исследовании была распределена по возрасту следующим образом: 1598 пациентов (48,5 %) в возрасте ≥ 65 лет, 321 (9,7 %) – в возрасте ≥ 75 лет и 20 (0,6 %) – в возрасте ≥ 85 лет. У 2358 пациентов функция почек была нормальной или с нарушениями лёгкой степени, у 832 пациентов — нарушение функции почек умеренной степени и у 107 — тяжёлой степени или конечная стадия почечной недостаточности. В популяции было 61 % мужчин, средний возраст которых составлял 65 лет, а средний ИМТ — 33 кг/м². Средняя продолжительность сахарного диабета составляла 13,9 года.

Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого возникновения серьёзного неблагоприятного сердечно-сосудистого события (MACE): летальный исход вследствие сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт.

Суммарный показатель по компонентам первичной конечной точки MACE составил 254, включая 108 (6,6 %) при применении семаглутида и 146 (8,9 %) — плацебо. См. рисунок 4, на котором отражены результаты по первичной и вторичным сердечно-сосудистым конечным точкам. Лечение семаглутидом привело к снижению на 26 % риска наступления комбинированной первичной конечной точки по летальному исходу вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальному инфаркту миокарда и нелетальному инсульту. Общее количество летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта составило 90, 111 и 71 соответственно, включая 44 (2,7 %), 47 (2,9 %) и 27 (1,6 %) случаев соответственно при применении семаглутида (рисунок 4). Снижение риска по первичной комбинированной точке в основном было обусловлено уменьшением частоты случаев нелетального инсульта (39 %) и нелетального инфаркта миокарда (26 %) (рисунок 3).

Рис. 3. График Каплана – Майера по времени до первого наступления композитного события: летальный исход вследствие сердечно-сосудистого заболевания, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт (клиническое исследование SUSTAIN 6).

**

**

Рис. 4. Форест-диаграмма: анализ времени до первого наступления композитного события, его компоненты и случаи летального исхода от любых причин (исследование SUSTAIN 6)

Было зарегистрировано 158 случаев нефропатии, впервые диагностированной или прогрессирующей. ОР [95 % ДИ] времени до возникновения нефропатии, определяемой стойкой макроальбуминурией (первое возникновение стойкой макроальбуминурии, стойкое двукратное повышение уровня креатинина в сыворотке крови, потребность в постоянной заместительной почечной терапии и летальный исход вследствие заболевания почек), составил 0,64 [0,46; 0,88].

Масса тела

Через год лечения потеря массы тела на уровне ≥ 5 % и ≥ 10 % наблюдалась у большего числа пациентов при применении семаглутида 0,5 мг (46 % и 13 %) и 1 мг (52–62 % и 21–24 %), чем при применении активного компаратора ситаглиптина (18 % и 3 %) и экзенатида ER (17 % и 4 %).

В исследовании сравнения с дулаглутидом, продолжавшемся 40 недель, потеря массы тела на уровне ≥ 5 % и ≥ 10 % была достигнута у большего числа пациентов при применении семаглутида 0,5 мг (44 % и 14 %), чем дулаглутида 0,75 мг (23 % и 3 %), а также при применении семаглутида 1 мг (до 63 % и 27 %), чем дулаглутида 1,5 мг (30 % и 8 %).

В ходе клинического исследования SUSTAIN 6 наблюдалось значительное и стойкое уменьшение массы тела с начала лечения до 104-й недели при применении семаглутида 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5 мг и 1 мг при дополнении к стандартной терапии (–3,6 кг и –4,9 кг по сравнению с –0,7 кг и –0,5 кг соответственно).

Артериальное давление

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического артериального давления при применении семаглутида 0,5 мг (3,5–5,1 мм рт. ст.) и 1 мг (5,4–7,3 мм рт. ст.) в комбинации с пероральными антидиабетическими препаратами или с базальным инсулином. Не было отмечено значимой разницы по показателю диастолического артериального давления между лечением семаглутидом и препаратами сравнения.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство по представлению результатов исследований применения препарата Оземпик® в одной или нескольких подгруппах педиатрических пациентов при лечении сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

По сравнению с нативным ГПП-1 семаглутид характеризуется удлинённым периодом полувыведения продолжительностью 1 неделю, что обеспечивает возможность его подкожного введения

1 раз в неделю. Проводящим механизмом такого пролонгированного действия является связывание с альбумином, что приводит к уменьшению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, семаглутид стабилизируется от деградации ферментом DPP-4.

Абсорбция

Максимальная концентрация достигается в течение 1–3 дней после введения препарата. Равновесная концентрация достигается через 4–5 недель после применения препарата по схеме 1 раз в неделю. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа средняя равновесная концентрация после подкожного введения 0,5 мг и 1 мг семаглутида составляла приблизительно 16 нмоль/л и 30 нмоль/л соответственно. При применении доз 0,5 мг и 1 мг экспозиция семаглутида возрастала дозозависимым образом. Схожая экспозиция была достигнута при подкожном введении семаглутида в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Абсолютная биодоступность семаглутида после его подкожного введения составляла 89 %.

Распределение

Средний объём распределения семаглутида после подкожного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа составлял приблизительно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (> 99 %).

Метаболизм

Перед экскрецией семаглутид активно метаболизируется путём протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирнокислотной боковой цепи. Предполагается, что в метаболизме семаглутида участвует фермент нейтральной эндопептидазы (НЕП).

Выведение

В исследовании с подкожным введением однократной дозы семаглутида, меченного радиоактивным изотопом, было обнаружено, что связанное с семаглутидом вещество выводится главным образом с мочой и калом; приблизительно 2/3 связанного с семаглутидом вещества выводилось с мочой и около 1/3 — с калом. Приблизительно 3 % введённой дозы выводилось с мочой в виде неизменённого семаглутида. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа клиренс семаглутида составлял приблизительно 0,05 л/ч. При периоде полувыведения продолжительностью около 1 недели семаглутид присутствует в кровотоке в течение около 5 недель после введения последней дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

С учётом данных, полученных в ходе исследований фазы 3а с участием пациентов в возрасте 20–86 лет, возраст не влияет на фармакокинетику семаглутида.

Пол, раса и этническая принадлежность

Пол, раса (европеоидная, негроидная или монголоидная) и этническая принадлежность (испанского или латиноамериканского происхождения, не испанского или не латиноамериканского происхождения) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела

Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции; разница массы тела отдельных пациентов на уровне 20 % приведёт к почти 16 % разнице в экспозиции. Дозы семаглутида 0,5 мг и 1 мг обеспечивают достаточную системную экспозицию при массе тела в диапазоне 40–198 кг.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Это было продемонстрировано при введении однократной дозы 0,5 мг семаглутида у пациентов с нарушением функции почек разной степени тяжести (лёгкой, умеренной, тяжёлой и у пациентов на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было подтверждено данными клинических исследований фазы 3а у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограниченным.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени никоим образом не влияло на экспозицию семаглутида. В ходе исследований с введением однократной дозы 0,5 мг семаглутида оценивали фармакокинетику семаглутида у пациентов с разной степенью нарушения функции печени (лёгкой, умеренной, тяжёлой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети

Исследования применения семаглутида у педиатрических пациентов не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили риска для человека.

Нелетальные опухоли, происходящие из C-клеток щитовидной железы, наблюдавшиеся у грызунов, относятся к эффектам, характерным для класса агонистов рецепторов ГПП-1. В исследовании канцерогенности на крысах и мышах продолжительностью 2 года семаглутид при клинически значимых уровнях экспозиции вызывал появление C-клеточных опухолей щитовидной железы. Других опухолей, возникновение которых могло быть связано с лечением, не наблюдалось. Опухоли у грызунов обусловлены негенотоксичным, специфическим, опосредованным рецепторами ГПП-1 механизмом, к которому грызуны частично чувствительны. Значимость этого механизма для человека достаточно низка, но не может быть полностью исключена.

В ходе исследований фертильности у крыс семаглутид не влиял на эффективность спаривания или на фертильность у самцов. У самок крыс наблюдалось удлинение продолжительности эструсного цикла и незначительное уменьшение жёлтых тел (овуляций) при дозах, сопровождавшихся потерей массы тела у самок.

