Ozempic®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE OZEMPIC® (OZEMPIC®)

Composizione:

principio attivo: semaglutide;

1 ml di soluzione contiene 1,34 mg di semaglutide – un analogo del peptide-1 simile al glucagone umano (GLP-1), prodotto in Saccharomyces cerevisiae mediante tecnologia del DNA ricombinante;

una penna preriempita contiene 2 mg di semaglutide in 1,5 ml di soluzione;

eccipienti: fosfato monosodico di sodio, diidrato; glicole propilenico; fenolo; acido cloridrico (per la correzione del pH); idrossido di sodio (per la correzione del pH); acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione isotonica trasparente, incolore o quasi incolore; pH = 7,4.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati nel diabete mellito, analoghi del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Codice ATC A10BJ06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il semaglutide è un analogo del GLP-1 con una omologia del 94% rispetto al GLP-1 umano. Il semaglutide agisce come agonista recettoriale del GLP-1, legandosi in modo selettivo e attivando i recettori del GLP-1, che rappresentano il bersaglio per il GLP-1 nativo.

Il GLP-1 è un ormone fisiologico che influenza in diversi modi la regolazione della concentrazione di glucosio e dell'appetito, nonché il sistema cardiovascolare. L'effetto sulla concentrazione di glucosio e sull'appetito è mediato specificamente dai recettori del GLP-1 localizzati nel pancreas e nel cervello.

Il semaglutide riduce i livelli di glucosio nel sangue agendo in modo dipendente dal glucosio, stimolando la secrezione di insulina e inibendo la secrezione di glucagone in caso di concentrazione elevata di glucosio nel sangue. Il meccanismo di riduzione della glicemia è accompagnato anche da un lieve ritardo dello svuotamento gastrico durante la fase postprandiale iniziale. In caso di ipoglicemia, il semaglutide riduce la secrezione di insulina e non interferisce con la secrezione di glucagone.

L'uso del semaglutide porta a una riduzione del peso corporeo e della massa adiposa riducendo l'assunzione calorica e l'appetito. Inoltre, il semaglutide riduce il desiderio per alimenti ricchi di grassi.

L'espressione dei recettori del GLP-1 avviene anche nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni.

Negli studi clinici, il semaglutide ha avuto effetti positivi sui livelli plasmatici di lipidi, riducendo la pressione arteriosa sistolica e l'infiammazione. Negli studi sugli animali, il semaglutide inibisce lo sviluppo dell'aterosclerosi, prevenendo la progressione delle placche aortiche e riducendo l'infiammazione nelle placche.

Effetti farmacodinamici

Tutti gli studi farmacodinamici sono stati condotti dopo 12 settimane di trattamento (incluso il periodo di aumento della dose) in condizioni di stato stazionario con semaglutide alla dose di 1 mg una volta alla settimana.

Glicemia a digiuno e postprandiale

Il semaglutide determina una riduzione della concentrazione di glucosio a digiuno e postprandiale. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con semaglutide alla dose di 1 mg ha determinato una riduzione della concentrazione di glucosio in termini di variazione assoluta rispetto al valore basale (mmol/l) e di riduzione relativa rispetto al placebo (%) per i parametri di glicemia a digiuno (1,6 mmol/l; 22%), glicemia postprandiale a 2 ore (4,1 mmol/l; 37%), concentrazione media giornaliera di glucosio (1,7 mmol/l; 22%) e oscillazioni della concentrazione postprandiale di glucosio durante tre pasti (0,6–1,1 mmol/l) rispetto al placebo. Il semaglutide riduce la glicemia a digiuno già dopo la prima somministrazione.

Funzione delle cellule beta e secrezione di insulina

Il semaglutide migliora la funzione delle cellule beta. Rispetto al placebo, il semaglutide ha migliorato la prima e la seconda fase della risposta insulinica con un aumento rispettivamente triplo e doppio, aumentando inoltre la massima attività secretoria delle cellule beta nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Inoltre, rispetto al placebo, il trattamento con semaglutide ha determinato un aumento della concentrazione di insulina a digiuno.

Secrezione di glucagone

Il semaglutide riduce la concentrazione di glucagone a digiuno e postprandiale. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'uso del semaglutide ha determinato una riduzione relativa della concentrazione di glucagone rispetto al placebo: concentrazione di glucagone a digiuno (8–21%), risposta postprandiale di glucagone (14–15%) e concentrazione media giornaliera di glucagone (12%).

Secrezione di insulina e glucagone dipendente dal glucosio

Il semaglutide riduce i livelli elevati di glucosio nel sangue stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone, agendo in modo dipendente dal glucosio. La velocità di secrezione di insulina dopo somministrazione di semaglutide in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è paragonabile a quella di soggetti sani.

In caso di ipoglicemia indotta, il semaglutide, rispetto al placebo, non altera la risposta contraregolatoria di aumento del glucagone e non amplifica la riduzione della concentrazione di C-peptide nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Svuotamento gastrico

Il semaglutide determina un lieve ritardo dello svuotamento gastrico postprandiale precoce, riducendo così la velocità di ingresso del glucosio nel sangue durante il periodo postprandiale.

Appetito, assunzione calorica e scelta degli alimenti

Rispetto al placebo, il semaglutide ha determinato una riduzione dell'assunzione calorica del 18–35% durante tre pasti consecutivi consumati ad libitum. Ciò è stato favorito dall'inibizione dell'appetito indotta dal semaglutide sia a digiuno che nel periodo postprandiale, dal miglioramento del controllo sull'assunzione di cibo, dalla riduzione del desiderio di spuntini e da un minore desiderio per alimenti ricchi di grassi.

Lipidi a digiuno e postprandiali

Rispetto al placebo, il semaglutide riduce le concentrazioni di trigliceridi a digiuno e di colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) a digiuno rispettivamente del 12% e del 21%. La risposta postprandiale dei trigliceridi e del colesterolo VLDL a un pasto ricco di grassi è ridotta di oltre il 40%.

Elettrofisiologia cardiaca (QTc)

L'effetto del semaglutide sul processo di ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in uno studio specifico sul QTc. Il semaglutide non prolunga gli intervalli QTc alle dosi fino a 1,5 mg in condizioni di stato stazionario.

Efficacia e sicurezza clinica

Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare sono componenti essenziali del trattamento del diabete mellito di tipo 2.

L'efficacia e la sicurezza del semaglutide alle dosi di 0,5 mg e 1 mg una volta alla settimana sono state valutate in sei studi clinici randomizzati controllati di fase 3 con la partecipazione di 7215 pazienti con diabete mellito di tipo 2 (4107 pazienti hanno ricevuto semaglutide). L'obiettivo principale di cinque studi clinici (SUSTAIN 1–5) era la valutazione dell'efficacia del controllo glicemico, mentre in uno studio (SUSTAIN 6) si è valutato l'impatto cardiovascolare del trattamento.

È stato condotto uno studio clinico aggiuntivo di fase 3b (SUSTAIN 7) con 1201 pazienti per confrontare l'efficacia e la sicurezza del semaglutide alle dosi di 0,5 mg e 1 mg una volta alla settimana con quella del dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg rispettivamente una volta alla settimana. Uno studio di fase 3b (SUSTAIN 9) è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza del semaglutide come trattamento aggiuntivo a un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2).

Il trattamento con semaglutide ha dimostrato una riduzione sostenuta, statisticamente più rilevante e clinicamente significativa dei livelli di HbA1c e del peso corporeo nel periodo fino a due anni rispetto al placebo e al trattamento attivo controllato (sitagliptin, insulina glargine, exenatide ER e dulaglutide).

L'efficacia del semaglutide non è risultata influenzata da età, sesso, razza, origine etnica, BMI iniziale, peso corporeo iniziale (kg), durata del diabete mellito di tipo 2 o grado di compromissione renale del paziente.

I risultati hanno raggiunto gli obiettivi dello studio in tutti i gruppi randomizzati di pazienti (analisi basate su modelli misti per misurazioni ripetute o calcolo condizionale multiplo).

Inoltre, è stato condotto uno studio di fase 3b (SUSTAIN 11) per valutare l'effetto del semaglutide rispetto all'insulina aspart come trattamento aggiuntivo alla metformina e all'insulina glargine ottimizzata (100 UI).

Ulteriori informazioni dettagliate sono riportate di seguito.

Studio SUSTAIN 1. Monoterapia

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 30 settimane, 388 pazienti con controllo inadeguato della malattia nonostante dieta ed esercizio fisico sono stati randomizzati a ricevere semaglutide 0,5 mg o 1 mg una volta alla settimana oppure placebo.

Tabella 1

Studio SUSTAIN 1: risultati alla 30ª settimana

a p < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

Studio clinico SUSTAIN 2. Semaglutide in confronto con sitagliptin, entrambi in combinazione con uno o due farmaci antidiabetici orali (metformina e/o tiazolidinedioni)

In uno studio in doppio cieco con controllo attivo della durata di 56 settimane, 1231 pazienti sono stati randomizzati per ricevere semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana o 1 mg una volta alla settimana, oppure sitagliptin 100 mg una volta al giorno; tutti in combinazione con metformina (94 %) e/o tiazolidinedioni (6 %).

Tabella 2

Studio SUSTAIN 2: risultati alla settimana 56

a p < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

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Fig. 1. Variazione media di HbA1c (%) e massa corporea (kg) dall'inizio al 56° settimana

Studio clinico SUSTAIN 7. Semaglutide in confronto con dulaglutide, entrambi in combinazione con metformina

I partecipanti allo studio clinico in aperto della durata di 40 settimane (1201 pazienti), che assumevano metformina, sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 ai gruppi di trattamento con semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana o dulaglutide 0,75 mg, o semaglutide 1 mg, o dulaglutide 1,5 mg.

Nello studio sono stati confrontati i risultati dell'uso di semaglutide 0,5 mg con dulaglutide 0,75 mg e di semaglutide 1 mg con dulaglutide 1,5 mg.

Le reazioni avverse più comuni sono state quelle a carico del tratto gastrointestinale, che si sono verificate in una percentuale simile di pazienti trattati con semaglutide 0,5 mg (129 pazienti [43 %]), semaglutide 1 mg (133 [44 %]) e dulaglutide 1,5 mg (143 [48 %]); un numero minore di pazienti ha manifestato disturbi gastrointestinali con dulaglutide 0,75 mg (100 [33 %]).

Al 40° settimana, l'aumento della frequenza cardiaca con semaglutide (0,5 mg e 1 mg) e dulaglutide (0,75 mg e 1,5 mg) è stato rispettivamente di 2,4 e 4,0 e di 1,6 e 2,1 battiti al minuto.

Tabella 3

Studio SUSTAIN 7: risultati al 40° settimana

a p < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

b Semaglutide 0,5 mg rispetto a dulaglutide 0,75 mg.

c Semaglutide 1 mg rispetto a dulaglutide 1,5 mg.

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Fig. 2. Modifica media di HbA1c (%) e massa corporea (kg) dall'inizio alla settimana 40

Studio clinico SUSTAIN 3. Semaglutide confrontato con exenatide ER, entrambi in combinazione con metformina o metformina più sulfonilurea

In uno studio in aperto della durata di 56 settimane, 813 pazienti che assumevano solo metformina (49 %), metformina più sulfonilurea (45 %) o altri farmaci (6 %) sono stati randomizzati per ricevere semaglutide 1 mg o exenatide ER 2 mg una volta alla settimana.

