Озельтамивир

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОЗЕЛЬТАМИВИР

Состав:

действующее вещество: озельтамивир;

1 капсула содержит озельтамивира 75 мг (в виде озельтамивира фосфата);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, тальк, натрия стеарилфумарат, желатиновая капсула*.

* Состав желатиновой капсулы: желатин, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), оксид железа черный (Е 172), синие чернила.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размера 2 с непрозрачной крышечкой светло-желтого цвета с надписью „75 mg” синими чернилами и непрозрачным корпусом серого цвета с надписью „LU” синими чернилами, содержащие гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы нейраминидазы. Озельтамивир.

Код АТХ J05A H02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Осельтамивир фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит представляет собой селективный ингибитор фермента нейраминидазы вирусов гриппа, являющегося гликопротеином на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для проникновения вируса в неинфицированные клетки, высвобождения новообразованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивир карбоксилат ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типов А и В in vitro. Осельтамивир фосфат подавляет репликацию вируса и его патогенность in vitro. Осельтамивир при пероральном применении подавляет репликацию вирусов гриппа типов А и В и их патогенность в моделях гриппозной инфекции у животных in vivo при антивирусной экспозиции, достигаемой у человека при применении дозы 75 мг дважды в сутки.

Антивирусная активность осельтамивира была подтверждена в отношении вирусов гриппа типов А и В в экспериментальных исследованиях у здоровых добровольцев.

Значения ИК50 осельтамивира для фермента нейраминидазы клинических изолятов вирусов гриппа А колебались от 0,1 нмоль до 1,3 нмоль, а для вирусов гриппа В составляли 2,6 нмоль. В опубликованных данных исследований отмечались более высокие значения ИК50 для вирусов гриппа В с медианой 8,5 нмоль.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования. Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной резистентностью к осельтамивиру изучался в ходе клинических исследований. Развитие резистентности к осельтамивиру у вируса в ходе лечения наблюдалось чаще у детей, чем у взрослых, и варьировало от менее 1 % у взрослых до 18 % у младенцев в возрасте до 1 года. Дети — носители вируса, резистентного к осельтамивиру, в целом выделяли вирус в течение более длительного периода по сравнению с детьми, инфицированными нерезистентным вирусом. Однако вызванная лечением резистентность к осельтамивиру не влияла на ответ на терапию и не приводила к удлинению симптомов гриппа.

В целом более высокая частота резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых и подростков с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14,5 % (10/69) в группе стандартной дозы и 2,7 % (2/74) в группе двойной дозы], по сравнению со взрослыми и подростками без сопутствующих заболеваний, получавшими лечение осельтамивиром. Большинство взрослых пациентов, у которых развилась резистентность, были пациентами после трансплантации (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациентов в группе двойной дозы). Большинство пациентов с вирусом, резистентным к осельтамивиру, были инфицированы вирусом гриппа типа А и выделяли вирус в течение более длительного срока.

Частота резистентности к осельтамивиру у детей с ослабленным иммунитетом (≤ 12 лет), получавших препарат в двух исследованиях, составила 20,7 % (6/29). Из шести детей с ослабленным иммунитетом, у которых наблюдалось развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения, 3 пациента получали стандартную дозу и 3 пациента — высокую (двойную или тройную) дозу. Большинство из них имели острый лимфобластный лейкоз и возраст ≤ 5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

*Полное генотипирование во всех исследованиях не проводилось.

Профилактика гриппа

В проведенных на сегодня клинических исследованиях профилактики гриппа после контакта (7 дней), профилактики гриппа у членов семьи после контакта (10 дней) и сезонной профилактики гриппа (42 дня) у пациентов со сниженным иммунитетом не было подтверждения возникновения резистентности к осельтамивиру. В 12-недельном исследовании профилактики у пациентов со сниженным иммунитетом возникновение резистентности не наблюдалось.

Клинические данные и данные наблюдений. У вирусов гриппа типа A и B, выделенных у пациентов без экспозиции осельтамивиром, in vitro были обнаружены естественные мутации, ассоциированные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру. Резистентные штаммы, выделенные под воздействием осельтамивира, были обнаружены у пациентов с нормальным и ослабленным иммунитетом. У пациентов со сниженным иммунитетом и у детей младшего возраста риск развития резистентности к осельтамивиру во время лечения выше.