В исследованиях развития эмбрионов и плодов у крыс семаглутид вызывал эмбриотоксическое действие при экспозиции, которая была ниже клинически значимых уровней. Семаглутид вызывал заметное уменьшение массы тела у самок и снижение показателей выживания и роста эмбрионов. У плодов наблюдались крупные скелетные и висцеральные пороки развития, включая изменения в длинных костях, рёбрах, позвоночнике, костях хвоста, кровеносных сосудах и желудочках головного мозга. Механистическая оценка показала, что эмбриотоксический эффект включает опосредованное рецепторами ГПП-1 нарушение поступления питательных веществ к эмбриону по желточному мешку у крыс. Из-за анатомических различий строения и функций желточного мешка у разных видов крыс и из-за отсутствия экспрессии рецепторов ГПП-1 в желточном мешке у нелюдоподобных приматов этот механизм считается маловероятным для организма человека. Однако возможность прямого влияния семаглутида на плод исключить нельзя.

В исследованиях токсического влияния препарата на развитие кроликов и яванских макак при клинически значимых уровнях экспозиции наблюдалось увеличение частоты потери беременности и некоторое повышение частоты аномалий плода. Такие результаты совпадали с заметной потерей массы тела у самок, достигавшей 16 %. Неизвестно, связаны ли такие эффекты со снижением потребления пищи самками вследствие прямого влияния ГПП-1.

Постнатальный рост и развитие оценивали на яванских макаках. Детёныши были несколько меньше при рождении, но их масса тела нормализовалась в период грудного вскармливания.

У молодых крыс семаглутид вызывал задержку полового созревания как у самцов, так и у самок. Такая задержка не влияла ни на фертильность и репродуктивную способность обоих полов, ни на способность самок сохранять беременность.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Оземпик® применять при недостаточно контролируемом сахарном диабете 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям:

• в качестве монотерапии, когда метформин считается неподходящим препаратом из-за непереносимости или противопоказаний;
• в качестве добавки к другим лекарственным средствам для лечения сахарного диабета.

Информацию о результатах исследований применения комбинаций препаратов, влиянии на гликемический контроль и сердечно-сосудистые события, а также о популяциях обследованных пациентов см. в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Семаглутид замедляет опорожнение желудка и может влиять на скорость абсорбции пероральных лекарственных средств, принимаемых одновременно. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные средства, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Парацетамол

По результатам оценки фармакокинетики парацетамола в ходе стандартизованного теста с едой, семаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. После одновременного применения парацетамола с семаглутидом в дозе 1 мг показатели AUC0–60 мин и Cmax парацетамола снижались на 27 % и 23 % соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC0–5 ч) не изменялась. При одновременном применении парацетамола с семаглутидом коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы

Ожидается, что семаглутид не будет снижать эффективность пероральных контрацептивов. Так, при одновременном применении с пероральным комбинированным контрацептивным средством (этинилэстрадиол 0,03 мг / левоноргестрел 0,15 мг) семаглутид клинически значимо не влиял на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не нарушалась; экспозиция левоноргестрела увеличивалась на 20 % в равновесном состоянии. Cmax ни одного из этих веществ не изменялась.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял общей экспозиции аторвастатина после однократного применения аторвастатина (40 мг). Cmax аторвастатина снижалась на 38 %. Это было признано клинически незначимым.

Дигоксин

Семаглутид не изменял общей экспозиции или Cmax дигоксина после однократного применения дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял общей экспозиции или Cmax метформина после применения последнего по 500 мг дважды в сутки в течение 3,5 суток.

Варфарин и другие производные кумарина

Семаглутид не изменял общей экспозиции или Cmax R- и S-варфарина после однократного применения варфарина (25 мг), а параметры фармакодинамики варфарина, измеренные по международному нормализованному отношению (МНО), не изменялись клинически значимо. Однако при одновременном применении аценокумарола и семаглутида были зарегистрированы случаи снижения МНО. В начале лечения семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется обеспечить частый контроль МНО.

Особенности применения

Отслеживание

В целях улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер серии вводимого препарата должны быть четко указаны на упаковке.

Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией

Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, находившихся под общей анестезией или глубокой седацией. Таким образом, перед проведением процедуры с общей анестезией или глубокой седацией следует учитывать повышенный риск наличия остаточного содержимого желудка вследствие задержки опорожнения желудка (см. раздел «Побочные реакции»).

Общая информация

Семаглутид не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа и не предназначен для лечения диабетического кетоацидоза. Семаглутид не является заменителем инсулина. Сообщалось о развитии диабетического кетоацидоза у пациентов, зависимых от инсулина, которые начинали терапию агонистом рецепторов ГПП-1 и в связи с этим быстро прекращали применение инсулина или быстро снижали его дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отсутствует клинический опыт лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), поэтому применение семаглутида этим пациентам не рекомендуется.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может сопровождаться побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Это необходимо учитывать при лечении пациентов с нарушением функции почек, поскольку тошнота, рвота и диарея могут вызвать дегидратацию, что может привести к ухудшению функции почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Острый панкреатит

При применении агонистов рецепторов ГПП-1 наблюдались случаи острого панкреатита.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит следует отменить лечение семаглутидом; если панкреатит подтвержден, возобновлять лечение семаглутидом нельзя. С осторожностью следует применять семаглутид у пациентов с анамнезом панкреатита.

Гипогликемия

У пациентов, получавших семаглутид в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином, может повышаться риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить путем уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина в начале лечения семаглутидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетическая ретинопатия

У пациентов с диабетической ретинопатией, получавших инсулин и семаглутид, повышался риск развития осложнений диабетической ретинопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулин. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать и лечить их в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение контроля глюкозы ассоциировалось с временным усугублением диабетической ретинопатии, однако нельзя исключить возможность действия других механизмов.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, поэтому препарат можно считать практически не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацепцию при применении семаглутида.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные по применению семаглутида у беременных женщин ограничены. Поэтому применение семаглутида в период беременности не рекомендуется. Если пациентка планирует беременность или уже беременна, применение семаглутида следует прекратить. С учетом длительного периода полувыведения семаглутида его применение следует прекратить как минимум за 2 месяца до планируемой беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кормление грудью

При лактации у крыс семаглутид проникал в молоко. Поскольку нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное молоко, применение семаглутида в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Влияние семаглутида на фертильность у человека неизвестно. Применение семаглутида у самцов крыс не влияло на фертильность. У самок крыс при дозах, связанных с потерей массы тела, наблюдалось удлинение эструального цикла и снижение количества овуляций (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Семаглутид не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. При его применении в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином пациентам следует рекомендовать соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать развития гипогликемии во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Дозировка

Начальная доза составляет 0,25 мг семаглутида 1 раз в неделю. Через 4 недели дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после применения дозы 0,5 мг 1 раз в неделю в течение не менее 4 недель дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза 0,25 мг семаглутида не является поддерживающей дозой. Еженедельные дозы свыше 1 мг не рекомендуются.

Когда препарат Озепик® добавляется к уже применяемым метформину и/или тиазолидиндиону или ингибитору натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа (ингибитору НаКТГ-2), текущая доза метформина и/или тиазолидиндиона или ингибитора НаКТГ-2 может оставаться без изменений.

Когда препарат Озепик® добавляется к уже применяемому сульфаниламиду или инсулину, следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфаниламида или инсулина с целью уменьшения риска развития гипогликемии (см. разделы «Побочные реакции» и «Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами»).

Для коррекции дозы препарата Озепик® самоконтроль уровня глюкозы в крови не требуется. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфаниламида и инсулина, особенно в начале применения препарата Озепик® и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется пошаговая схема снижения дозы инсулина.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, её следует ввести как можно скорее в течение 5 дней после пропуска. Если прошло уже более пяти дней, пропущенную дозу следует пропустить и ввести следующую дозу в запланированный по схеме день. Таким образом, в любом случае пациенты могут восстановить свою схему регулярного применения препарата 1 раз в неделю.

При необходимости можно изменить день еженедельного введения препарата, соблюдая интервал между двумя дозами не менее 3 дней (> 72 часов). После выбора нового дня введения препарата следует продолжать его применение по схеме 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы по возрасту не требуется. Опыт лечения пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с лёгким, умеренным или тяжёлым нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжёлым нарушением функции почек ограничен. Применение семаглутида пациентам с терминальной стадией заболевания почек не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжёлым нарушением функции печени ограничен. Семаглутид следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения семаглутида у детей (в возрасте до 18 лет) до настоящего времени не установлены. Данные отсутствуют.

Способ введения

Применять подкожно.

Озепик® вводится подкожно в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место инъекции можно менять без коррекции дозы. Озепик® нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Озепик® следует применять 1 раз в неделю в любое время суток независимо от приёма пищи.

Для получения дополнительной информации о введении препарата см. раздел «Меры предосторожности при обращении с препаратом и утилизации».