Tabella 4

Studio SUSTAIN 3: risultati alla settimana 56

a p < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

Studio clinico SUSTAIN 4. Semaglutide in confronto con insulina glargina, entrambi in combinazione con uno o due farmaci antidiabetici orali (metformina o metformina con sulfonilurea)

In uno studio aperto con farmaco di confronto della durata di 30 settimane, 1089 pazienti sono stati randomizzati a ricevere semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana, semaglutide 1 mg una volta alla settimana oppure insulina glargina una volta al giorno, entrambi in associazione con metformina (48 %) o metformina con sulfonilurea (51 %).

Tabella 5

Studio SUSTAIN 4: risultati alla settimana 30

a p < 0,0001 (bilateralе) per il vantaggio.

Studio clinico SUSTAIN 5. Semaglutide in confronto con placebo, entrambi in combinazione con insulina basale

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 30 settimane, 397 pazienti con controllo inadeguato del diabete in terapia con insulina basale, con o senza metformina, sono stati randomizzati per ricevere semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana, semaglutide 1 mg una volta alla settimana o placebo.

Tabella 6

Studio SUSTAIN 5: risultati alla settimana 30

a p < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

Studio clinico SUSTAIN 9. Semaglutide in confronto con placebo, entrambi aggiunti a un inibitore SGLT-2 ± metformina o sulfonilurea

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 30 settimane, 302 pazienti con controllo inadeguato del trattamento con un inibitore SGLT-2, con o senza metformina o sulfonilurea, sono stati randomizzati a ricevere semaglutide 1,0 mg una volta alla settimana o placebo.

Tabella 7

Studio SUSTAIN 9: risultati alla 30ª settimana

a p < 0,0001 (bilateral) per la superiorità, corretto per la molteplicità sulla base di un test gerarchico per HbA1c e peso corporeo.

Studio clinico SUSTAIN 11 – Semaglutide in confronto con insulina aspart come aggiunta all’insulina glargina + metformina

In uno studio aperto della durata di 52 settimane, 1748 pazienti con diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato dopo un periodo di 12 settimane di trattamento con insulina glargina e metformina sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere semaglutide una volta alla settimana (0,5 mg o 1,0 mg) o insulina aspart tre volte al giorno. La popolazione inclusa aveva una durata media del diabete di 13,4 anni e un valore medio di HbA1c pari all'8,6%, con un obiettivo di HbA1c compreso tra il 6,5% e il 7,5%.

Il trattamento con semaglutide ha determinato una riduzione dell’HbA1c alla 52ª settimana (-1,5% per il semaglutide rispetto a -1,2% per l’insulina aspart).

Il numero di episodi di ipoglicemia grave nei due gruppi di trattamento è stato basso (4 episodi con semaglutide rispetto a 7 con insulina aspart).

Il peso corporeo medio iniziale è diminuito con il semaglutide (-4,1 kg) ed è aumentato con l’insulina aspart (+2,8 kg); la differenza prevista in base al trattamento è stata di -6,99 kg (IC 95% da -7,41 a -6,57) alla 52ª settimana.

Uso combinato con monoterapia a base di sulfonilurea

Nello studio clinico SUSTAIN 6 (vedi sezione «Malattia cardiovascolare»), 123 pazienti all'inizio assumevano una monoterapia a base di sulfonilurea. I valori iniziali di HbA1c erano rispettivamente 8,2%, 8,4% e 8,4% nei gruppi trattati con semaglutide 0,5 mg, semaglutide 1 mg e placebo. Dopo 30 settimane, l’HbA1c si è ridotta di 1,6% e 1,5% nei gruppi trattati con semaglutide 0,5 mg e 1 mg rispettivamente, mentre è aumentata di 0,1% nel gruppo placebo.

Uso combinato con insulina premiscelata ± uno o due farmaci orali ipoglicemizzanti (POI)

Nello studio SUSTAIN 6 (vedi sezione «Malattia cardiovascolare»), 867 pazienti assumevano insulina premiscelata (in combinazione con POI o senza). I valori iniziali di HbA1c erano 8,8%, 8,9% e 8,9% nei gruppi trattati con semaglutide 0,5 mg, semaglutide 1 mg e placebo rispettivamente. Dopo 30 settimane, l’HbA1c si è ridotta di 1,3%, 1,8% e 0,4% nei gruppi trattati con semaglutide 0,5 mg, semaglutide 1 mg e placebo rispettivamente.

Malattia cardiovascolare

In uno studio clinico in doppio cieco della durata di 104 settimane (SUSTAIN 6), 3297 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare sono stati randomizzati per ricevere semaglutide 0,5 mg o 1 mg una volta alla settimana oppure placebo, in aggiunta al trattamento standard, per un periodo di circa 2 anni. Nel complesso, il 98% dei pazienti ha completato lo studio e alla fine i dati sugli esiti vitali erano disponibili per il 99,6% di essi.

La popolazione dello studio era distribuita per età come segue: 1598 pazienti (48,5%) di età ≥ 65 anni, 321 (9,7%) di età ≥ 75 anni e 20 (0,6%) di età ≥ 85 anni. In 2358 pazienti la funzionalità renale era normale o lievemente compromessa, in 832 pazienti era moderatamente compromessa e in 107 era gravemente compromessa o allo stadio terminale di insufficienza renale. Nella popolazione vi era il 61% di uomini, con un’età media di 65 anni e un IMC medio di 33 kg/m². La durata media della malattia diabetica era di 13,9 anni.

Il punto finale primario era il tempo tra randomizzazione e il primo evento cardiovascolare avverso serio (MACE): morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale.

Il tasso cumulativo per il punto finale primario composito MACE è stato di 254 eventi, compresi 108 (6,6%) con semaglutide e 146 (8,9%) con placebo. Si veda la figura 4, che riporta i risultati per il punto finale primario e i punti finali secondari cardiovascolari. Il trattamento con semaglutide ha determinato una riduzione del 26% del rischio di raggiungimento del punto finale primario composito di morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale. Il numero totale di eventi di morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale è stato rispettivamente di 90, 111 e 71, compresi 44 (2,7%), 47 (2,9%) e 27 (1,6%) eventi con semaglutide (figura 4). La riduzione del rischio nel punto finale primario composito è stata principalmente dovuta alla riduzione dell’incidenza di ictus non fatali (39%) e infarto miocardico non fatale (26%) (figura 3).

Fig. 3. Curva di Kaplan-Meier per il tempo fino al primo evento composito: morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale (studio clinico SUSTAIN 6).

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Fig. 4. Diagramma foresta: analisi del tempo fino al primo evento composito, le sue componenti e i casi di morte per qualsiasi causa (studio SUSTAIN 6)

Sono stati registrati 158 casi di nefropatia diagnosticata per la prima volta o peggiorata. Il HR [IC 95%] per il tempo fino all’insorgenza di nefropatia, definita da macroalbuminuria persistente (prima insorgenza di macroalbuminuria persistente, raddoppio persistente della creatinina sierica, necessità di terapia sostitutiva renale continua o morte per malattia renale), è stato di 0,64 [0,46; 0,88].

Peso corporeo

Dopo un anno di trattamento, la perdita di peso pari o superiore al 5% e al 10% è stata osservata in un numero maggiore di pazienti trattati con semaglutide 0,5 mg (46% e 13%) e 1 mg (52–62% e 21–24%) rispetto a quelli trattati con il comparatore attivo sitagliptin (18% e 3%) e exenatide ER (17% e 4%).

In uno studio di confronto con dulaglutide della durata di 40 settimane, una perdita di peso pari o superiore al 5% e al 10% è stata raggiunta in un numero maggiore di pazienti trattati con semaglutide 0,5 mg (44% e 14%) rispetto a dulaglutide 0,75 mg (23% e 3%), e anche con semaglutide 1 mg (fino al 63% e 27%) rispetto a dulaglutide 1,5 mg (30% e 8%).

Nel corso dello studio clinico SUSTAIN 6, si è osservata una riduzione significativa e sostenuta del peso corporeo dal basale fino alla 104ª settimana con semaglutide 0,5 mg e 1 mg rispetto al placebo 0,5 mg e 1 mg, in aggiunta al trattamento standard (-3,6 kg e -4,9 kg rispetto a -0,7 kg e -0,5 kg rispettivamente).

Pressione arteriosa

È stata osservata una significativa riduzione della pressione arteriosa sistolica media con semaglutide 0,5 mg (3,5–5,1 mmHg) e 1 mg (5,4–7,3 mmHg) in combinazione con farmaci antidiabetici orali o con insulina basale. Non è stata osservata una differenza significativa nella pressione arteriosa diastolica tra il trattamento con semaglutide e i farmaci di confronto.

Bambini

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale Ozempic® in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica

Rispetto al GLP-1 nativo, il semaglutide presenta un'emivita prolungata di circa 1 settimana, che ne consente l’uso sottocutaneo una volta alla settimana. Il meccanismo principale di questa azione prolungata è il legame con l’albumina, che riduce la clearance renale e protegge dalla degradazione metabolica. Inoltre, il semaglutide è stabilizzato contro la degradazione enzimatica da parte della DPP-4.

Assorbimento

La concentrazione massima viene raggiunta entro 1–3 giorni dall’iniezione. La concentrazione di equilibrio viene raggiunta dopo 4–5 settimane di somministrazione settimanale. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la concentrazione media di equilibrio dopo somministrazione sottocutanea di 0,5 mg e 1 mg di semaglutide è stata rispettivamente di circa 16 nmol/l e 30 nmol/l. Con dosi di 0,5 mg e 1 mg, l’esposizione al semaglutide aumentava in modo proporzionale alla dose. Un’esposizione simile è stata ottenuta con somministrazione sottocutanea di semaglutide nell’addome, coscia o spalla. La biodisponibilità assoluta del semaglutide dopo somministrazione sottocutanea è stata dell’89%.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione del semaglutide dopo somministrazione sottocutanea nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stato di circa 12,5 l. Il semaglutide si lega in larga misura all’albumina plasmatica (> 99%).

Metabolismo

Prima dell’escrezione, il semaglutide viene attivamente metabolizzato attraverso scissione proteolitica della struttura peptidica della proteina e successiva beta-ossidazione della catena laterale acida grassa. Si ritiene che l’enzima neprilisina (NEP) sia coinvolto nel metabolismo del semaglutide.

Eliminazione

In uno studio con somministrazione sottocutanea di una dose singola di semaglutide marcata con isotopo radioattivo, si è osservato che la sostanza legata al semaglutide viene eliminata principalmente attraverso le urine e le feci; circa i 2/3 della sostanza legata al semaglutide viene eliminata attraverso le urine e circa 1/3 attraverso le feci. Circa il 3% della dose somministrata viene escreto nelle urine come semaglutide inalterato. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la clearance del semaglutide è di circa 0,05 l/ora. Con un'emivita di circa 1 settimana, il semaglutide rimane in circolo per circa 5 settimane dopo l’ultima dose.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Sulla base dei dati ottenuti negli studi di fase 3a con pazienti di età compresa tra 20 e 86 anni, l’età non influenza la farmacocinetica del semaglutide.

Sesso, razza e origine etnica

Sesso, razza (caucasica, afrodiscendente o asiatica) e origine etnica (di origine ispanica o latinoamericana, non ispanica o non latinoamericana) non influenzano la farmacocinetica del semaglutide.

Peso corporeo

Il peso corporeo influenza l’esposizione al semaglutide. Un peso corporeo più elevato determina un’esposizione inferiore; una differenza del peso corporeo individuale del 20% determina una differenza di circa il 16% nell’esposizione. Le dosi di semaglutide 0,5 mg e 1 mg garantiscono un’esposizione sistemica adeguata per un peso corporeo compreso tra 40 e 198 kg.