Было установлено, что резистентные к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших лечение осельтамивиром, и резистентные к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа содержат мутации в нейраминидазах N1 и N2. Мутации резистентности имели тенденцию быть специфичными для вирусного подтипа. С 2007 года спорадически выявлялась резистентность, возникающая естественным путем и ассоциированная с мутацией H275Y, в сезонных штаммах H1N1. Было установлено, что чувствительность к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняется сезонно и географически. В 2008 году мутация H275Y была выявлена более чем у 99 % циркулирующих изолятов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году вирус гриппа H1N1 («свиной грипп») был почти однородно чувствителен к осельтамивиру, при этом поступали спорадические сообщения о резистентности при применении препарата с целью лечения и профилактики.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема осельтамивир фосфат (препрепарат) легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени превращается в активный метаболит (осельтамивиров карбоксилат) под действием печеночных эстераз. Не менее 75 % принятой внутрь дозы поступает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как препрепарата, так и активного метаболита пропорциональны дозе, поэтому не зависят от приема пищи.

Распределение

У человека средний объем распределения активного метаболита в равновесном состоянии составляет приблизительно 23 л, что эквивалентно объему внеклеточной жидкости организма. Поскольку активность нейраминидазы является внеклеточной, осельтамивиров карбоксилат достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции.

Связывание активного метаболита с белками плазмы человека низкое (приблизительно 3 %).

Метаболизм

Осельтамивир в значительной степени превращается в осельтамивиров карбоксилат под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами основных изоферментов системы цитохрома Р450 в исследованиях in vitro. Конъюгатов фазы 2 для обеих соединений in vivo обнаружено не было.

Выведение

Осельтамивир, который всосался, выводится главным образом (> 90 %) путем превращения в осельтамивиров карбоксилат, который не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой. У большинства пациентов максимальная концентрация активного метаболита в плазме снижается с периодом полувыведения 6–10 часов. Полностью активный метаболит выводится почками. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что дополнительно препарат выводится также путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20 % принятого внутрь радиоактивно меченого препарата.

Фармакокинетика в особых группах

Дети в возрасте от 1 года. Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей в возрасте от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата. Фармакокинетику при многократном приеме изучали у небольшого числа детей в клиническом исследовании эффективности. У детей младшего возраста выведение препрепарата и активного метаболита происходило быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низкой экспозиции в пересчете на массу тела. Прием препарата в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же экспозицию осельтамивиров карбоксилата, которая достигается у взрослых после однократного приема 75 мг препарата (что эквивалентно приблизительно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков в возрасте от 12 лет такая же, как и у взрослых.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (65–78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35 % выше, чем у более молодых пациентов (< 65 лет) при применении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у лиц пожилого возраста подобен таковому у более молодых пациентов. С учетом экспозиции препарата и переносимости нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста, кроме пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 60 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с поражением почек. Прием осельтамивира фосфата в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней пациентами с различной степенью поражения почек продемонстрировал, что экспозиция осельтамивиров карбоксилата обратно пропорциональна снижению функции почек. По вопросам дозирования см. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с поражением печени. По результатам исследований in vitro не ожидается значительного увеличения экспозиции осельтамивира или значительного снижения экспозиции активного метаболита осельтамивира у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременные женщины. Сводный популяционный фармакокинетический анализ указывает на то, что режим дозирования лекарственного средства Осельтамивир, описанный в разделе «Способ применения и дозы», приводит к меньшей экспозиции (в среднем на 30 % во всех триместрах) активного метаболита у беременных женщин по сравнению с небеременными. Однако меньшая прогнозируемая экспозиция остается выше ингибирующих концентраций (значения IC95) и диапазонов штаммов вируса гриппа на терапевтическом уровне. Кроме того, данные обсервационных исследований свидетельствуют в пользу такого режима дозирования для этой категории пациентов. Таким образом, коррекция дозы для беременных женщин при лечении или профилактике гриппа не рекомендуется (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Пациенты со сниженным иммунитетом. Популяционные фармакокинетические анализы продемонстрировали, что применение осельтамивира взрослым и детям (< 18 лет) со сниженным иммунитетом (как указано в разделе «Способ применения и дозы») приводит к увеличению прогнозируемой экспозиции (приблизительно на 5–50 %) активного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом и сопоставимым клиренсом креатинина. С учетом широкого диапазона безопасности активного метаболита пациентам со сниженным иммунитетом коррекция дозы не требуется. Однако для пациентов со сниженным иммунитетом и нарушением функции почек дозу следует скорректировать в соответствии с рекомендациями раздела «Способ применения и дозы».