Меры предосторожности при обращении с препаратом и утилизации

Пациенту следует рекомендовать утилизировать иглу после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без присоединённой иглы. Это может предотвратить закупорку иглы, загрязнение, инфицирование, утечку раствора и неточное дозирование. Иглы и другие отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования. Препарат Озепик® не следует применять, если он не прозрачный и бесцветный или почти бесцветный. Не использовать после замораживания. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн® или НовоТвист® длиной до 8 мм. Иглы НовоФайн® Плюс входят в комплект упаковки препарата.

Дети

Безопасность и эффективность применения семаглутида у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований семаглутида в одной или нескольких подгруппах детского населения при лечении сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях передозировки до 4 мг при однократном применении препарата и до 4 мг при применении в течение недели. Наиболее часто сообщалось о возникновении тошноты. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Специфического антидота для лечения при передозировке семаглутида не существует. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение в соответствии с имеющимися у пациента клиническими признаками и симптомами. В связи с длительным периодом полувыведения семаглутида, составляющим приблизительно 1 неделю, может возникнуть необходимость в продлении срока лечения этих симптомов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

В восьми клинических исследованиях фазы 3a 4792 пациента получали семаглутид в дозе до 1 мг. В ходе клинических исследований чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто). В целом эти реакции были легкой или умеренной степени тяжести и носили кратковременный характер.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, выявленные во всех клинических исследованиях фазы 3а у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (подробнее описаны в разделе «Фармакодинамика»). Частота возникновения побочных реакций определена по сводным данным клинических исследований фазы 3а, за исключением исследований сердечно-сосудистых исходов (дополнительная информация — ниже).

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Оценка частоты побочных реакций проводилась по следующей шкале: очень часто: (≥ 1/10); часто: (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто: (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко: (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко: (< 1/10000); неизвестно: (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания их тяжести.

Расстройства со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительностьc; редко – анафилактическая реакция.

Расстройства со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипогликемияa при одновременном применении с инсулином или сульфонилмочевиной; часто – гипогликемияa при одновременном применении с другими ПДЗП, снижение аппетита.

Расстройства со стороны нервной системы: часто – головокружение; нечасто – дисгевзия.

Расстройства со стороны органов зрения: часто – осложнения диабетической ретинопатииb.

Расстройства со стороны сердца: нечасто – учащенное сердцебиение.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея; часто – рвота, боль в животе, вздутие живота, запор, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, метеоризм; нечасто – острый панкреатит, замедленная эвакуация содержимого желудка; неизвестно – кишечная непроходимостьd.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – желчнокаменная болезнь.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: неизвестно – ангионевротический отекd.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – утомление; нечасто – реакции в месте введения.

Лабораторные исследования: часто – повышенный уровень липазы, повышенный уровень амилазы, снижение массы тела.

a Гипогликемия определялась как тяжелое (требующее помощи другого лица) или симптоматическое состояние одновременно с показателем уровня глюкозы в крови < 3,1 ммоль/л.

b Осложнения диабетической ретинопатии включают следующие характеристики: фотокоагуляция сетчатки, лечение препаратами для внутриглазных инъекций, кровоизлияние в стекловидное тело, слепота, вызванная сахарным диабетом (нечасто). Частота случаев определена на основании данных исследования сердечно-сосудистых исходов.

c Общий термин, включающий также нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

d Сообщения в пострегистрационный период.

Исследование сердечно-сосудистых исходов и безопасности продолжительностью 2 года

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний профиль побочных реакций был схож с профилем, наблюдавшимся в других исследованиях фазы 3а (описаны в разделе «Фармакодинамика»).

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

При применении семаглутида в качестве монотерапии эпизоды тяжелой гипогликемии не наблюдались. Тяжелая гипогликемия наблюдалась в основном при одновременном применении семаглутида с сульфонилмочевиной (1,2 % пациентов; 0,03 случая на пациента-год) или инсулином (1,5 % пациентов; 0,02 случая на пациента-год). Несколько эпизодов (0,1 % пациентов; 0,001 случая на пациента-год) наблюдались при применении семаглутида в комбинации с пероральными противодиабетическими препаратами, кроме сульфонилмочевины.

Американская диабетическая ассоциация классифицировала гипогликемию у 11,3 % пациентов (0,3 случая на пациента-год) при применении семаглутида 1,0 мг в комбинации с ИНПТГ-2 в исследовании SUSTAIN 9 по сравнению с 2,0 % пациентов (0,04 случая на пациента-год), получавших плацебо. О тяжелой гипогликемии сообщали у 0,7 % (0,01 события в год на пациента) и 0 % пациентов соответственно.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

При применении семаглутида 0,5 мг и 1 мг тошнота наблюдалась у 17,0 % и 19,9 % пациентов соответственно, диарея — у 12,2 % и 13,3 %, рвота — у 6,4 % и 8,4 %. Большинство случаев имели легкую или умеренную степень тяжести и были кратковременными. Побочные реакции привели к прекращению лечения у 3,9 % и 5 % пациентов соответственно. Реакции чаще всего регистрировались в первые месяцы лечения. У пациентов с низкой массой тела при лечении семаглутидом количество нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может быть выше. При совместном применении ИНПТГ-2 в исследовании SUSTAIN 9 запор и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь наблюдались у 6,7 % и 4 % пациентов соответственно, получавших семаглутид 1,0 мг, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, получавших плацебо. Распространенность этих событий со временем не уменьшалась.

Острый панкреатит

Частота подтвержденных случаев острого панкреатита, зарегистрированных в ходе клинических исследований фазы 3а, составляла 0,3 % при применении семаглутида и 0,2 % — препарата сравнения. В ходе исследования реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, продолжавшегося 2 года, частота подтвержденных экспертами случаев острого панкреатита составляла 0,5 % при применении семаглутида и 0,6 % — плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Осложнения диабетической ретинопатии

В клиническом исследовании продолжительностью 2 года приняли участие 3297 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, высоким сердечно-сосудистым риском, длительным стажем диабета и недостаточным контролем уровня глюкозы в крови. В этом исследовании подтвержденные реакции осложнения диабетической ретинопатии развивались у большего числа пациентов, получавших семаглутид (3,0 %), чем у тех, кто получал плацебо (1,8 %). Это наблюдалось у пациентов с подтвержденной диабетической ретинопатией, получавших инсулин. Различие между вариантами лечения проявлялось рано и сохранялось на протяжении всего исследования. Системная оценка осложнений диабетической ретинопатии проводилась только в исследовании сердечно-сосудистых исходов. В клиническом исследовании продолжительностью до одного года с участием 4807 пациентов с сахарным диабетом 2 типа доля пациентов, у которых были зарегистрированы побочные реакции, связанные с диабетической ретинопатией, была схожей в группе применения семаглутида (1,7 %) и в группе препарата сравнения (2,0 %).

Прекращение лечения из-за побочных реакций

Частота случаев прекращения лечения из-за возникновения нежелательных явлений составляла 6,1 % и 8,7 % у пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно, по сравнению с показателем 1,5 % у тех, кто принимал плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению лечения, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Реакции в месте введения

О возникновении реакций в месте введения (таких как сыпь, эритема в месте инъекции) сообщали 0,6 % и 0,5 % пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно. Обычно эти реакции были умеренными.

Иммуногенность

С учетом возможного проявления иммуногенных свойств у лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, существует вероятность образования антител у пациентов во время лечения семаглутидом. Процент пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител к семаглутиду в любой момент после начала лечения был низким (1–2 %), и ни у одного из пациентов не было нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим ГПП-1 эффектом к концу клинических исследований.

Увеличение частоты сердечных сокращений

При применении агонистов рецепторов ГПП-1 наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений. В клинических исследованиях фазы 3а у пациентов, получавших лекарственное средство Оземпик®, наблюдалось среднее увеличение частоты сердечных сокращений от 1 до 6 ударов в минуту (уд./мин) от исходного показателя 72–76 уд./мин. В длительном исследовании с участием пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии через 2 года лечения у 16 % пациентов, получавших лекарственное средство Оземпик®, наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений более чем на 10 уд./мин по сравнению с 11 % пациентов, принимавших плацебо.

Сообщение о нежелательных реакциях на препарат

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Врачам рекомендуется сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности

До начала использования – 3 года.

После первого применения – 6 недель.

После первого применения хранить при температуре ниже 30 °С или в холодильнике (при температуре 2–8 °С). Не замораживать.

Хранить шприц-ручку с надетым колпачком для защиты от воздействия света.

Условия хранения

До начала использования: хранить в холодильнике (2–8 °С), не слишком близко к морозильной камере. Не замораживать. Не использовать после замораживания.

Хранить шприц-ручку с надетым колпачком для защиты от воздействия света.

Условия хранения после первого вскрытия см. в разделе «Срок годности».