Alterazione della funzionalità renale

L’alterazione della funzionalità renale non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del semaglutide. Questo è stato dimostrato con la somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di semaglutide in pazienti con compromissione renale di diversa gravità (lieve, moderata, grave e pazienti in dialisi) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Questo è stato confermato anche dai dati degli studi clinici di fase 3a in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale, sebbene l’esperienza nell’uso in pazienti con insufficienza renale terminale sia limitata.

Alterazione della funzionalità epatica

L’alterazione della funzionalità epatica non ha avuto alcun effetto sull’esposizione al semaglutide. La farmacocinetica del semaglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (lieve, moderata, grave) rispetto a pazienti con funzionalità epatica normale, dopo somministrazione di una dose singola di 0,5 mg di semaglutide.

Bambini

Non sono stati condotti studi sull’uso del semaglutide in pazienti pediatrici.

Farmacologia della sicurezza preclinica

I dati preclinici, basati su studi di tossicità, tossicità da dosi ripetute e genotossicità, non hanno evidenziato rischi specifici per l’uomo.

Tumori benigni derivanti dalle cellule C della tiroide, osservati nei roditori, sono attribuibili a effetti tipici della classe degli agonisti recettoriali del GLP-1. In uno studio di carcinogenicità di 2 anni su ratti e topi, il semaglutide ha indotto tumori delle cellule C della tiroide a livelli di esposizione clinicamente rilevanti. Non sono stati osservati altri tumori correlati al trattamento. I tumori nei roditori sono dovuti a un meccanismo non genotossico, specifico e mediato dal recettore del GLP-1, a cui i roditori sono parzialmente sensibili. L’importanza di questo meccanismo nell’uomo è considerata bassa, ma non può essere esclusa completamente.

Negli studi sulla fertilità nei ratti, il semaglutide non ha influenzato l’efficacia dell’accoppiamento né la fertilità nei maschi. Nelle femmine ratti è stata osservata un’allungamento della durata del ciclo estrale e una lieve riduzione dei corpi gialli (ovulazione) a dosi associate alla perdita di peso corporeo.

Negli studi sullo sviluppo embrionale e fetale nei ratti, il semaglutide ha mostrato effetti embriotossici a esposizioni inferiori ai livelli clinicamente rilevanti. Il semaglutide ha causato una marcata riduzione del peso corporeo nelle femmine e una riduzione della sopravvivenza e della crescita degli embrioni. Nei feti sono state osservate gravi anomalie scheletriche e viscerali, comprese alterazioni nelle ossa lunghe, costole, colonna vertebrale, ossa della coda, vasi sanguigni e ventricoli cerebrali. La valutazione meccanicistica ha indicato che l’effetto embriotossico include un’alterazione mediata dai recettori del GLP-1 nell’apporto di nutrienti all’embrione attraverso il sacco vitellino nei ratti. A causa delle differenze anatomiche e funzionali del sacco vitellino tra specie e della mancata espressione dei recettori del GLP-1 nel sacco vitellino nei primati non umani, questo meccanismo è considerato improbabile nell’uomo. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di un effetto diretto del semaglutide sul feto.

Negli studi di tossicità dello sviluppo su conigli e macachi giavanesi, a livelli di esposizione clinicamente rilevanti, si è osservato un aumento della frequenza di perdita della gravidanza e un lieve aumento delle anomalie fetali. Tali risultati sono stati associati a una marcata perdita di peso corporeo nelle femmine, fino al 16%. Non è noto se tali effetti siano correlati alla riduzione dell’assunzione di cibo nelle femmine dovuta all’effetto diretto del GLP-1.

Lo sviluppo postnatale è stato valutato nei macachi giavanesi. I nati erano leggermente più piccoli alla nascita, ma il loro peso corporeo si è normalizzato durante l’allattamento.

Nei ratti giovani, il semaglutide ha causato un ritardo nella maturazione sessuale sia nei maschi che nelle femmine. Questo ritardo non ha influenzato né la fertilità né la capacità riproduttiva di entrambi i sessi, né la capacità delle femmine di mantenere la gravidanza.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Ozempic® va utilizzato nel diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato, come complemento alla dieta e all'attività fisica:

• come monoterapia, quando la metformina è considerata inadeguata a causa di intolleranza o controindicazioni;
• come complemento ad altri medicinali per il trattamento del diabete mellito.

Per informazioni sui risultati degli studi relativi all'uso in combinazione con altri farmaci, sull'effetto sul controllo glicemico e sugli eventi cardiovascolari, nonché sulla popolazione dei pazienti studiati, si rimanda alle sezioni «Proprietà farmacodinamiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica».

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedi sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il semaglutide rallenta lo svuotamento gastrico ed è in grado di influenzare la velocità di assorbimento di medicinali orali assunti contemporaneamente. Il semaglutide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono medicinali orali che richiedono un rapido assorbimento nel tratto gastrointestinale.

Paracetamolo

Sulla base dei risultati della valutazione della farmacocinetica del paracetamolo durante un test standardizzato con cibo, il semaglutide rallenta la velocità di svuotamento gastrico. Dopo somministrazione concomitante di paracetamolo e semaglutide alla dose di 1 mg, i valori di AUC0-60min e Cmax del paracetamolo sono diminuiti rispettivamente del 27% e del 23%. L'esposizione totale al paracetamolo (AUC0-5h) non è variata. Non è necessaria alcuna modifica della dose di paracetamolo quando somministrato contemporaneamente al semaglutide.

Contraccettivi orali

Non si prevede che il semaglutide riduca l'efficacia dei contraccettivi orali. In particolare, quando il semaglutide è stato somministrato contemporaneamente a un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg), non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull'esposizione totale a etinilestradiolo e levonorgestrel. L'esposizione a etinilestradiolo non è stata alterata; l'esposizione a levonorgestrel è aumentata del 20% a stato stazionario. La Cmax di nessuna delle due sostanze è variata.

Atorvastatina

Il semaglutide non ha modificato l'esposizione totale all'atorvastatina dopo somministrazione di una dose singola di atorvastatina (40 mg). La Cmax dell'atorvastatina è diminuita del 38%. Tale riduzione è stata considerata clinicamente non rilevante.

Digossina

Il semaglutide non ha modificato l'esposizione totale né la Cmax della digossina dopo somministrazione di una dose singola di digossina (0,5 mg).

Metformina

Il semaglutide non ha modificato l'esposizione totale né la Cmax della metformina dopo somministrazione di quest'ultima a 500 mg due volte al giorno per 3,5 giorni.

Warfarin e altri derivati delle cumarine

Il semaglutide non ha modificato l'esposizione totale né la Cmax del warfarin R- e S- dopo somministrazione di una dose singola di warfarin (25 mg), e i parametri farmacodinamici del warfarin, misurati tramite il rapporto normalizzato internazionale (INR), non sono variati in modo clinicamente significativo. Tuttavia, sono stati riportati casi di riduzione dell'INR con somministrazione concomitante di acenocumarolo e semaglutide. All'inizio del trattamento con semaglutide, nei pazienti che assumono warfarin o altri derivati delle cumarine, si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR.

Caratteristiche particolari di impiego

Tracciabilità

Ai fini del miglioramento della tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente indicati sull’imballaggio.

Aspirazione in associazione ad anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati riportati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire una procedura con anestesia generale o sedazione profonda, si deve considerare il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto al ritardo dello svuotamento gastrico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Informazioni generali

Semaglutide non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 né per il trattamento del chetoacidosi diabetica. Semaglutide non è un sostituto dell’insulina. È stato riportato lo sviluppo di chetoacidosi diabetica in pazienti dipendenti dall’insulina che avevano iniziato il trattamento con un agonista del recettore GLP-1 e che avevano pertanto interrotto o ridotto rapidamente la dose di insulina (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Non esiste esperienza clinica nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA); pertanto, semaglutide non è raccomandato per questi pazienti.

Effetti sull’apparato gastrointestinale

L’uso di agonisti del recettore GLP-1 può essere associato a effetti indesiderati a carico dell’apparato gastrointestinale. Ciò deve essere preso in considerazione nel trattamento di pazienti con compromissione renale, poiché nausea, vomito e diarrea possono causare disidratazione, che può portare a un peggioramento della funzionalità renale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pancreatite acuta

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta durante il trattamento con agonisti del recettore GLP-1.

I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, il trattamento con semaglutide deve essere interrotto; se la pancreatite viene confermata, il trattamento con semaglutide non deve essere ripreso. Semaglutide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Ipopglicemia

Nei pazienti che assumono semaglutide in associazione a sulfoniluree o insulina, il rischio di ipoglicemia può aumentare. Tale rischio può essere ridotto riducendo la dose di sulfonilurea o insulina all’inizio del trattamento con semaglutide (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Retinopatia diabetica

Nei pazienti con retinopatia diabetica che ricevono insulina e semaglutide, il rischio di complicanze della retinopatia diabetica è aumentato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Semaglutide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con retinopatia diabetica in trattamento con insulina. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati secondo le raccomandazioni cliniche. Un rapido miglioramento del controllo glicemico è stato associato a un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, tuttavia non si può escludere la possibilità di altri meccanismi d’azione.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose ed è quindi da considerarsi praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi durante il trattamento con semaglutide.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»). I dati sull’uso di semaglutide in donne in gravidanza sono limitati. Pertanto, semaglutide non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Se una paziente programma una gravidanza o è già in stato di gravidanza, il trattamento con semaglutide deve essere interrotto. A causa del lungo emivita di semaglutide, il trattamento deve essere interrotto almeno 2 mesi prima della pianificazione della gravidanza (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Allattamento

Durante l’allattamento, semaglutide passa nel latte in ratti. Poiché non può essere escluso un rischio per il neonato allattato al seno, semaglutide non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di semaglutide sulla fertilità nell’uomo non è noto. L’uso di semaglutide nei ratti maschi non ha influenzato la fertilità. Nelle femmine di ratto è stato osservato un allungamento del ciclo estrale e una riduzione del numero di ovulazioni alle dosi associate alla perdita di peso corporeo (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Semaglutide non ha alcun effetto o un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando viene utilizzato in associazione a sulfoniluree o insulina, ai pazienti deve essere raccomandato di adottare precauzioni per evitare l’insorgenza di ipoglicemia durante la guida o l’uso di macchinari (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Dosaggio

La dose iniziale è di 0,25 mg di semaglutide una volta alla settimana. Dopo 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 0,5 mg una volta alla settimana. Per un ulteriore miglioramento del controllo glicemico dopo l'assunzione della dose di 0,5 mg una volta alla settimana per almeno 4 settimane, la dose può essere aumentata a 1 mg una volta alla settimana.

La dose di 0,25 mg di semaglutide non è una dose di mantenimento. Dosi settimanali superiori a 1 mg non sono raccomandate.

Quando il medicinale Ozempic® viene aggiunto al metformina e/o alla tiazolidinedione o a un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) già in uso, la dose attuale di metformina e/o tiazolidinedione o inibitore SGLT2 può rimanere invariata.

Quando il medicinale Ozempic® viene aggiunto a una sulfonilurea o all'insulina già in uso, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di sulfonilurea o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»).

Per l'aggiustamento della dose di Ozempic® non è necessario un autocontrollo della glicemia. L'autocontrollo della glicemia è invece necessario per aggiustare la dose di sulfonilurea e insulina, specialmente all'inizio del trattamento con Ozempic® e quando si riduce la dose di insulina. Si raccomanda un protocollo graduale per la riduzione della dose di insulina.