Анализ фармакокинетических и фармакодинамических данных двух исследований с участием пациентов со сниженным иммунитетом продемонстрировал отсутствие значимой дополнительной пользы от применения доз, превышающих стандартную дозу.

Клинические характеристики

Показания

Лечение гриппа

Озельтамивир показан взрослым и детям от 1 года, у которых имеются симптомы гриппа, во время циркуляции вируса гриппа. Эффективность была продемонстрирована, когда лечение начинали в течение 2 дней после появления первых симптомов.

Профилактика гриппа:

• профилактика гриппа у взрослых и детей от 1 года после контакта с лицом, у которого клинически диагностирован грипп, во время циркуляции вируса гриппа;
• целесообразность применения лекарственного средства Озельтамивир с целью профилактики гриппа следует определять в каждом конкретном случае, учитывая обстоятельства и группу пациентов, которым необходима защита. В исключительных ситуациях (например, при несоответствии циркулирующего вируса гриппа и вируса гриппа, против которого проводилась вакцинация, а также во время пандемии) сезонную профилактику можно проводить у лиц от 1 года.

Применение лекарственного средства Озельтамивир не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение противовирусных средств для лечения и профилактики гриппа должно основываться на официальных рекомендациях. Решение о применении озельтамивира для лечения и профилактики следует принимать с учетом характеристик циркулирующих вирусов гриппа, доступной информации о чувствительности вирусов гриппа к лекарственным средствам в каждом сезоне, течения заболевания в различных географических регионах и группы пациентов.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к озельтамивиру фосфату или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

С учетом фармакокинетических свойств озельтамивира, таких как слабое связывание с белками и метаболизм, не зависящий от систем CYP450 и глюкуронидазы (см. раздел «Фармакокинетика»), клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами маловероятно.

Пробенецид

При одновременном приеме озельтамивира и пробенецида коррекция дозы для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Одновременное назначение пробенецида, являющегося мощным ингибитором анионного пути почечной канальцевой секреции, приводит к увеличению экспозиции активного метаболита озельтамивира примерно вдвое.

Амоксициллин

Озельтамивир не проявляет кинетического взаимодействия с амоксициллином, элиминация которого происходит тем же путем, что и озельтамивира, что свидетельствует о слабом взаимодействии озельтамивира по указанному пути.

Выведение почками

Клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами, включающее конкуренцию за почечную канальцевую секрецию, маловероятно с учетом известных границ безопасности большинства таких средств, характеристик элиминации активных метаболитов (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция) и объема экскреции этими путями. Однако следует осторожно назначать озельтамивир пациентам, принимающим лекарственные средства с аналогичным путем экскреции и узким терапевтическим диапазоном (например: хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация

Фармакокинетические взаимодействия между озельтамивиром и его основным метаболитом и одновременно применяемыми парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой, циметидином и антацидами (гидроксид магния и гидроксид алюминия, карбонат кальция), римантадином или варфарином (у пациентов, принимающих стабильные дозы варфарина и не болеющих гриппом) не выявлены.

В клинических исследованиях III фазы при применении озельтамивира для лечения и профилактики гриппа озельтамивир назначали вместе с широко используемыми лекарственными средствами, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [АПФ] (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлуазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорин, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-блокаторы (пропранолол), ксантины (теофиллин), симпатомиметики (псевдоэфедрин), опиоиды (кодеин), кортикостероиды, ингаляционные бронходилататоры, анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол). Изменений профиля безопасности и частоты возникновения побочных реакций не зарегистрировано.