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Предварительно заполненная многодозовая одноразовая шприц-ручка, изготовленная из полипропилена, полиоксиметилена, поликарбоната и акрилонитрилбутадиенстирола, содержит картридж (стекло типа I), с одной стороны закрытый резиновым (хлорбутил) поршнем, с другой стороны — алюминиевым колпачком с ламинированной резиновой прокладкой (бромбутил / полиизопрен).

Шприц-ручка содержит 1,5 мл раствора, позволяющего вводить дозы по 0,25 мг или 0,5 мг. Упаковка содержит 1 предварительно заполненную шприц-ручку и 6 одноразовых игл НовоФайн® Плюс в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ново Аллэ

2880, Багсваерд

Дания.

Заявитель

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение заявителя

Ново Аллэ

2880, Багсваерд

Дания.

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ОЗЕМПИК®

(OZEMPIC®)

Состав:

действующее вещество: семаглутид;

1 мл раствора содержит 1,34 мг семаглутида — аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), полученного в Saccharomyces cerevisiae методом рекомбинантной ДНК;

одна предварительно заполненная шприц-ручка содержит 4 мг семаглутида в 3,0 мл раствора. Каждая доза содержит 1 мг семаглутида в 0,74 мл раствора;

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат дигидрат; пропиленгликоль; фенол; кислота соляная (для коррекции pH); натрия гидроксид (для коррекции pH); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный и бесцветный или почти бесцветный изотонический раствор; рН = 7,4.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при сахарном диабете, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Код АТХ A10B J06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Семаглутид является аналогом ГПП-1 с 94 % гомологичностью к ГПП-1 человека. Семаглутид действует как агонист рецепторов ГПП-1, селективно связываясь и активируя рецепторы ГПП-1, которые являются мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 — это физиологический гормон, который многими путями влияет на регуляцию концентрации глюкозы и аппетита, а также на сердечно-сосудистую систему. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит опосредовано специфически рецепторами ГПП-1, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге.

Семаглутид снижает уровень глюкозы в крови, действуя глюкозозависимым образом, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. Механизм снижения уровня глюкозы в крови также сопровождается незначительной задержкой опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. При гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона.

Применение семаглутида приводит к снижению массы тела и массы жировой ткани за счёт уменьшения потребления калорий, а также снижения аппетита. Кроме того, семаглутид уменьшает тягу к пище с высоким содержанием жиров.

Экспрессия рецепторов ГПП-1 также происходит в сердце, сосудистой системе, иммунной системе и почках.

В ходе клинических исследований семаглутид положительно влиял на уровни липидов в плазме крови, снижал систолическое артериальное давление и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид подавлял развитие атеросклероза, предотвращая прогрессирование аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.

Фармакодинамические эффекты

Все фармакодинамические исследования проводились после 12 недель лечения (включая титрацию дозы) в состоянии равновесия при применении семаглутида в дозе 1 мг 1 раз в неделю.

Уровень глюкозы натощак и постпрандиальный уровень глюкозы

Семаглутид приводит к снижению концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной концентрации глюкозы. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа лечение семаглутидом в дозе 1 мг приводило к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного уровня (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) по параметрам концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22 %), концентрации глюкозы через 2 часа в постпрандиальный период (4,1 ммоль/л; 37 %), среднесуточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22 %) и колебаний постпрандиальной концентрации глюкозы в течение трёх приёмов пищи (0,6–1,1 ммоль/л) по сравнению с плацебо. Семаглутид снижал уровень глюкозы натощак уже после первого применения.

Функция бета-клеток и секреция инсулина

Семаглутид улучшает функцию бета-клеток. По сравнению с плацебо семаглутид улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трёхкратным и двукратным увеличением соответственно, а также повышал максимальную секреторную активность бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, по сравнению с плацебо лечение семаглутидом приводило к увеличению концентрации инсулина натощак.

Секреция глюкагона

Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение семаглутида приводило к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрация глюкагона натощак (8–21 %), постпрандиальный ответ глюкагона (14–15 %) и среднесуточная концентрация глюкагона (12 %).

Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкагона

Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови путём стимуляции секреции инсулина и снижения секреции глюкагона, действуя глюкозозависимым образом. Скорость секреции инсулина после применения семаглутида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа была сопоставима со скоростью у здоровых лиц.

При индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторную реакцию повышения уровня глюкагона и не усиливал снижение концентрации С-пептида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Опорожнение желудка

Семаглутид вызывал незначительную задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым уменьшая скорость поступления глюкозы в кровь в постпрандиальный период.

Аппетит, потребление калорий и выбор пищи

По сравнению с плацебо семаглутид приводил к снижению потребления калорий на 18–35 % во время трёх последовательных произвольных приёмов пищи ad libitum. Этому способствовали индуцированное семаглутидом подавление аппетита как натощак, так и в постпрандиальный период, улучшение контроля за потреблением пищи, ослабление тяги к перекусам и относительно меньшая тяга к пище с высоким содержанием жиров.

Липиды натощак и в постпрандиальный период

По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов натощак и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12 % и 21 % соответственно. Постпрандиальная реакция триглицеридов и реакция холестерина ЛПОНП на пищу с высоким содержанием жиров снижались более чем на 40 %.

Электрофизиология сердца (QTc)

Влияние семаглутида на процесс реполяризации в сердце оценивалось в ходе тщательного исследования QTc. Семаглутид не удлинял интервалы QTc в дозах до 1,5 мг в состоянии равновесия.

Клиническая эффективность и безопасность

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью терапии сахарного диабета 2 типа.

Эффективность и безопасность применения семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю оценивались в шести рандомизированных контролируемых клинических исследованиях фазы 3a с участием 7215 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (семаглутид получали 4107 пациентов). Основной целью пяти клинических испытаний (SUSTAIN 1–5) была оценка эффективности гликемического контроля, а одного испытания (SUSTAIN 6) — сердечно-сосудистых исходов лечения.

Было проведено дополнительное клиническое исследование фазы 3b (SUSTAIN 7) с участием 1201 пациента с целью сравнения эффективности и безопасности применения семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг 1 раз в неделю с приёмом дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг соответственно 1 раз в неделю. Исследование фазы 3b (SUSTAIN 9) было проведено для изучения эффективности и безопасности применения семаглутида в качестве дополнения к лечению ингибитором натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа (ингибитор НКГТ-2).

Лечение семаглутидом продемонстрировало стойкое, статистически более значимое и клинически значимое снижение показателей HbA1c и массы тела в течение периода до двух лет по сравнению с плацебо и активным контролируемым лечением (ситаглиптин, инсулин гларгин, эксенатид ER и дулаглутид).

Эффективность семаглутида не зависела от возраста, пола, расы, этнического происхождения, исходного ИМТ, исходной массы тела (кг), продолжительности сахарного диабета и степени нарушения функции почек пациента.

Значения достигали целевых результатов исследования во всех рандомизированных группах пациентов (анализы на основе смешанных моделей для повторных измерений или многократного условного расчёта).

Кроме того, было проведено исследование фазы 3b (SUSTAIN 11) для изучения эффекта семаглутида по сравнению с эффектом инсулина аспарт в качестве дополнения к метформину и оптимизированному инсулину гларгин (100 ЕД).

Более подробную информацию можно найти ниже.

Исследование SUSTAIN 1. Монотерапия

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 30 недель 388 пациентов с недостаточным контролем заболевания при применении диеты и физических упражнений были рандомизированы в группы приёма 1 раз в неделю семаглутида 0,5 мг или 1 мг или плацебо.

Таблица 1

Исследование SUSTAIN 1: результаты на 30-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) для преимущества.

Клиническое исследование SUSTAIN2. Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с одним-двумя пероральными гипогликемическими препаратами (метформином и/или тиазолидиндионами)

В двойном слепом исследовании с активным контролем продолжительностью 56 недель 1231 пациент был рандомизирован в группы приема либо семаглутида 0,5 мг 1 раз в неделю или 1 мг 1 раз в неделю, либо ситаглиптина 100 мг 1 раз в сутки; все — в комбинации с метформином (94 %) и/или тиазолидиндионами (6 %).

Таблица 2

Исследование SUSTAIN 2: результаты на 56-й неделе

ap < 0,0001 (двусторонний) в пользу.

**

**

Рис. 1. Среднее изменение HbA1c (%) и массы тела (кг) от исходного уровня до 56-й недели

Клиническое исследование SUSTAIN7. Семаглутид в сравнении с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином

Участников открытого рандомизированного клинического исследования продолжительностью 40 недель (1201 пациент), принимавших метформин, рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 в группы однократного введения в неделю семаглутида 0,5 мг или дулаглутида 0,75 мг, либо семаглутида 1 мг, либо дулаглутида 1,5 мг.