Dosaggio dimenticato

Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata entro 5 giorni dal giorno previsto. Se sono già trascorsi più di cinque giorni, la dose non somministrata deve essere saltata e la successiva dose deve essere somministrata nel giorno precedentemente programmato. In questo modo, in ogni caso, i pazienti possono riprendere il loro schema regolare di assunzione settimanale.

Se necessario, il giorno della somministrazione settimanale può essere modificato, mantenendo un intervallo di almeno 3 giorni tra due dosi (>72 ore). Dopo aver scelto un nuovo giorno di somministrazione, si deve continuare con lo schema di assunzione settimanale.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico in base all'età. L'esperienza nel trattamento di pazienti di età ≥ 75 anni è limitata (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave. L'esperienza nell'uso di semaglutide nei pazienti con grave compromissione renale è limitata. L'uso di semaglutide nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale non è raccomandato (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica. L'esperienza nell'uso di semaglutide nei pazienti con grave compromissione epatica è limitata. Si raccomanda cautela nell'uso di semaglutide in questi pazienti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

Sicurezza ed efficacia di semaglutide nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modalità di somministrazione

Da somministrare per via sottocutanea.

Ozempic® deve essere somministrato per via sottocutanea nell'area dell'addome anteriore, della coscia o della spalla. Il sito di iniezione può essere variato senza necessità di aggiustamento della dose. Ozempic® non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Ozempic® deve essere somministrato una volta alla settimana in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Per ulteriori informazioni sulla somministrazione del medicinale, vedere la sezione «Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento».

Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento

Si deve raccomandare al paziente di smaltire l'ago dopo ogni iniezione e di conservare la penna senza ago applicato. Questo può prevenire l'occlusione dell'ago, contaminazione, infezione, fuoriuscita della soluzione e un dosaggio inaccurato. Aghi e altri rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali. La penna è destinata esclusivamente all'uso individuale. Il medicinale Ozempic® non deve essere utilizzato se non appare trasparente e incolore o quasi incolore. Non utilizzare dopo il congelamento. La penna è destinata all'uso con aghi monouso NovoFine® o NovoTwist® di lunghezza fino a 8 mm. Gli aghi NovoFine® Plus sono inclusi nel kit di confezionamento del medicinale.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di semaglutide nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con semaglutide in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sovradosaggio

Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio fino a 4 mg con somministrazione singola e fino a 4 mg con somministrazione settimanale. La nausea è stata l’effetto segnalato più frequentemente. Tutti i pazienti sono guariti senza complicazioni.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da semaglutide. In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento di supporto in base ai segni e sintomi clinici presenti nel paziente. Data la lunga emivita di semaglutide, pari a circa 1 settimana, potrebbe rendersi necessario un prolungamento del periodo di trattamento di tali sintomi (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In otto studi clinici di fase 3a, 4792 pazienti hanno ricevuto semaglutide alla dose fino a 1 mg. Negli studi clinici, le reazioni avverse più comunemente riportate erano a carico del sistema gastrointestinale, inclusa nausea (molto frequente), diarrea (molto frequente) e vomito (frequente). In generale, queste reazioni erano di intensità lieve o moderata e di breve durata.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in tutti gli studi di fase 3a nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (descritti in dettaglio nella sezione «Farmacodinamica»). La frequenza degli effetti indesiderati è basata sui dati aggregati degli studi clinici di fase 3a, ad eccezione degli studi sugli esiti cardiovascolari (ulteriori informazioni riportate più avanti).

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita secondo la seguente scala: molto comune: (≥ 1/10), comune: (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune: (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro: (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro: (< 1/10000), non nota: (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario: non comune – ipersensibilitàc; raro – reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto comune – ipoglicemiaa in caso di somministrazione concomitante con insulina o sulfoniluree; comune – ipoglicemiaa in caso di somministrazione concomitante con altri FAD, riduzione dell’appetito.

Disturbi del sistema nervoso: comune – capogiri; non comune – disgeusia.

Disturbi della vista: comune – complicanze della retinopatia diabetica b.

Disturbi cardiaci: non comune – aumento della frequenza cardiaca.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – nausea, diarrea; comune – vomito, dolore addominale, distensione addominale, stitichezza, dispepsia, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, eruttazione, meteorismo; non comune – pancreatite acuta, rallentamento dello svuotamento gastrico; non nota – ostruzione intestinale d.

Disturbi del fegato e delle vie biliari: comune – calcolosi biliare.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non nota – angioedema d.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – affaticamento; non comune – reazioni in sede di iniezione.

Esami di laboratorio: comune – aumento del livello di lipasi, aumento del livello di amilasi, riduzione del peso corporeo.

a L’ipoglicemia è definita come episodio grave (che richiede assistenza da parte di un’altra persona) o sintomatico con contemporanea misurazione della glicemia < 3,1 mmol/l.

b Le complicanze della retinopatia diabetica comprendono: fotocoagulazione retinica, trattamento con iniezioni intravitreali, emorragia vitreale, cecità indotta dal diabete (non comune). La frequenza degli eventi è basata sui dati dello studio sugli esiti cardiovascolari.

c Termine generico che include anche eventi avversi correlati a ipersensibilità, come eruzioni cutanee e orticaria.

d Segnalazioni nel periodo post-marketing.

Studio sugli esiti cardiovascolari e studio di sicurezza della durata di 2 anni

Nei pazienti con alto rischio di malattia cardiovascolare, il profilo degli effetti indesiderati era simile a quello osservato negli altri studi di fase 3a (descritti nella sezione «Farmacodinamica»).

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Ipoglicemia

Quando semaglutide viene utilizzato come monoterapia, non sono stati osservati episodi di ipoglicemia grave. L’ipoglicemia grave si è verificata principalmente quando semaglutide è stato somministrato in associazione con sulfoniluree (1,2 % dei pazienti; 0,03 eventi per paziente-anno) o insulina (1,5 % dei pazienti; 0,02 eventi per paziente-anno). Alcuni episodi (0,1 % dei pazienti; 0,001 eventi per paziente-anno) sono stati osservati con semaglutide in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali, diversi dalle sulfoniluree.

L’American Diabetes Association ha classificato l’ipoglicemia nell’11,3 % dei pazienti (0,3 eventi per paziente-anno) trattati con semaglutide 1,0 mg in combinazione con inibitori della DPP-4 nello studio SUSTAIN 9, rispetto al 2,0 % dei pazienti (0,04 eventi per paziente-anno) trattati con placebo. L’ipoglicemia grave è stata riportata rispettivamente nello 0,7 % (0,01 eventi per paziente-anno) e nello 0 % dei pazienti.

Effetti indesiderati gastrointestinali

Con semaglutide 0,5 mg e 1 mg, la nausea si è verificata rispettivamente nel 17,0 % e nel 19,9 % dei pazienti, la diarrea nel 12,2 % e nel 13,3 % e il vomito nel 6,4 % e nell’8,4 %. La maggior parte degli eventi era di gravità da lieve a moderata e di breve durata. Tali effetti hanno portato all’interruzione del trattamento nel 3,9 % e nel 5 % dei pazienti rispettivamente. Gli eventi si sono verificati principalmente nei primi mesi di trattamento. Nei pazienti con basso peso corporeo trattati con semaglutide, la frequenza degli effetti gastrointestinali può essere maggiore. Nello studio SUSTAIN 9, con l’associazione con inibitori della DPP-4, la stitichezza e la malattia da reflusso gastroesofageo si sono verificate rispettivamente nel 6,7 % e nel 4 % dei pazienti trattati con semaglutide 1,0 mg, rispetto all’assenza di eventi nei pazienti trattati con placebo. La prevalenza di questi eventi non è diminuita nel tempo.

Pancreatite acuta

La frequenza di pancreatite acuta confermata negli studi clinici di fase 3a è stata dello 0,3 % con semaglutide e dello 0,2 % con il farmaco di confronto. Nello studio sugli esiti cardiovascolari della durata di 2 anni, la frequenza di pancreatite acuta confermata dagli esperti è stata dello 0,5 % con semaglutide e dello 0,6 % con placebo (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Complicanze della retinopatia diabetica

In uno studio clinico della durata di 2 anni, sono stati arruolati 3297 pazienti con diabete mellito di tipo 2, alto rischio cardiovascolare, lunga durata del diabete e controllo inadeguato della glicemia. In questo studio, le complicanze confermate della retinopatia diabetica si sono verificate in un numero maggiore di pazienti trattati con semaglutide (3,0 %) rispetto a quelli trattati con placebo (1,8 %). Questo risultato è stato osservato nei pazienti con retinopatia diabetica confermata in trattamento con insulina. La differenza tra i gruppi di trattamento si è manifestata precocemente e si è mantenuta per tutta la durata dello studio. La valutazione sistematica delle complicanze della retinopatia diabetica è stata effettuata solo nello studio sugli esiti cardiovascolari. In uno studio clinico della durata di un anno con 4807 pazienti con diabete mellito di tipo 2, la percentuale di pazienti con eventi avversi correlati alla retinopatia diabetica è risultata simile nel gruppo semaglutide (1,7 %) e nel gruppo del farmaco di confronto (2,0 %).

Interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati

La frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 6,1 % e dell’8,7 % nei pazienti trattati rispettivamente con semaglutide 0,5 mg e 1 mg, rispetto all’1,5 % nei pazienti trattati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati quelli gastrointestinali.

Reazioni in sede di iniezione

Reazioni in sede di iniezione (come eruzioni cutanee, eritema nel sito di iniezione) sono state riportate rispettivamente dallo 0,6 % e dallo 0,5 % dei pazienti trattati con semaglutide 0,5 mg e 1 mg. Tali reazioni erano generalmente di gravità moderata.

Immunogenicità

Poiché i farmaci contenenti proteine o peptidi possono avere proprietà immunogeniche, esiste la possibilità di formazione di anticorpi nei pazienti durante il trattamento con semaglutide. La percentuale di pazienti con risultato positivo al test per anticorpi anti-semaglutide in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento è stata bassa (1–2 %) e nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-semaglutide o anticorpi con effetto neutralizzante sul GLP-1 al termine degli studi clinici.

Aumento della frequenza cardiaca

Con gli agonisti del recettore del GLP-1 è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca. Negli studi clinici di fase 3a, nei pazienti trattati con Ozempic®, si è osservato un aumento medio della frequenza cardiaca da 1 a 6 battiti al minuto (bpm) rispetto al valore basale di 72–76 bpm. In uno studio di lunga durata con pazienti a rischio di patologia cardiovascolare, dopo 2 anni di trattamento, il 16 % dei pazienti trattati con Ozempic® ha mostrato un aumento della frequenza cardiaca > 10 bpm, rispetto all’11 % dei pazienti trattati con placebo.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Dopo la commercializzazione del medicinale, è importante segnalare eventuali effetti indesiderati sospetti. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Ai medici si raccomanda di segnalare gli effetti indesiderati sospetti attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità

Prima dell’apertura: 3 anni.

Dopo la prima apertura: 6 settimane.

Dopo la prima apertura, conservare a temperatura inferiore a 30 °C o in frigorifero (a 2–8 °C). Non congelare.

Conservare la penna preriempita con il tappo applicato per proteggerla dalla luce.

Condizioni di conservazione

Prima dell’uso: conservare in frigorifero (2–8 °C), lontano dal congelatore. Non congelare. Non utilizzare dopo il congelamento.

Conservare la penna preriempita con il tappo applicato per proteggerla dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere la sezione «Periodo di validità».

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Confezionamento

Penna preriempita monouso multidose in polipropilene, poliossimetilene, policarbonato e acrilonitrile butadiene stirene, contenente un cartuccia (vetro di tipo I) chiusa da un lato con un pistone in gomma (clorobutile) e dall’altro con un tappo in alluminio con guarnizione laminata in gomma (bromobutile/poliiisoprene).

La penna contiene 1,5 ml di soluzione, sufficiente per somministrare dosi da 0,25 mg o 0,5 mg. La confezione contiene 1 penna preriempita e 6 aghi monouso NovoFine® Plus in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

A/T Novo Nordisk.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività

Novo Allé

2880, Bagsværd

Danimarca.

Richiedente

A/T Novo Nordisk.

Sede del richiedente

Novo Allé

2880, Bagsværd

Danimarca.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

Ozempic®

(OZEMPIC®)

Composizione:

principio attivo: semaglutide;

1 ml di soluzione contiene 1,34 mg di semaglutide – un analogo del peptide-1 simile al glucagone umano (GLP-1), prodotto in Saccharomyces cerevisiae mediante tecnologia del DNA ricombinante;

una penna preriempita contiene 4 mg di semaglutide in 3,0 ml di soluzione. Ciascuna dose contiene 1 mg di semaglutide in 0,74 ml di soluzione;

eccipienti: fosfato monosodico diidrato; propilenglicole; fenolo; acido cloridrico (per la regolazione del pH); idrossido di sodio (per la regolazione del pH); acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione isotonica trasparente, incolore o quasi incolore; pH = 7,4.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci usati nel diabete mellito, analoghi del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Codice ATC A10BJ06.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Semaglutide è un analogo del GLP-1 con il 94 % di omologia rispetto al GLP-1 umano. Semaglutide agisce come agonista recettoriale del GLP-1, legandosi e attivando in modo selettivo i recettori del GLP-1, che sono lo stesso bersaglio del GLP-1 nativo.

Il GLP-1 è un ormone fisiologico che influenza in diversi modi la regolazione della concentrazione di glucosio e dell'appetito, nonché il sistema cardiovascolare. L'effetto sulla concentrazione di glucosio e sull'appetito è mediato specificamente dai recettori del GLP-1 localizzati nel pancreas e nel cervello.

Semaglutide riduce i livelli di glucosio nel sangue agendo in modo dipendente dalla glicemia, stimolando la secrezione di insulina e inibendo la secrezione di glucagone in presenza di concentrazioni elevate di glucosio nel sangue. Il meccanismo di riduzione della glicemia è accompagnato anche da un lieve ritardo dello svuotamento gastrico durante la fase postprandiale precoce. In caso di ipoglicemia, semaglutide riduce la secrezione di insulina e non interferisce con la secrezione di glucagone.

L'uso di semaglutide porta a una riduzione del peso corporeo e della massa adiposa attraverso la diminuzione dell'assunzione calorica e una riduzione dell'appetito. Inoltre, semaglutide riduce la voglia di cibi ricchi di grassi.

L'espressione dei recettori del GLP-1 avviene anche nel cuore, nel sistema vascolare, nel sistema immunitario e nei reni.

Negli studi clinici, semaglutide ha avuto effetti positivi sui livelli di lipidi nel plasma, riducendo la pressione arteriosa sistolica e l'infiammazione. Negli studi sugli animali, semaglutide ha inibito lo sviluppo dell'aterosclerosi, prevenendo la progressione delle placche aortiche e riducendo l'infiammazione all'interno delle placche.

Effetti farmacodinamici

Tutti gli studi farmacodinamici sono stati condotti dopo 12 settimane di trattamento (incluso il periodo di titolazione della dose) a stato stazionario con semaglutide alla dose di 1 mg una volta alla settimana.

Glucosio a digiuno e glucosio postprandiale

Semaglutide determina una riduzione della concentrazione di glucosio a digiuno e postprandiale. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, il trattamento con semaglutide alla dose di 1 mg ha determinato una riduzione della concentrazione di glucosio in termini di variazione assoluta rispetto al valore basale (mmol/l) e di riduzione relativa rispetto al placebo (%) per i parametri seguenti: concentrazione di glucosio a digiuno (1,6 mmol/l; 22 %), concentrazione di glucosio a 2 ore postprandiale (4,1 mmol/l; 37 %), concentrazione media giornaliera di glucosio (1,7 mmol/l; 22 %) e oscillazioni della concentrazione postprandiale di glucosio durante i tre pasti (0,6–1,1 mmol/l), rispetto al placebo. Semaglutide riduce il glucosio a digiuno già dopo la prima somministrazione.

Funzione delle cellule beta e secrezione di insulina

Semaglutide migliora la funzione delle cellule beta. Rispetto al placebo, semaglutide ha migliorato la risposta insulinica nella prima e nella seconda fase, con un aumento rispettivamente triplo e doppio, e ha aumentato la massima attività secretoria delle cellule beta nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. Inoltre, rispetto al placebo, il trattamento con semaglutide ha determinato un aumento della concentrazione di insulina a digiuno.

Secrezione di glucagone

Semaglutide riduce la concentrazione di glucagone a digiuno e postprandiale. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'uso di semaglutide ha determinato una riduzione relativa della concentrazione di glucagone rispetto al placebo: concentrazione di glucagone a digiuno (8–21 %), risposta postprandiale di glucagone (14–15 %) e concentrazione media giornaliera di glucagone (12 %).

Secrezione di insulina e glucagone dipendente dalla glicemia

Semaglutide riduce i livelli elevati di glucosio nel sangue stimolando la secrezione di insulina e riducendo la secrezione di glucagone, agendo in modo dipendente dalla glicemia. La velocità di secrezione di insulina dopo somministrazione di semaglutide nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è paragonabile a quella osservata in soggetti sani.

In caso di ipoglicemia indotta, semaglutide, rispetto al placebo, non altera la risposta contraregolatrice di aumento del glucagone e non amplifica la riduzione della concentrazione di C-peptide nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Svuotamento gastrico

Semaglutide determina un lieve ritardo dello svuotamento gastrico postprandiale precoce, riducendo così la velocità di ingresso del glucosio nel sangue durante il periodo postprandiale.

Appetito, assunzione calorica e scelta degli alimenti

Rispetto al placebo, semaglutide ha determinato una riduzione dell'assunzione calorica del 18–35 % durante tre pasti consecutivi liberi ad libitum. Ciò è stato favorito dall'inibizione dell'appetito indotta da semaglutide sia a digiuno che nel periodo postprandiale, da un miglioramento del controllo sull'assunzione di cibo, da una riduzione della voglia di spuntini e da una minore attrazione per cibi ricchi di grassi.

Lipidi a digiuno e postprandiali

Rispetto al placebo, semaglutide ha ridotto le concentrazioni di trigliceridi a digiuno e di colesterolo delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) a digiuno rispettivamente del 12 % e del 21 %. La risposta postprandiale dei trigliceridi e quella del colesterolo VLDL dopo un pasto ricco di grassi sono state ridotte di oltre il 40 %.

Elettrofisiologia cardiaca (QTc)

L'effetto di semaglutide sul processo di ripolarizzazione cardiaca è stato valutato in uno studio controllato rigoroso sul QTc. Semaglutide non ha prolungato gli intervalli QTc alle dosi fino a 1,5 mg a stato stazionario.

Efficacia e sicurezza clinica

Sia il miglioramento del controllo glicemico sia la riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare sono componenti essenziali del trattamento del diabete mellito di tipo 2.

L'efficacia e la sicurezza di semaglutide alle dosi di 0,5 mg e 1 mg una volta alla settimana sono state valutate in sei studi clinici randomizzati controllati di fase 3a, con la partecipazione di 7215 pazienti con diabete mellito di tipo 2 (4107 pazienti hanno ricevuto semaglutide). L'obiettivo principale di cinque studi clinici (SUSTAIN 1–5) era la valutazione dell'efficacia del controllo glicemico, mentre in uno studio (SUSTAIN 6) si è valutato l'impatto cardiovascolare del trattamento.

È stato condotto uno studio clinico aggiuntivo di fase 3b (SUSTAIN 7) con 1201 pazienti, al fine di confrontare l'efficacia e la sicurezza di semaglutide alle dosi di 0,5 mg e 1 mg una volta alla settimana con quella di dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg rispettivamente una volta alla settimana. Uno studio di fase 3b (SUSTAIN 9) è stato condotto per esaminare l'efficacia e la sicurezza di semaglutide come terapia aggiuntiva a un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2).

Il trattamento con semaglutide ha dimostrato una riduzione sostenuta, statisticamente più significativa e clinicamente rilevante dei valori di HbA1c e del peso corporeo per un periodo fino a due anni, rispetto al placebo e al trattamento attivo di controllo (sitagliptin, insulina glargine, exenatide ER e dulaglutide).

L'efficacia di semaglutide non è risultata influenzata dall'età, dal sesso, dalla razza, dall'origine etnica, dall'IMC iniziale, dal peso corporeo iniziale (kg), dalla durata del diabete mellito di tipo 2 né dal grado di compromissione renale del paziente.

I risultati hanno raggiunto gli obiettivi prefissati in tutti i gruppi di pazienti randomizzati (analisi basate su modelli misti per misurazioni ripetute o calcolo condizionale multiplo).

Inoltre, è stato condotto uno studio di fase 3b (SUSTAIN 11) per esaminare l'effetto di semaglutide in confronto con quello dell'insulina aspart come terapia aggiuntiva alla metformina e all'insulina glargine ottimizzata (100 UI).

Ulteriori informazioni dettagliate sono riportate di seguito.

Studio SUSTAIN 1. Monoterapia

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 30 settimane, 388 pazienti con controllo insufficiente della malattia nonostante dieta ed esercizio fisico sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con semaglutide 0,5 mg o 1 mg una volta alla settimana oppure placebo.

Tabella 1

Studio SUSTAIN 1: risultati alla settimana 30

a p < 0,0001 (bilateral) a favore.

Studio clinico SUSTAIN2. Semaglutide in confronto con sitagliptin, entrambi in combinazione con uno o due farmaci antidiabetici orali (metformina e/o tiazolidinedioni)

In uno studio in doppio cieco con controllo attivo della durata di 56 settimane, 1231 pazienti sono stati randomizzati per ricevere semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana o 1 mg una volta alla settimana, oppure sitagliptin 100 mg una volta al giorno; tutti in combinazione con metformina (94 %) e/o tiazolidinedioni (6 %).

Tabella 2

Studio SUSTAIN 2: risultati alla settimana 56

ap < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

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Fig. 1. Variazione media di HbA1c (%) e massa corporea (kg) dall'inizio al 56° settimana

Studio clinico SUSTAIN7. Semaglutide in confronto con dulaglutide, entrambi in associazione con metformina

I partecipanti allo studio clinico in aperto della durata di 40 settimane (1201 pazienti), che assumevano metformina, sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1 ai gruppi di trattamento con semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana o dulaglutide 0,75 mg, o semaglutide 1 mg, o dulaglutide 1,5 mg.

Nello studio sono stati confrontati i risultati dell'uso di semaglutide 0,5 mg con dulaglutide 0,75 mg e di semaglutide 1 mg con dulaglutide 1,5 mg.

Le reazioni avverse più comuni sono state quelle a carico del tratto gastrointestinale, che si sono verificate in una percentuale simile di pazienti trattati con semaglutide 0,5 mg (129 pazienti [43 %]), semaglutide 1 mg (133 [44 %]) e dulaglutide 1,5 mg (143 [48 %]); un numero minore di pazienti ha manifestato disturbi gastrointestinali con dulaglutide 0,75 mg (100 [33 %]).