В исследовании сравнивали результаты применения семаглутида 0,5 мг с дулаглутидом 0,75 мг и семаглутида 1 мг с дулаглутидом 1,5 мг.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта были наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими у сопоставимой доли пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг (129 пациентов [43 %]), семаглутид 1 мг (133 [44 %]) и дулаглутид 1,5 мг (143 [48 %]); у меньшего числа пациентов нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались при применении дулаглутида 0,75 мг (100 [33 %]).

К 40-й неделе увеличение частоты пульса при применении семаглутида (0,5 мг и 1 мг) и дулаглутида (0,75 мг и 1,5 мг) составило 2,4 и 4,0 ударов в минуту и 1,6 и 2,1 удара в минуту соответственно.

Таблица 3

Исследование SUSTAIN 7: результаты на 40-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) в пользу.

b Семаглутид 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг.

c Семаглутид 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг.

**

**

Рис. 2. Среднее изменение HbA1c (%) и массы тела (кг) с исходного уровня до 40-й недели

Клиническое исследование SUSTAIN3. Семаглутид по сравнению с эксенатидом ER, оба в комбинации с метформином или метформином и сульфонилмочевиной

В открытом исследовании продолжительностью 56 недель 813 пациентов, принимавших только метформин (49 %), метформин и сульфонилмочевину (45 %) или другие препараты (6 %), были рандомизированы для приема семаглутида 1 мг или эксенатида ER 2 мг один раз в неделю.

Таблица 4

Исследование SUSTAIN 3: результаты на 56-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) для преимущества.

Клиническое исследование SUSTAIN4. Семаглутид по сравнению с инсулином гларгином, оба в комбинации с одним-двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформином или метформином и сульфонилмочевиной)

В открытом исследовании с препаратом сравнения продолжительностью 30 недель 1089 пациентов были рандомизированы в группы приёма семаглутида 0,5 мг 1 раз в неделю, семаглутида 1 мг 1 раз в неделю или инсулина гларгина 1 раз в сутки с одновременным применением метформина (48 %) или метформина и сульфонилмочевины (51 %).

Таблица 5

Исследование SUSTAIN 4: результаты на 30-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) в пользу.

Клиническое исследование SUSTAIN5. Семаглутид по сравнению с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 30 недель 397 пациентов с недостаточным контролем при лечении базальным инсулином без применения или с применением метформина рандомизировали в группы приема семаглутида 0,5 мг 1 раз в неделю, семаглутида 1 мг 1 раз в неделю или плацебо.

Таблица 6

Исследование SUSTAIN 5: результаты на 30-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) в пользу.

Клиническое исследование SUSTAIN9. Семаглутид в сравнении с плацебо, оба в дополнении к ингибитору НЗКТГ-2± метформину или сульфонилмочевине

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 30 недель 302 пациента с недостаточным контролем при лечении ингибитором НЗКТГ-2 без применения или с применением метформина или сульфонилмочевины рандомизировали в группы приема семаглутида 1,0 мг 1 раз в неделю или плацебо.

Таблица 7

Исследование SUSTAIN 9: результаты на 30-й неделе

a p < 0,0001 (двусторонний) для преимущества, скорректированный на множественность на основе иерархического тестирования значений HbA1c и массы тела.

Клиническое исследование SUSTAIN11 – Семаглутид в сравнении с инсулином аспарт в качестве добавки к инсулину гларгину + метформину

В 52-недельном открытом исследовании 1748 пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа после 12-недельного периода введения инсулина гларгина и метформина были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения семаглутида один раз в неделю (0,5 мг или 1,0 мг) или инсулина аспарт три раза в день. Включённая популяция имела среднюю продолжительность диабета 13,4 года и средний HbA1c 8,6 %, с целевым HbA1c 6,5–7,5 %.

Лечение семаглутидом привело к снижению HbA1c на 52-й неделе (-1,5 % для семаглутида по сравнению с -1,2 % для инсулина аспартата).

Количество эпизодов тяжёлой гипогликемии в обеих группах лечения было низким (4 эпизода при применении семаглутида по сравнению с 7 эпизодами при применении инсулина аспартата).

Средняя исходная масса тела снизилась при применении семаглутида (-4,1 кг) и увеличилась при применении инсулина аспарт (+2,8 кг), прогнозируемая разница в зависимости от лечения составила -6,99 кг (95 % ДИ от -7,41 до -6,57) на 52-й неделе.

Совместное применение с монотерапией сульфонилмочевиной

В клиническом исследовании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистые заболевания») 123 пациента изначально получали монотерапию сульфонилмочевиной. Исходный уровень HbA1c составлял 8,2 %, 8,4 % и 8,4 % при применении семаглутида 0,5 мг, семаглутида 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель уровень HbA1c снизился на 1,6 %, 1,5 % при применении семаглутида 0,5 мг и 1 мг соответственно и увеличился на 0,1 % при применении плацебо.

Совместное применение с премикс-инсулином ± один-два пероральных сахароснижающих препарата (ПСП)

В исследовании SUSTAIN 6 (см. подраздел «Сердечно-сосудистое заболевание») 867 пациентов получали премикс-инсулин (в начале вместе с ПСП или без них). Исходный уровень HbA1c составлял 8,8 %, 8,9 % и 8,9 % при применении семаглутида 0,5 мг, семаглутида 1 мг и плацебо соответственно. Через 30 недель уровень HbA1c снизился на 1,3 %, 1,8 % и 0,4 % при применении семаглутида 0,5 мг, семаглутида 1 мг и плацебо соответственно.

Сердечно-сосудистое заболевание

В двойном слепом клиническом исследовании продолжительностью 104 недели (SUSTAIN 6) 3297 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском были рандомизированы в группы приёма семаглутида 0,5 мг или семаглутида 1 мг один раз в неделю или плацебо в дополнение к стандартной терапии в течение последующих 2 лет. В целом 98 % пациентов завершили исследование, и в конце показатели жизненно важных функций были доступны для 99,6 % из них.

Популяция в исследовании была распределена по возрасту следующим образом: 1598 пациентов (48,5 %) в возрасте ≥ 65 лет, 321 (9,7 %) — в возрасте ≥ 75 лет и 20 (0,6 %) — в возрасте ≥ 85 лет. У 2358 пациентов функция почек была нормальной или с лёгкими нарушениями, у 832 пациентов — умеренные нарушения функции почек и у 107 — тяжёлые нарушения или конечная стадия почечной недостаточности. В популяции было 61 % мужчин, средний возраст которых составлял 65 лет, а средний ИМТ — 33 кг/м². Средняя продолжительность сахарного диабета составляла 13,9 года.

Первичной конечной точкой было время от рандомизации до первого возникновения серьёзного неблагоприятного сердечно-сосудистого события (MACE): смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт.

Суммарный показатель по компонентам первичной конечной точки MACE составил 254, включая 108 (6,6 %) при применении семаглутида и 146 (8,9 %) — плацебо. См. рисунок 4, на котором отражены результаты по первичной и вторичным сердечно-сосудистым конечным точкам. Лечение семаглутидом привело к снижению на 26 % риска наступления комбинированной первичной конечной точки по смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальному инфаркту миокарда и нефатальному инсульту. Общее количество смертей от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальных инфарктов миокарда или нефатальных инсультов составило 90, 111 и 71 соответственно, включая 44 (2,7 %), 47 (2,9 %) и 27 (1,6 %) случаев соответственно при применении семаглутида (рисунок 4). Снижение риска в первичной комбинированной точке в основном было обусловлено уменьшением частоты случаев нефатального инсульта (39 %) и нефатального инфаркта миокарда (26 %) (рисунок 3).

Рис. 3. График Каплана – Майера по времени до первого наступления композитного события: смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт (клиническое исследование SUSTAIN 6).

**

**

Рис. 4. Форест-диаграмма: анализ времени до первого наступления композитного события, его компоненты и случаи смерти от любых причин (исследование SUSTAIN 6)

Было зарегистрировано 158 случаев нефропатии, впервые диагностированной или усугубившейся. ОР [95 % ДИ] времени до возникновения нефропатии, определяемой стойкой макроальбуминурией (первое возникновение стойкой макроальбуминурии, стойкое двукратное повышение уровня креатинина в сыворотке крови, потребность в постоянной заместительной почечной терапии и смерть от заболеваний почек), составил 0,64 [0,46; 0,88].

Масса тела

Через год лечения потеря массы тела на уровне ≥ 5 % и ≥ 10 % наблюдалась у большего числа пациентов при применении семаглутида 0,5 мг (46 % и 13 %) и 1 мг (52–62 % и 21–24 %), чем при применении активного компаратора ситаглиптина (18 % и 3 %) и эксенатида ER (17 % и 4 %).