Al 40° settimana, l'aumento della frequenza cardiaca con semaglutide (0,5 mg e 1 mg) e dulaglutide (0,75 mg e 1,5 mg) è stato rispettivamente di 2,4 e 4,0 e di 1,6 e 2,1 battiti al minuto.

Tabella 3

Studio SUSTAIN 7: risultati al 40° settimana

a p < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

b Semaglutide 0,5 mg rispetto a dulaglutide 0,75 mg.

c Semaglutide 1 mg rispetto a dulaglutide 1,5 mg.

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Fig. 2. Modifica media dell'HbA1c (%) e del peso corporeo (kg) dall'inizio alla settimana 40

Studio clinico SUSTAIN3. Semaglutide rispetto a exenatide ER, entrambi in combinazione con metformina o metformina più sulfonilurea

In uno studio in aperto della durata di 56 settimane, 813 pazienti che assumevano solo metformina (49 %), metformina più sulfonilurea (45 %) o altri farmaci (6 %) sono stati randomizzati per ricevere semaglutide 1 mg o exenatide ER 2 mg una volta alla settimana.

Tabella 4

Studio SUSTAIN 3: risultati alla settimana 56

a p < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

Studio clinico SUSTAIN4. Semaglutide in confronto con insulina glargine, entrambi in combinazione con uno o due farmaci antidiabetici orali (metformina o metformina con sulfonilurea)

In uno studio aperto di confronto della durata di 30 settimane, 1089 pazienti sono stati randomizzati a ricevere semaglutide 0,5 mg una volta a settimana, semaglutide 1 mg una volta a settimana oppure insulina glargine una volta al giorno, in associazione con metformina (48%) o metformina con sulfonilurea (51%).

Tabella 5

Studio SUSTAIN 4: risultati alla settimana 30

a p < 0,0001 (bilateralе) per il vantaggio.

Studio clinico SUSTAIN 5. Semaglutide in confronto con placebo, entrambi in combinazione con insulina basale

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 30 settimane, 397 pazienti con controllo inadeguato mediante insulina basale, con o senza metformina, sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con semaglutide 0,5 mg una volta alla settimana, semaglutide 1 mg una volta alla settimana o placebo.

Tabella 6

Studio SUSTAIN 5: risultati alla settimana 30

a p < 0,0001 (bilateral) per il vantaggio.

Studio clinico SUSTAIN9. Semaglutide in confronto con placebo, entrambi aggiunti a un inibitore SGLT2 ± metformina o sulfonilurea

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 30 settimane, 302 pazienti con controllo inadeguato in corso di trattamento con un inibitore SGLT2, con o senza metformina o sulfonilurea, sono stati randomizzati per ricevere semaglutide 1,0 mg una volta alla settimana o placebo.

Tabella 7

Studio SUSTAIN 9: risultati alla settimana 30

a p < 0,0001 (bilateral) for superiority, adjusted for multiplicity based on hierarchical testing of HbA1c and body weight values.

Clinical trial SUSTAIN11 – Semaglutide compared with insulin aspart as an add-on to insulin glargine + metformin

In a 52-week open-label trial, 1748 patients with inadequately controlled type 2 diabetes after a 12-week period of insulin glargine and metformin were randomized in a 1:1 ratio to receive once-weekly semaglutide (0.5 mg or 1.0 mg) or insulin aspart three times daily. The enrolled population had a mean diabetes duration of 13.4 years and a mean HbA1c of 8.6%, with a target HbA1c of 6.5–7.5%.

Treatment with semaglutide resulted in a reduction in HbA1c at week 52 (-1.5% for semaglutide compared to -1.2% for insulin aspart).

The number of severe hypoglycemia episodes was low in both treatment groups (4 episodes with semaglutide compared to 7 episodes with insulin aspart).

Mean baseline body weight decreased with semaglutide (-4.1 kg) and increased with insulin aspart (+2.8 kg), with a treatment-adjusted difference of -6.99 kg (95% CI from -7.41 to -6.57) at week 52.

Combination with sulfonylurea monotherapy

In the SUSTAIN 6 clinical trial (see section "Cardiovascular disease"), 123 patients were initially on sulfonylurea monotherapy. Baseline HbA1c was 8.2%, 8.4%, and 8.4% with semaglutide 0.5 mg, semaglutide 1 mg, and placebo, respectively. After 30 weeks, HbA1c decreased by 1.6% and 1.5% with semaglutide 0.5 mg and 1 mg, respectively, and increased by 0.1% with placebo.

Combination with premixed insulin ± one or two oral glucose-lowering agents (OGLAs)

In the SUSTAIN 6 trial (see section "Cardiovascular disease"), 867 patients were on premixed insulin (initially with or without OGLAs). Baseline HbA1c was 8.8%, 8.9%, and 8.9% with semaglutide 0.5 mg, semaglutide 1 mg, and placebo, respectively. After 30 weeks, HbA1c decreased by 1.3%, 1.8%, and 0.4% with semaglutide 0.5 mg, semaglutide 1 mg, and placebo, respectively.

Cardiovascular disease

In a double-blind, 104-week clinical trial (SUSTAIN 6), 3297 patients with type 2 diabetes and high cardiovascular risk were randomized to receive semaglutide 0.5 mg or semaglutide 1 mg once weekly or placebo, in addition to standard therapy, over the next 2 years. Overall, 98% of patients completed the trial, and vital signs data were available for 99.6% at the end.

The study population was distributed by age as follows: 1598 patients (48.5%) aged ≥65 years, 321 (9.7%) aged ≥75 years, and 20 (0.6%) aged ≥85 years. Renal function was normal or mildly impaired in 2358 patients, moderately impaired in 832 patients, and severely impaired or at end-stage renal disease in 107 patients. The population included 61% men, with a mean age of 65 years and a mean BMI of 33 kg/m². The mean duration of diabetes was 13.9 years.

The primary endpoint was time from randomization to the first occurrence of a major adverse cardiovascular event (MACE): cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke.

The total number of events for the composite primary MACE endpoint was 254, including 108 (6.6%) with semaglutide and 146 (8.9%) with placebo. See Figure 4, showing results for the primary and secondary cardiovascular endpoints. Treatment with semaglutide resulted in a 26% reduction in the risk of the composite primary endpoint of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, and non-fatal stroke. The total number of cardiovascular deaths, non-fatal myocardial infarctions, and non-fatal strokes was 90, 111, and 71, respectively, including 44 (2.7%), 47 (2.9%), and 27 (1.6%) events, respectively, with semaglutide (Figure 4). The risk reduction in the primary composite endpoint was primarily driven by a reduction in non-fatal stroke (39%) and non-fatal myocardial infarction (26%) (Figure 3).

Figure 3. Kaplan-Meier curve for time to first composite event: cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, and non-fatal stroke (clinical trial SUSTAIN 6).

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Figure 4. Forest plot: analysis of time to first composite event, its components, and all-cause mortality (SUSTAIN 6 trial)

A total of 158 cases of nephropathy, either newly diagnosed or worsening, were recorded. The HR [95% CI] for time to nephropathy, defined as persistent macroalbuminuria (first occurrence of persistent macroalbuminuria, persistent doubling of serum creatinine, need for continuous renal replacement therapy, and death due to kidney disease), was 0.64 [0.46; 0.88].

Body weight

After one year of treatment, body weight loss of ≥5% and ≥10% was observed in a greater number of patients with semaglutide 0.5 mg (46% and 13%) and 1 mg (52–62% and 21–24%) compared to the active comparators sitagliptin (18% and 3%) and exenatide ER (17% and 4%).

In a 40-week head-to-head comparison trial with dulaglutide, a greater proportion of patients achieved weight loss of ≥5% and ≥10% with semaglutide 0.5 mg (44% and 14%) compared to dulaglutide 0.75 mg (23% and 3%), and with semaglutide 1 mg (up to 63% and 27%) compared to dulaglutide 1.5 mg (30% and 8%).

In the SUSTAIN 6 clinical trial, significant and sustained reductions in body weight from baseline to week 104 were observed with semaglutide 0.5 mg and 1 mg compared to placebo 0.5 mg and 1 mg as add-on to standard therapy (-3.6 kg and -4.9 kg vs. -0.7 kg and -0.5 kg, respectively).

Blood pressure

A significant reduction in mean systolic blood pressure was observed with semaglutide 0.5 mg (3.5–5.1 mmHg) and 1 mg (5.4–7.3 mmHg) when combined with oral antidiabetic drugs or basal insulin. No significant difference in diastolic blood pressure was observed between semaglutide treatment and comparator drugs.

Children

The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit results of studies on the use of Ozempic® in one or more subsets of pediatric patients for the treatment of type 2 diabetes (see section "Posology and method of administration").

Pharmacokinetics

Compared to native GLP-1, semaglutide has a prolonged elimination half-life of approximately 1 week, allowing for once-weekly subcutaneous administration. The main mechanism behind this prolonged action is albumin binding, which reduces renal clearance and protects against metabolic degradation. Additionally, semaglutide is stabilized against degradation by the DPP-4 enzyme.

Absorption

Maximum concentration is reached within 1–3 days after administration. Steady-state concentration is achieved after 4–5 weeks of once-weekly dosing. In patients with type 2 diabetes, the mean steady-state concentrations after subcutaneous administration of 0.5 mg and 1 mg semaglutide were approximately 16 nmol/l and 30 nmol/l, respectively. Exposure to semaglutide increased in a dose-dependent manner with 0.5 mg and 1 mg doses. Similar exposure was achieved after subcutaneous administration of semaglutide in the abdomen, thigh, or upper arm. The absolute bioavailability of semaglutide after subcutaneous administration was 89%.

Distribution

The mean volume of distribution of semaglutide after subcutaneous administration in patients with type 2 diabetes was approximately 12.5 l. Semaglutide is highly bound to plasma albumin (>99%).

Metabolism

Prior to excretion, semaglutide is actively metabolized via proteolytic cleavage of the peptide backbone and subsequent beta-oxidation of the fatty acid side chain. The enzyme neutral endopeptidase (NEP) is believed to be involved in semaglutide metabolism.

Excretion

In a study with a single subcutaneous dose of radiolabeled semaglutide, the semaglutide-related material was primarily excreted in urine and feces; approximately 2/3 of the semaglutide-related material was excreted in urine and approximately 1/3 in feces. Approximately 3% of the administered dose was excreted unchanged in urine. In patients with type 2 diabetes, the clearance of semaglutide was approximately 0.05 l/h. With an elimination half-life of approximately 1 week, semaglutide remains in circulation for about 5 weeks after the last dose.

Special patient groups

Elderly patients

Based on data from phase 3 trials involving patients aged 20–86 years, age does not affect the pharmacokinetics of semaglutide.

Sex, race, and ethnicity

Sex, race (Caucasian, African, or Asian) and ethnicity (Hispanic or Latino, non-Hispanic or non-Latino) do not affect the pharmacokinetics of semaglutide.

Body weight

Body weight affects semaglutide exposure. Higher body weight leads to lower exposure; a 20% difference in body weight among individual patients results in nearly a 16% difference in exposure. Doses of semaglutide 0.5 mg and 1 mg provide adequate systemic exposure across a body weight range of 40–198 kg.

Renal impairment

Renal impairment does not clinically significantly affect the pharmacokinetics of semaglutide. This was demonstrated after a single 0.5 mg dose of semaglutide in patients with varying degrees of renal impairment (mild, moderate, severe, and dialysis patients) compared to patients with normal renal function. This was also confirmed by data from phase 3a clinical trials in patients with type 2 diabetes and renal impairment, although experience in patients with end-stage renal disease was limited.