В исследовании сравнения с дулаглутидом продолжительностью 40 недель потеря массы тела на уровне ≥ 5 % и ≥ 10 % была достигнута у большего числа пациентов при применении семаглутида 0,5 мг (44 % и 14 %), чем дулаглутида 0,75 мг (23 % и 3 %), а также при применении семаглутида 1 мг (до 63 % и 27 %), чем дулаглутида 1,5 мг (30 % и 8 %).

В ходе клинического исследования SUSTAIN 6 наблюдалось существенное и стойкое снижение массы тела с начала лечения до 104 недели при применении семаглутида 0,5 мг и 1 мг по сравнению с плацебо 0,5 мг и 1 мг в дополнении к стандартной терапии (-3,6 кг и -4,9 кг по сравнению с -0,7 кг и -0,5 кг соответственно).

Артериальное давление

Наблюдалось значительное снижение среднего систолического артериального давления при применении семаглутида 0,5 мг (3,5–5,1 мм рт. ст.) и 1 мг (5,4–7,3 мм рт. ст.) в комбинации с пероральными антидиабетическими препаратами или с базальным инсулином. Не было отмечено значимой разницы по показателю диастолического артериального давления между лечением семаглутидом и препаратами сравнения.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство по представлению результатов исследований применения препарата Оземпик® в одной или нескольких подгруппах педиатрических пациентов при лечении сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

По сравнению с нативным ГПП-1 семаглутид характеризуется удлинённым периодом полувыведения продолжительностью 1 неделю, что обеспечивает возможность его подкожного введения 1 раз в неделю. Основным механизмом такого пролонгированного действия является связывание с альбумином, что приводит к уменьшению почечного клиренса и защите от метаболической деградации. Кроме того, семаглутид стабилизирован от деградации ферментом DPP-4.

Абсорбция

Максимальная концентрация достигается в течение 1–3 дней после введения препарата. Равновесная концентрация достигается через 4–5 недель после применения препарата по схеме 1 раз в неделю. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа средняя равновесная концентрация после подкожного введения 0,5 мг и 1 мг семаглутида составляла приблизительно 16 нмоль/л и 30 нмоль/л соответственно. При применении доз 0,5 мг и 1 мг экспозиция семаглутида возрастала дозозависимым образом. Схожая экспозиция была достигнута при подкожном введении семаглутида в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Абсолютная биодоступность семаглутида после его подкожного введения составляла 89 %.

Распределение

Средний объём распределения семаглутида после подкожного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа составлял приблизительно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (> 99 %).

Метаболизм

Перед экскрецией семаглутид активно метаболизируется путём протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирнокислотной боковой цепи. Предполагается, что в метаболизме семаглутида участвует фермент нейтральной эндопептидазы (НЕП).

Выведение

В исследовании с подкожным введением однократной дозы семаглутида, меченного радиоактивным изотопом, было обнаружено, что вещество, связанное с семаглутидом, выводится главным образом с мочой и фекалиями; приблизительно 2/3 связанного с семаглутидом вещества выводилось с мочой и приблизительно 1/3 — с фекалиями. Приблизительно 3 % введённой дозы выводилось с мочой в виде неизменённого семаглутида. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа клиренс семаглутида составлял приблизительно 0,05 л/ч. При периоде полувыведения продолжительностью приблизительно 1 неделю семаглутид присутствует в кровотоке в течение около 5 недель после введения последней дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

С учётом данных, полученных в ходе исследований фазы 3а с участием пациентов в возрасте 20–86 лет, возраст не влияет на фармакокинетику семаглутида.

Пол, раса и этническая принадлежность

Пол, раса (европеоидная, негроидная или монголоидная) и этническая принадлежность (испанского или латиноамериканского происхождения, не испанского или не латиноамериканского происхождения) не влияли на фармакокинетику семаглутида.

Масса тела

Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции; разница массы тела отдельных пациентов на уровне 20 % приведёт к почти 16 % разнице в экспозиции. Дозы семаглутида 0,5 мг и 1 мг обеспечивают достаточную системную экспозицию при массе тела в диапазоне 40–198 кг.

Нарушения функции почек

Нарушения функции почек не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику семаглутида. Это было продемонстрировано при введении однократной дозы 0,5 мг семаглутида у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести (лёгкой, умеренной, тяжёлой и у пациентов на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Это также было подтверждено данными клинических исследований фазы 3а у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограниченным.

Нарушения функции печени

Нарушения функции печени никоим образом не влияли на экспозицию семаглутида. В ходе исследований с введением однократной дозы 0,5 мг семаглутида оценивали фармакокинетику семаглутида у пациентов с различной степенью нарушения функции печени (лёгкой, умеренной, тяжёлой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Дети

Исследования применения семаглутида у педиатрических пациентов не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили риска для человека.

Нелетальные опухоли, происходящие из C-клеток щитовидной железы, наблюдавшиеся у грызунов, относятся к эффектам, характерным для класса агонистов рецепторов ГПП-1. В исследовании канцерогенности на крысах и мышах продолжительностью 2 года семаглутид при клинически значимых уровнях экспозиции вызывал появление C-клеточных опухолей щитовидной железы. Других опухолей, возникновение которых могло бы быть связано с лечением, не наблюдалось. Опухоли у грызунов обусловлены негенотоксичным специфическим ГПП-1-рецептор-опосредованным механизмом, к которому частично чувствительны грызуны. Значимость этого механизма для человека достаточно низка, но не может быть полностью исключена.

В ходе исследований фертильности у крыс семаглутид не влиял на эффективность спаривания или на фертильность у самцов. У самок крыс наблюдалось удлинение продолжительности эстрального цикла и небольшое уменьшение жёлтых тел (овуляций) при дозах, сопровождавшихся потерей массы тела у самок.

В исследованиях развития эмбрионов и плодов у крыс семаглутид вызывал эмбриотоксическое действие при экспозиции, которая была ниже клинически значимых уровней. Семаглутид вызывал заметное снижение массы тела у самок и уменьшение показателей выживаемости и роста эмбрионов. У плодов наблюдались крупные скелетные и висцеральные пороки развития, включая изменения в длинных костях, рёбрах, позвоночнике, костях хвоста, кровеносных сосудах и желудочках головного мозга. Механистическая оценка показала, что эмбриотоксический эффект включает опосредованное рецепторами ГПП-1 нарушение поступления питательных веществ к эмбриону через желточный мешок у крыс. Из-за анатомических различий строения и функций желточного мешка у разных видов крыс и из-за отсутствия экспрессии рецепторов ГПП-1 в желточном мешке у нелюдоподобных приматов этот механизм считается маловероятным для организма человека. Однако возможность прямого влияния семаглутида на плод исключить нельзя.

В исследованиях токсического влияния препарата на развитие у кроликов и яванских макак при клинически значимых уровнях экспозиции наблюдалось увеличение частоты потери беременности и некоторое повышение частоты случаев аномалий плода. Такие результаты совпадали с заметной потерей массы тела у самок, достигавшей 16 %. Неизвестно, связаны ли такие эффекты с уменьшением потребления пищи самками вследствие прямого влияния ГПП-1.

Постнатальный рост и развитие оценивали у ямайских яванских макак. Детёныши были несколько меньше при рождении, но их масса тела нормализовалась в период грудного вскармливания.

У молодых крыс семаглутид вызывал задержку полового созревания как у самцов, так и у самок. Такая задержка не влияла ни на фертильность и репродуктивную способность обоих полов, ни на способность самок сохранять беременность.

Клинические характеристики

Показания

Лекарственное средство Оземпик® применять при недостаточно контролируемом сахарном диабете 2 типа как дополнение к диете и физическим упражнениям:

• в качестве монотерапии, когда метформин считается нецелесообразным препаратом из-за непереносимости или противопоказаний;
• в качестве дополнения к другим лекарственным средствам для лечения сахарного диабета.

Информацию о результатах исследований применения комбинаций препаратов, влияния на гликемический контроль и сердечно-сосудистые события, а также о популяциях обследуемых пациентов см. в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Семаглутид замедляет опорожнение желудка и может влиять на скорость абсорбции пероральных лекарственных средств, принимаемых одновременно. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные средства, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Парацетамол

По результатам оценки фармакокинетики парацетамола в ходе стандартизованного теста с едой, семаглутид замедляет скорость опорожнения желудка. После одновременного применения парацетамола и семаглутида в дозе 1 мг показатели AUC0–60 мин и Cmax парацетамола снижались на 27 % и 23 % соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC0–5 ч) не изменялась. При одновременном применении парацетамола с семаглутидом коррекция дозы не требуется.