Hepatic impairment

Hepatic impairment does not affect semaglutide exposure. The pharmacokinetics of semaglutide were evaluated after a single 0.5 mg dose in patients with varying degrees of hepatic impairment (mild, moderate, severe) compared to patients with normal liver function.

Children

Studies on the use of semaglutide in pediatric patients have not been conducted.

Preclinical safety data

Preclinical data based on studies of pharmacological safety, repeated-dose toxicity, and genotoxicity revealed no risk for humans.

Non-lethal tumors originating from C-cells of the thyroid gland observed in rodents are effects typical of the class of GLP-1 receptor agonists. In a 2-year carcinogenicity study in rats and mice, semaglutide caused thyroid C-cell tumors at clinically relevant exposure levels. No other tumors related to treatment were observed. The tumors in rodents are due to a non-genotoxic, specific GLP-1 receptor-mediated mechanism, to which rodents are partially sensitive. The relevance of this mechanism to humans is considered low but cannot be completely excluded.

In fertility studies in rats, semaglutide did not affect mating performance or fertility in males. In female rats, an extension of the estrous cycle and a slight reduction in corpora lutea (ovulation) were observed at doses associated with body weight loss in females.

In embryo-fetal development studies in rats, semaglutide caused embryotoxic effects at exposures below clinically relevant levels. Semaglutide caused marked reductions in body weight in females and reduced survival and growth of embryos. In fetuses, major skeletal and visceral malformations were observed, including changes in long bones, ribs, spine, tail bones, blood vessels, and brain ventricles. Mechanistic evaluation indicated that the embryotoxic effect involves a GLP-1 receptor-mediated disruption of nutrient supply to the embryo via the yolk sac in rats. Due to anatomical and functional differences of the yolk sac among species and the lack of GLP-1 receptor expression in the yolk sac of non-human primates, this mechanism is considered unlikely in humans. However, a direct effect of semaglutide on the fetus cannot be ruled out.

In developmental toxicity studies in rabbits and cynomolgus monkeys at clinically relevant exposure levels, increased rates of pregnancy loss and some increase in fetal abnormalities were observed. These results coincided with marked body weight loss in females, reaching up to 16%. It is unknown whether these effects are related to reduced food intake in females due to direct GLP-1 effects.

Postnatal growth and development were evaluated in Jamaican cynomolgus monkeys. Offspring were slightly smaller at birth, but their body weight normalized during the breastfeeding period.

In young rats, semaglutide caused delayed sexual maturation in both males and females. This delay did not affect fertility or reproductive capacity in either sex, nor the ability of females to maintain pregnancy.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Ozempic® deve essere utilizzato nel diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato come complemento alla dieta e all'esercizio fisico:

• come monoterapia, quando la metformina è considerata inadeguata a causa di intolleranza o controindicazioni;
• come complemento ad altri medicinali per il trattamento del diabete mellito.

Per informazioni sui risultati degli studi riguardanti l'uso di combinazioni di farmaci, l'effetto sul controllo glicemico e gli eventi cardiovascolari, nonché sulla popolazione dei pazienti studiati, si rimanda alle sezioni «Proprietà farmacodinamiche», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica».

Controindicazioni

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il semaglutide rallenta lo svuotamento gastrico ed è in grado di influenzare la velocità di assorbimento dei medicinali orali assunti contemporaneamente. Il semaglutide deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali orali che richiedono un rapido assorbimento nel tratto gastrointestinale.

Paracetamolo

Sulla base dei risultati della valutazione della farmacocinetica del paracetamolo durante un test standardizzato con cibo, il semaglutide rallenta la velocità di svuotamento gastrico. Dopo somministrazione contemporanea di paracetamolo e semaglutide alla dose di 1 mg, l'AUC0-60min e la Cmax del paracetamolo sono risultate ridotte rispettivamente del 27% e del 23%. L'esposizione totale al paracetamolo (AUC0-5h) non è cambiata. Non è necessaria alcuna correzione della dose quando si somministra paracetamolo contemporaneamente al semaglutide.

Contraccettivi orali

Non ci si aspetta che il semaglutide riduca l'efficacia dei contraccettivi orali. Infatti, quando somministrato contemporaneamente a un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 0,03 mg / levonorgestrel 0,15 mg), il semaglutide non ha influenzato clinicamente in modo significativo l'esposizione totale all'etinilestradiolo e al levonorgestrel. L'esposizione all'etinilestradiolo non è stata alterata; l'esposizione al levonorgestrel è aumentata del 20% a regime stazionario. La Cmax di nessuna delle due sostanze è stata modificata.

Atorvastatina

Il semaglutide non ha modificato l'esposizione totale all'atorvastatina dopo somministrazione di una dose singola di atorvastatina (40 mg). La Cmax dell'atorvastatina è diminuita del 38%. Tale effetto è stato considerato clinicamente non rilevante.

Digossina

Il semaglutide non ha modificato l'esposizione totale né la Cmax della digossina dopo somministrazione di una dose singola di digossina (0,5 mg).

Metformina

Il semaglutide non ha modificato l'esposizione totale né la Cmax della metformina dopo somministrazione di quest'ultima a 500 mg due volte al giorno per 3,5 giorni.

Warfarin e altri derivati della cumarina

Il semaglutide non ha modificato l'esposizione totale né la Cmax della R- e S-warfarin dopo somministrazione di una dose singola di warfarin (25 mg), e i parametri farmacodinamici della warfarin, misurati tramite il rapporto normalizzato internazionale (INR), non sono risultati clinicamente significativamente alterati. Tuttavia, sono stati segnalati casi di riduzione dell'INR con l'uso concomitante di acenocumarolo e semaglutide. All'inizio del trattamento con semaglutide, nei pazienti che assumono warfarin o altri derivati della cumarina, si raccomanda un controllo frequente dell'INR.

Caratteristiche particolari di impiego

Tracciabilità

Ai fini del miglioramento della tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente indicati sull’imballaggio.

Aspirazione in combinazione con anestesia generale o sedazione profonda

Sono stati riportati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di procedere con una procedura che prevede anestesia generale o sedazione profonda, si deve considerare il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto al ritardo dello svuotamento gastrico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Informazioni generali

Semaglutide non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 né per il trattamento del chetoacidosi diabetica. Semaglutide non è un sostituto dell’insulina. È stato riportato lo sviluppo di chetoacidosi diabetica in pazienti dipendenti dall’insulina che avevano iniziato il trattamento con un agonista del recettore GLP-1 e che avevano pertanto interrotto rapidamente o ridotto in modo significativo la terapia insulinica (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Non esiste esperienza clinica nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA); pertanto, semaglutide non è raccomandato per questi pazienti.

Effetti sul tratto gastrointestinale

L’uso di agonisti del recettore GLP-1 può essere associato a effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale. Ciò deve essere preso in considerazione nel trattamento di pazienti con compromissione renale, poiché nausea, vomito e diarrea possono causare disidratazione, che a sua volta può aggravare la funzionalità renale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Pancreatite acuta

Sono stati osservati casi di pancreatite acuta durante il trattamento con agonisti del recettore GLP-1.

I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. In caso di sospetta pancreatite, il trattamento con semaglutide deve essere interrotto; se la pancreatite viene confermata, il trattamento con semaglutide non deve essere ripreso. Semaglutide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Ipopglicemia

Nei pazienti che assumono semaglutide in associazione con sulfoniluree o insulina, il rischio di ipoglicemia può aumentare. Tale rischio può essere ridotto riducendo la dose di sulfonilurea o insulina all’inizio del trattamento con semaglutide (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Retinopatia diabetica

Nei pazienti con retinopatia diabetica in trattamento con insulina e semaglutide, è aumentato il rischio di complicanze della retinopatia diabetica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Semaglutide deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con retinopatia diabetica in trattamento con insulina. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche. Un rapido miglioramento del controllo glicemico è stato associato a un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica, anche se non si può escludere la possibilità di altri meccanismi d’azione.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi durante il trattamento con semaglutide.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Dati preclinici sulla sicurezza»). I dati sull’uso di semaglutide in donne in gravidanza sono limitati. Pertanto, semaglutide non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Se una paziente prevede una gravidanza o è già incinta, il trattamento con semaglutide deve essere interrotto. A causa del lungo emivita di semaglutide, il trattamento deve essere interrotto almeno 2 mesi prima del concepimento previsto (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Allattamento

Negli studi sugli animali, semaglutide è stato escretto nel latte durante l’allattamento. Poiché non può essere escluso un rischio per il neonato allattato al seno, semaglutide non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di semaglutide sulla fertilità nell’uomo non è noto. L’uso di semaglutide nei ratti maschi non ha influenzato la fertilità. Nelle femmine di ratto, è stato osservato un allungamento del ciclo estrale e una riduzione del numero di ovulazioni alle dosi associate alla perdita di peso corporeo (vedere il paragrafo «Dati preclinici sulla sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Semaglutide non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, quando viene utilizzato in associazione con sulfoniluree o insulina, ai pazienti si deve raccomandare di adottare precauzioni per evitare l’insorgenza di ipoglicemia durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Dosaggio

La dose iniziale è di 0,25 mg di semaglutide una volta alla settimana. Dopo 4 settimane, la dose deve essere aumentata a 0,5 mg una volta alla settimana. Per un ulteriore miglioramento del controllo glicemico dopo almeno 4 settimane di trattamento con la dose di 0,5 mg una volta alla settimana, la dose può essere aumentata a 1 mg una volta alla settimana.

La dose di 0,25 mg di semaglutide non è una dose di mantenimento. Dosi settimanali superiori a 1 mg non sono raccomandate.

Quando Ozempic® viene aggiunto al metformina e/o a una tiazolidinedione o a un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) già in uso, la dose attuale di metformina e/o tiazolidinedione o inibitore SGLT-2 può rimanere invariata.

Quando Ozempic® viene aggiunto a una sulfonilurea o all’insulina già in uso, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di sulfonilurea o insulina al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Capacità di guidare veicoli e usare macchinari»).

Per l’aggiustamento della dose di Ozempic® non è necessario un autocontrollo dei livelli glicemici. L’autocontrollo dei livelli glicemici è invece necessario per aggiustare la dose di sulfonilurea e insulina, specialmente all’inizio del trattamento con Ozempic® e quando si riduce la dose di insulina. Si raccomanda un approccio graduale alla riduzione della dose di insulina.

Dosaggio dimenticato

Se si dimentica una dose, questa deve essere somministrata appena possibile entro e non oltre 5 giorni dal giorno previsto. Se sono già trascorsi più di cinque giorni, la dose non somministrata deve essere saltata e la successiva dose deve essere somministrata nel giorno previsto dal programma. In questo modo, in ogni caso, i pazienti possono riprendere il loro schema regolare di trattamento settimanale.

Se necessario, il giorno della somministrazione settimanale può essere modificato, purché sia rispettato un intervallo minimo di 3 giorni tra due dosi (> 72 ore). Dopo aver scelto un nuovo giorno di somministrazione, si deve continuare a seguire lo schema di trattamento settimanale.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età. L’esperienza di trattamento nei pazienti di età ≥ 75 anni è limitata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave non è necessario alcun aggiustamento della dose. L’esperienza con semaglutide nei pazienti con grave compromissione renale è limitata. L’uso di semaglutide nei pazienti con insufficienza renale terminale non è raccomandato (vedi sezione «Farmacocinetia»).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. L’esperienza con semaglutide nei pazienti con grave compromissione epatica è limitata. Si raccomanda cautela nell’uso di semaglutide in questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di semaglutide nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modalità di somministrazione

Somministrare per via sottocutanea.

Ozempic® deve essere somministrato per via sottocutanea nell’area dell’addome, della coscia o della spalla. Il sito di iniezione può essere variato senza necessità di aggiustamento della dose. Ozempic® non deve essere somministrato per via endovenosa né intramuscolare.

Ozempic® deve essere somministrato una volta alla settimana in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Per ulteriori informazioni sulla somministrazione del medicinale, vedere la sezione «Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento».

Avvertenze per la manipolazione e lo smaltimento

Si raccomanda al paziente di smaltire l’ago dopo ogni iniezione e di conservare la penna senza ago applicato. Questo può prevenire l’ostruzione dell’ago, contaminazione, infezione, perdite di soluzione e dosaggi imprecisi. Aghi e altri rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali. La penna è destinata esclusivamente all’uso individuale. Il medicinale Ozempic® non deve essere utilizzato se non appare limpido, incolore o quasi incolore. Non utilizzare dopo congelamento. La penna è destinata all’uso con aghi monouso NovoFine® o NovoTwist® di lunghezza fino a 8 mm. Gli aghi NovoFine® Plus sono inclusi nel kit di confezionamento del prodotto.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell'uso di semaglutide nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi sulla semaglutide in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sovradosaggio

Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio fino a 4 mg con somministrazione singola e fino a 4 mg con somministrazione settimanale. L'effetto avverso più comune riportato è stata la nausea. Tutti i pazienti sono guariti senza complicazioni.

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio con semaglutide. In caso di sovradosaggio, si deve praticare un trattamento di supporto in base ai segni e sintomi clinici presenti nel paziente. A causa del lungo emivita di eliminazione della semaglutide, pari a circa una settimana, potrebbe essere necessario prolungare il periodo di trattamento di tali sintomi (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

In otto studi clinici di fase 3, 4792 pazienti hanno ricevuto semaglutide fino a una dose di 1 mg. Negli studi clinici, le reazioni avverse più comunemente riportate erano a carico del tratto gastrointestinale, inclusa nausea (molto frequente), diarrea (molto frequente) e vomito (frequente). In generale, queste reazioni erano di intensità lieve o moderata e di breve durata.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in tutti gli studi di Fase 3a nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (descritti in dettaglio nella sezione «Farmacodinamica»). La frequenza degli effetti indesiderati è basata sui dati aggregati degli studi clinici di Fase 3a, ad eccezione degli studi sugli esiti cardiovascolari (ulteriori informazioni riportate più avanti).

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita secondo la seguente scala: molto frequente: (≥ 1/10), frequente: (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente: (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro: (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro: (< 1/10000), non noto: (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario: non frequente – ipersensibilitàc; raro – reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: molto frequente – ipoglicemiaa in caso di somministrazione concomitante con insulina o sulfoniluree; frequente – ipoglicemiaa in caso di somministrazione concomitante con altri farmaci antidiabetici orali, riduzione dell’appetito.

Disturbi del sistema nervoso: frequente – capogiri; non frequente – disgeusia.

Disturbi della vista: frequente – complicazioni della retinopatia diabetica*.

Disturbi cardiaci: non frequente – aumento della frequenza cardiaca.

Disturbi gastrointestinali: molto frequente – nausea, diarrea; frequente – vomito, dolore addominale, distensione addominale, stitichezza, dispepsia, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, eruttazione, meteorismo; non frequente – pancreatite acuta, ritardo dello svuotamento gastrico; non noto – ostruzione intestinaled.

Disturbi del fegato e delle vie biliari: frequente – calcolosi biliare.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non noto – angioedema*.

Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione: frequente – affaticamento; non frequente – reazioni nel sito di iniezione.

Esami di laboratorio: frequente – aumento del livello di lipasi, aumento del livello di amilasi, riduzione del peso corporeo.

a L’ipoglicemia è definita come episodio grave (che richiede l’intervento di un’altra persona) o sintomatico con contemporanea misurazione della glicemia < 3,1 mmol/l.

b Le complicazioni della retinopatia diabetica comprendono: fotocoagulazione retinica, trattamento con iniezioni intravitreali, emorragia vitrea, cecità indotta dal diabete (non frequente). La frequenza è basata sui dati dello studio sugli esiti cardiovascolari.

c Termine generale che include anche eventi avversi correlati a ipersensibilità, come eruzioni cutanee e orticaria.

d Segnalazioni nel periodo post-commercializzazione.

Studio sugli esiti cardiovascolari e studio di sicurezza di 2 anni

Nei pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari, il profilo degli effetti indesiderati era simile a quello osservato negli altri studi di Fase 3a (descritti nella sezione «Farmacodinamica»).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Ipoglicemia

Nessun episodio di ipoglicemia grave è stato osservato quando semaglutide è stato utilizzato come monoterapia. L’ipoglicemia grave si è verificata principalmente quando semaglutide è stato somministrato in associazione con sulfoniluree (1,2 % dei pazienti; 0,03 eventi per paziente-anno) o insulina (1,5 % dei pazienti; 0,02 eventi per paziente-anno). Alcuni episodi (0,1 % dei pazienti; 0,001 eventi per paziente-anno) sono stati osservati con semaglutide in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali diversi dalle sulfoniluree.

L’American Diabetes Association ha classificato l’ipoglicemia nell’11,3 % dei pazienti (0,3 eventi per paziente-anno) trattati con semaglutide 1,0 mg in combinazione con inibitori DPP-4 nello studio SUSTAIN 9, rispetto al 2,0 % dei pazienti (0,04 eventi per paziente-anno) trattati con placebo. L’ipoglicemia grave è stata riportata rispettivamente nello 0,7 % (0,01 eventi per anno per paziente) e 0 % dei pazienti.

Effetti indesiderati gastrointestinali

Con semaglutide 0,5 mg e 1 mg, nausea si è verificata rispettivamente nel 17,0 % e 19,9 % dei pazienti, diarrea nel 12,2 % e 13,3 %, vomito nel 6,4 % e 8,4 %. La maggior parte degli episodi era di gravità da lieve a moderata e di natura transitoria. L’insorgenza di questi effetti ha portato all’interruzione del trattamento nel 3,9 % e 5 % dei pazienti rispettivamente. Gli eventi si sono verificati più frequentemente nei primi mesi di trattamento.

Nei pazienti con basso peso corporeo trattati con semaglutide, il numero di effetti gastrointestinali può essere maggiore.

Nello studio SUSTAIN 9 con inibitori DPP-4 somministrati in associazione, stitichezza e malattia da reflusso gastroesofageo si sono verificati rispettivamente nel 6,7 % e 4 % dei pazienti trattati con semaglutide 1,0 mg, rispetto all’assenza di eventi nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di questi eventi non è diminuita nel tempo.

Pancreatite acuta

La frequenza di pancreatite acuta confermata negli studi clinici di Fase 3a è stata dello 0,3 % con semaglutide e dello 0,2 % con il farmaco di confronto. Nello studio sugli esiti cardiovascolari della durata di 2 anni, la frequenza di pancreatite acuta confermata dagli esperti è stata dello 0,5 % con semaglutide e dello 0,6 % con placebo (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Complicazioni della retinopatia diabetica

Uno studio clinico della durata di 2 anni ha coinvolto 3297 pazienti con diabete mellito di tipo 2, alto rischio cardiovascolare, lunga durata del diabete e controllo inadeguato della glicemia. In questo studio, le reazioni confermate di peggioramento della retinopatia diabetica si sono verificate in un numero maggiore di pazienti trattati con semaglutide (3,0 %) rispetto a quelli trattati con placebo (1,8 %). Questo risultato è stato osservato nei pazienti con retinopatia diabetica confermata in terapia con insulina. La differenza tra i gruppi di trattamento si è manifestata precocemente e si è mantenuta per tutta la durata dello studio. La valutazione sistematica delle complicazioni della retinopatia diabetica è stata effettuata solo nello studio sugli esiti cardiovascolari. In uno studio clinico della durata fino a un anno con 4807 pazienti con diabete mellito di tipo 2, la percentuale di pazienti con eventi avversi correlati alla retinopatia diabetica è risultata simile tra il gruppo trattato con semaglutide (1,7 %) e il gruppo con farmaco di confronto (2,0 %).

Interruzione del trattamento per effetti indesiderati

La frequenza di interruzione del trattamento per effetti indesiderati è stata del 6,1 % e 8,7 % nei pazienti trattati rispettivamente con semaglutide 0,5 mg e 1 mg, rispetto all’1,5 % nei pazienti trattati con placebo. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati quelli gastrointestinali.

Reazioni nel sito di iniezione

Reazioni nel sito di iniezione (come eruzioni cutanee, eritema nel sito dell’iniezione) sono state riportate rispettivamente dallo 0,6 % e 0,5 % dei pazienti trattati con semaglutide 0,5 mg e 1 mg. Tali reazioni erano generalmente di gravità moderata.

Immunogenicità

Data la possibilità di effetti immunogenici con farmaci contenenti proteine o peptidi, esiste la probabilità di formazione di anticorpi nei pazienti durante il trattamento con semaglutide. La percentuale di pazienti con risultato positivo al test per anticorpi anti-semaglutide in qualsiasi momento dopo l’inizio del trattamento è stata bassa (1–2 %) e nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-semaglutide o anticorpi con effetto neutralizzante sul GLP-1 al termine degli studi clinici.

Aumento della frequenza cardiaca

Con gli agonisti del recettore del GLP-1 è stato osservato un aumento della frequenza cardiaca. Negli studi clinici di Fase 3a, nei pazienti trattati con Ozempic®, si è osservato un aumento medio della frequenza cardiaca da 1 a 6 battiti al minuto (bpm) rispetto al valore basale di 72-76 bpm. In uno studio di lunga durata con pazienti a rischio di patologia cardiovascolare, dopo 2 anni di trattamento, il 16 % dei pazienti trattati con Ozempic® ha mostrato un aumento della frequenza cardiaca > 10 bpm, rispetto all’11 % dei pazienti trattati con placebo.

Segnalazione degli effetti indesiderati

Dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale, è importante segnalare gli effetti indesiderati sospettati. Questo consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Ai medici si raccomanda di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospettato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità

Prima dell’apertura – 3 anni.

Dopo la prima apertura – 6 settimane.

Dopo la prima apertura, conservare a temperatura inferiore a 30 °C o in frigorifero (a 2–8 °C). Non congelare.

Conservare la penna preriempita con il tappo applicato per proteggerla dalla luce.

Condizioni di conservazione

Prima dell’uso: conservare in frigorifero (2–8 °C), evitando di posizionarla troppo vicino al congelatore. Non congelare. Non utilizzare dopo il congelamento.

Conservare la penna preriempita con il tappo applicato per proteggerla dalla luce.

Le condizioni di conservazione dopo la prima apertura sono riportate nella sezione «Periodo di validità».

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Confezione

Penna preriempita monouso multidose in polipropilene, poliossimetilene, policarbonato e acrilonitrile butadiene stirene, contenente un cartuccia (vetro di tipo I) chiusa da un pistone in gomma (clorobutile) da un lato e da un tappo in alluminio con guarnizione laminata in gomma (bromobutile/poliiisoprene) dall’altro.

La penna contiene 3,0 ml di soluzione, sufficiente per somministrare dosi da 1,0 mg. Ogni confezione contiene 1 penna preriempita e 4 aghi monouso NovoFine® Plus in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore

A/S Novo Nordisk.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
2880 Bagsværd
Danimarca.

Richiedente

A/S Novo Nordisk.

Sede del richiedente

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
2880 Bagsværd
Danimarca.