Пероральные контрацептивы

Не ожидается, что семаглутид будет снижать эффективность пероральных контрацептивов. Так, при одновременном применении с пероральным комбинированным контрацептивным средством (этинилэстрадиол 0,03 мг / левоноргестрел 0,15 мг) семаглутид клинически значимо не влиял на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не нарушалась; экспозиция левоноргестрела увеличивалась на 20 % в состоянии равновесия. Cmax ни одного из этих веществ не изменялась.

Аторвастатин

Семаглутид не изменял общей экспозиции аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). Cmax аторвастатина снижался на 38 %. Это было признано клинически неважным.

Дигоксин

Семаглутид не изменял общей экспозиции или Cmax дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0,5 мг).

Метформин

Семаглутид не изменял общей экспозиции или Cmax метформина после применения последнего по 500 мг дважды в сутки в течение 3,5 дней.

Варфарин и другие производные кумарина

Семаглутид не изменял общей экспозиции или Cmax R- и S-варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг), а параметры фармакодинамики варфарина, измеренные по международному нормализованному отношению (МНО), не изменялись клинически значимо. Однако случаи снижения МНО были зарегистрированы при одновременном применении аценокумарола и семаглутида. В начале лечения семаглутидом у пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется обеспечить частый контроль МНО.

Особенности применения

Отслеживание

С целью улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и серийный номер вводимого препарата должны быть четко указаны на упаковке.

Аспирация в сочетании с общей анестезией или глубокой седацией

Сообщалось о случаях легочной аспирации у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, находившихся под общей анестезией или глубокой седацией. Таким образом, перед проведением процедуры с общим наркозом или глубокой седацией следует учитывать повышенный риск наличия остаточного содержимого желудка вследствие задержки опорожнения желудка (см. раздел «Побочные реакции»).

Общая информация

Семаглутид не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза. Семаглутид не является заменителем инсулина. Сообщалось о развитии диабетического кетоацидоза у пациентов, зависимых от инсулина, которые начинали терапию агонистом рецепторов ГПП-1 и поэтому быстро прекращали применение инсулина или резко снижали его дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отсутствует клинический опыт лечения пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), поэтому применение семаглутида этим пациентам не рекомендовано.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может сопровождаться возникновением побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Это необходимо учитывать при лечении пациентов с нарушением функции почек, поскольку тошнота, рвота и диарея могут вызвать дегидратацию, которая может привести к ухудшению функции почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Острый панкреатит

Наблюдались случаи острого панкреатита при применении агонистов рецепторов ГПП-1.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит следует отменить лечение семаглутидом; если панкреатит подтверждается, возобновлять терапию семаглутидом нельзя. С осторожностью следует применять семаглутид при лечении пациентов с анамнезом панкреатита.

Гипогликемия

У пациентов, получавших семаглутид в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином, может повышаться риск развития гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить путем уменьшения дозы сульфонилмочевины или инсулина в начале лечения семаглутидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетическая ретинопатия

У пациентов с диабетической ретинопатией, получавших инсулин и семаглутид, повышался риск развития осложнений диабетической ретинопатии (см. раздел «Побочные реакции»). Семаглутид следует применять с осторожностью пациентам с диабетической ретинопатией, получающим инсулин. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать и лечить их в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение контроля глюкозы ассоциировалось с временным усилением диабетической ретинопатии, однако нельзя исключить возможность действия других механизмов.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, поэтому препарат можно считать практически не содержащим натрий.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать контрацепцию при применении семаглутида.

Беременность

Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Данные о применении семаглутида у беременных женщин ограничены. Поэтому не следует применять семаглутид в период беременности. Если пациентка планирует беременность или уже беременна, применение семаглутида следует прекратить. С учетом длительного периода полувыведения семаглутида его применение следует прекратить как минимум за 2 месяца до планируемой беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кормление грудью

При лактации у крыс семаглутид проникал в молоко. Поскольку нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное молоко, применение семаглутида в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность

Влияние семаглутида на фертильность у человека неизвестно. Применение семаглутида у самцов крыс не влияло на фертильность. У самок крыс наблюдалось удлинение эстрального цикла и снижение числа овуляций при дозах, связанных с потерей массы тела (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Семаглутид не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. При его применении в комбинации с сульфонилмочевиной или с инсулином пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности, чтобы избежать развития гипогликемии во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Дозировка

Начальная доза составляет 0,25 мг семаглутида 1 раз в неделю. Через 4 недели дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после применения дозы 0,5 мг 1 раз в неделю в течение не менее 4 недель дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю.

Доза 0,25 мг семаглутида не является поддерживающей дозой. Еженедельные дозы свыше 1 мг не рекомендуются.

Когда лекарственное средство Оземпик® добавляется к уже применяемому метформину и/или тиазолидиндиону или ингибитору натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа (ингибитор НаКТГ-2), текущая доза метформина и/или тиазолидиндиона или ингибитора НаКТГ-2 может оставаться неизменной.

Когда лекарственное средство Оземпик® добавляется к уже применяемому сульфонилмочевине или инсулину, следует рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины или инсулина с целью уменьшения риска развития гипогликемии (см. разделы «Побочные реакции» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

Для коррекции дозы лекарственного средства Оземпик® самоконтроль уровня глюкозы в крови не требуется. Самоконтроль уровня глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале применения лекарственного средства Оземпик® и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется пошаговая схема снижения дозы инсулина.

Пропущенная доза

Если доза пропущена, её необходимо ввести как можно скорее в течение 5 дней после пропуска. Если уже прошло более пяти дней, пропущенную дозу следует пропустить и ввести следующую дозу в запланированный по схеме день. Таким образом, в каждом случае пациенты могут восстановить свою схему регулярного применения препарата 1 раз в неделю.

При необходимости день еженедельного введения препарата можно изменить, соблюдая интервал между двумя дозами не менее 3 дней (> 72 часов). После выбора нового дня введения препарата следует продолжать его применение по схеме 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы по возрасту не требуется. Опыт лечения пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжёлым нарушением функции почек ограничен. Применение семаглутида пациентам с терминальной стадией заболевания почек не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Опыт применения семаглутида пациентам с тяжёлым нарушением функции печени ограничен. Семаглутид следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения семаглутида у детей (в возрасте до 18 лет) пока не установлены. Данные отсутствуют.

Способ введения

Применять подкожно.

Оземпик® вводится подкожно в область передней брюшной стенки, бедра или плеча. Место инъекции можно менять без коррекции дозы. Оземпик® нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Оземпик® следует применять 1 раз в неделю в любое время суток независимо от приёма пищи.

Для получения дополнительной информации о введении препарата см. раздел «Меры предосторожности при обращении с препаратом и утилизация».

Меры предосторожности при обращении с препаратом и утилизация

Пациенту следует рекомендовать утилизировать иглу после каждой инъекции и хранить шприц-ручку без присоединённой иглы. Это может предотвратить закупорку иглы, загрязнение, инфицирование, утечку раствора и неточное дозирование. Иглы и другие отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования. Лекарственное средство Оземпик® не следует применять, если оно не выглядит прозрачным и бесцветным или почти бесцветным. Не использовать после замораживания. Шприц-ручка предназначена для использования с одноразовыми иглами НовоФайн® или НовоТвист® длиной до 8 мм. Иглы НовоФайн® Плюс входят в комплект упаковки с препаратом.

Дети

Безопасность и эффективность применения семаглутида у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Европейское агентство лекарственных средств отложило обязательство по представлению результатов исследований семаглутида в одной или нескольких подгруппах детского населения при лечении сахарного диабета 2 типа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях передозировки до 4 мг при однократном применении препарата и до 4 мг при применении в течение недели. Наиболее часто сообщалось о возникновении тошноты. Все пациенты выздоровели без осложнений.

Специфического антидота для лечения при передозировке семаглутидом не существует. При передозировке следует проводить поддерживающее лечение в соответствии с имеющимися у пациента клиническими признаками и симптомами. В связи с длительным периодом полувыведения семаглутида, составляющим приблизительно 1 неделю, может возникнуть необходимость в продлении периода лечения этих симптомов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

В восьми клинических исследованиях фазы 3a 4792 пациента получали семаглутид в дозе до 1 мг. В ходе клинических исследований чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту (очень часто), диарею (очень часто) и рвоту (часто). Как правило, эти реакции были легкой или умеренной степени тяжести и носили кратковременный характер.

Побочные реакции

Ниже приведены побочные реакции, выявленные во всех клинических исследованиях фазы 3a у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (подробнее описаны в разделе «Фармакодинамика»). Частота побочных реакций определена по объединённым данным клинических исследований фазы 3a, за исключением исследований сердечно-сосудистых исходов (дополнительная информация приведена ниже).

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения. Оценка частоты побочных реакций проводилась по следующей шкале: очень часто: (≥ 1/10), часто: (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто: (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко: (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко: (< 1/10000), неизвестно: (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке снижения их серьёзности.

Расстройства со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительностьc; редко – анафилактическая реакция.

Расстройства со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипогликемияa при одновременном применении с инсулином или сульфонилмочевиной; часто – гипогликемияa при одновременном применении с другими ПСДЗ, снижение аппетита.

Расстройства со стороны нервной системы: часто – головокружение; нечасто – дисгевзия.

Расстройства со стороны органов зрения: часто – осложнения диабетической ретинопатииb.

Расстройства со стороны сердца: нечасто – учащение сердечных сокращений.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, диарея; часто – рвота, боль в животе, вздутие живота, запор, диспепсия, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, отрыжка, метеоризм; нечасто – острый панкреатит, замедленная эвакуация содержимого желудка; неизвестно – кишечная непроходимостьd.

Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – желчнокаменная болезнь.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: неизвестно – ангионевротический отёкd.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – утомление; нечасто – реакции в месте введения.

Лабораторные исследования: часто – повышенный уровень липазы, повышенный уровень амилазы, снижение массы тела.

a Гипогликемия определялась как тяжёлая (требующая помощи другого лица) или симптоматическая, одновременно с показателем уровня глюкозы в крови < 3,1 ммоль/л.

b Осложнения диабетической ретинопатии включают следующие характеристики: фотокоагуляция сетчатки, лечение препаратами для внутриглазных инъекций, кровоизлияние в стекловидное тело, слепота, вызванная сахарным диабетом (нечасто). Частота случаев определена на основе данных исследования сердечно-сосудистых исходов.

c Общий термин, включающий также нежелательные явления, связанные с повышенной чувствительностью, такие как сыпь и крапивница.

d Сообщения в пострегистрационный период.

Исследование сердечно-сосудистых исходов и безопасности продолжительностью 2 года

У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний профиль побочных реакций был схож с профилем, наблюдавшимся в других исследованиях фазы 3a (описаны в разделе «Фармакодинамика»).

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

При применении семаглутида в качестве монотерапии эпизоды тяжёлой гипогликемии не наблюдались. Тяжёлая гипогликемия наблюдалась в основном при одновременном применении семаглутида с сульфонилмочевиной (1,2 % пациентов; 0,03 случая на пациента-год) или инсулином (1,5 % пациентов; 0,02 случая на пациента-год). Несколько эпизодов (0,1 % пациентов; 0,001 случая на пациента-год) наблюдалось при применении семаглутида в комбинации с пероральными антидиабетическими препаратами, кроме сульфонилмочевины.

Американская диабетическая ассоциация классифицировала гипогликемию у 11,3 % пациентов (0,3 случая на пациента-год) при применении семаглутида 1,0 мг в комбинации с ИНСТГ-2 в исследовании SUSTAIN 9 по сравнению с 2,0 % пациентов (0,04 случая на пациента-год), получавших плацебо. О тяжёлой гипогликемии сообщали у 0,7 % (0,01 события в год на пациента) и 0 % пациентов соответственно.

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

При применении семаглутида 0,5 мг и 1 мг тошнота наблюдалась у 17,0 % и 19,9 % пациентов соответственно, диарея – у 12,2 % и 13,3 %, рвота – у 6,4 % и 8,4 %. Большинство случаев имели лёгкую или умеренную степень тяжести и были непродолжительными. Побочные реакции привели к прекращению лечения у 3,9 % и 5 % пациентов соответственно. Реакции чаще всего регистрировались в первые месяцы лечения.

При лечении семаглутидом пациентов с низкой массой тела количество нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта может быть выше.

При сопутствующем применении ИНСТГ-2 в исследовании SUSTAIN 9 запор и гастроэзофагеальный рефлюкс наблюдались у 6,7 % и 4 % пациентов соответственно, получавших семаглутид 1,0 мг, по сравнению с отсутствием событий у пациентов, получавших плацебо. Распространённость этих событий со временем не уменьшалась.

Острый панкреатит

Частота подтверждённых случаев острого панкреатита, зарегистрированных в ходе клинических исследований фазы 3a, составляла 0,3 % при применении семаглутида и 0,2 % – препарата сравнения. В ходе исследования сердечно-сосудистых реакций продолжительностью 2 года частота подтверждённых экспертами случаев острого панкреатита составляла 0,5 % при применении семаглутида и 0,6 % – плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Осложнения диабетической ретинопатии

В клиническом исследовании продолжительностью 2 года участвовали 3297 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, высоким сердечно-сосудистым риском, длительным стажем сахарного диабета и недостаточным контролем уровня глюкозы в крови. В этом исследовании подтверждённые реакции осложнения диабетической ретинопатии развивались у большего числа пациентов, получавших семаглутид (3,0 %), по сравнению с теми, кто получал плацебо (1,8 %). Это наблюдалось у пациентов с подтверждённой диабетической ретинопатией, получавших инсулин. Различие между вариантами лечения проявлялось рано и сохранялось на протяжении всего исследования. Системная оценка осложнений диабетической ретинопатии проводилась только в исследовании сердечно-сосудистых исходов. В клиническом исследовании продолжительностью до одного года с участием 4807 пациентов с сахарным диабетом 2 типа доля пациентов, у которых были зарегистрированы побочные реакции, связанные с диабетической ретинопатией, была схожей в группе применения семаглутида (1,7 %) и в группе препарата сравнения (2,0 %).

Прекращение лечения из-за побочных реакций

Частота случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений составляла 6,1 % и 8,7 % у пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно, по сравнению с показателем 1,5 % у тех, кто принимал плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению лечения, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

Реакции в месте введения

О реакциях в месте введения (таких как сыпь, эритема в месте инъекции) сообщали 0,6 % и 0,5 % пациентов, получавших семаглутид 0,5 мг и 1 мг соответственно. Обычно эти реакции были умеренными.

Иммуногенность

С учётом возможного проявления иммуногенных свойств у лекарственных средств, содержащих белки или пептиды, существует вероятность образования антител у пациентов во время лечения семаглутидом. Процент пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител к семаглутиду в любой момент после начала лечения был низким (1–2 %), и ни у одного из пациентов не было нейтрализующих антител к семаглутиду или антител с нейтрализующим ГПП-1 эффектом к завершению клинических исследований.

Учащение сердечных сокращений

При применении агонистов рецепторов ГПП-1 наблюдалось учащение сердечных сокращений. В клинических исследованиях фазы 3a у пациентов, получавших лекарственное средство Оземпик®, наблюдалось среднее увеличение частоты сердечных сокращений на 1–6 ударов в минуту (уд./мин) от исходного показателя 72–76 уд./мин. В длительном исследовании с участием пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии через 2 года лечения у 16 % пациентов, получавших лекарственное средство Оземпик®, наблюдалось увеличение частоты сердечных сокращений более чем на 10 уд./мин по сравнению с 11 % пациентов, принимавших плацебо.

Сообщение о нежелательных реакциях на препарат

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Врачам рекомендуется сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчётности.

Срок годности

До первого использования – 3 года.

После первого применения – 6 недель.

После первого применения хранить при температуре ниже 30 °С или в холодильнике (при температуре 2–8 °С). Не замораживать.

Хранить шприц-ручку с надетым колпачком для защиты от воздействия света.

Условия хранения

До начала использования: хранить в холодильнике (2–8 °С), не слишком близко к морозильной камере. Не замораживать. Не использовать после замораживания.

Хранить шприц-ручку с надетым колпачком для защиты от воздействия света.

Условия хранения после первого вскрытия см. в разделе «Срок годности».

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости не проводились, этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Предварительно заполненная многодозовая одноразовая шприц-ручка, изготовленная из полипропилена, полиоксиметилена, поликарбоната и акрилонитрилбутадиенстирола, содержит картридж (стекло типа I), с одной стороны закрытый резиновым (хлорбутил) поршнем, с другой стороны – алюминиевым колпачком с ламинированной резиновой прокладкой (бромбутил / полиизопрен).

Шприц-ручка содержит 3,0 мл раствора, позволяющего ввести дозы по 1,0 мг. Упаковка содержит 1 предварительно заполненную шприц-ручку и 4 одноразовые иглы НовоФайн® Плюс в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ново Аллэ

2880, Багсваерд

Дания.

Заявитель

А/Т Ново Нордиск.

Местонахождение заявителя

Ново Аллэ

2880, Багсваерд

Дания.