Механизм взаимодействия с пероральными контрацептивами отсутствует.

Особенности применения

Озельтамивир эффективен только против заболеваний, вызванных вирусами гриппа. Отсутствуют данные об эффективности озельтамивира при любых заболеваниях, вызванных другими возбудителями, кроме вирусов гриппа.

Применение лекарственного средства Озельтамивир не заменяет вакцинацию против гриппа.

Применение лекарственного средства Озельтамивир не должно влиять на оценку необходимости ежегодной вакцинации против гриппа. Защита против гриппа сохраняется только во время приема лекарственного средства. Озельтамивир следует применять для лечения и профилактики гриппа только при наличии надежных эпидемиологических данных, свидетельствующих о циркуляции вируса. Установлено, что чувствительность штаммов вируса гриппа к озельтамивиру имеет высокую вариабельность, поэтому врач должен учитывать самую свежую информацию о чувствительности циркулирующих в данный момент вирусов перед назначением лекарственного средства Озельтамивир.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности

При постмаркетинговом применении озельтамивира сообщалось о случаях анафилаксии и тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона и многоформную эритему. При возникновении таких реакций или подозрении на их развитие необходимо отменить Озельтамивир и назначить соответствующее лечение.

Тяжелые сопутствующие состояния

Отсутствует информация о безопасности и эффективности применения озельтамивира у пациентов с тяжелыми или нестабильными заболеваниями, сопряженными с неизбежным риском госпитализации.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Безопасность и эффективность озельтамивира для лечения и профилактики гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом не установлены.

Заболевания сердца / дыхательной системы

Эффективность озельтамивира для лечения лиц с хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательной системы не установлена. У таких пациентов различий в частоте осложнений между группами лечения и плацебо не наблюдалось.

Тяжелая почечная недостаточность

Взрослым и подросткам (13–17 лет) с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы лекарственного средства Озельтамивир при лечении и профилактике. Клинических данных по применению у детей в возрасте от 1 года с почечной недостаточностью недостаточно для разработки рекомендаций по дозированию (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Невропсихические расстройства

У больных гриппом (преимущественно у детей и подростков) при применении озельтамивира отмечались случаи невропсихических расстройств. Такие расстройства также регистрировались у больных гриппом, которые не применяли этот препарат. За состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать с целью выявления изменений в поведении, а пользу и риски продолжения лечения следует оценивать с осторожностью для каждого пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности. Попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов, при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Грипп ассоциируется с вредным воздействием на течение беременности и развитие плода, а также с риском значительных врожденных пороков развития, включая врожденные пороки сердца. Большое количество данных о применении озельтамивира во время беременности, полученных в пострегистрационный период и в ходе обсервационных исследований (более 1000 случаев применения озельтамивира в первом триместре), свидетельствует об отсутствии мальформативного или фетального/неонатального токсического действия озельтамивира.

Однако в одном обсервационном исследовании, при отсутствии повышения общего риска врожденных пороков развития, результаты по значительным врожденным порокам сердца, диагностированным в течение 12 месяцев после рождения, были неубедительными. В этом исследовании частота возникновения значительных врожденных пороков сердца после воздействия озельтамивира в первом триместре составила 1,76 % (7 новорожденных из 397 беременностей) по сравнению с 1,01 % при беременности без воздействия озельтамивира в общей популяции (отношение рисков 1,75, 95 % доверительный интервал от 0,51 до 5,98). Клиническое значение этих данных непонятно, поскольку исследование имело ограниченный размер выборки. Кроме того, исследование было недостаточно масштабным для достоверной оценки отдельных типов значительных врожденных пороков; кроме того, было невозможно полностью сопоставить женщин с воздействием озельтамивира и без него, в частности, установить, болели ли они гриппом.

Исследования на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности.

При необходимости применения лекарственного средства Озельтамивир во время беременности может быть рассмотрено с учетом имеющейся информации о безопасности и пользе, а также патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Грудное вскармливание

У крыс озельтамивир и его активный метаболит проникают в молоко. Существует очень ограниченная информация о детях, матери которых получали озельтамивир в период лактации, и об экскреции озельтамивира в грудное молоко человека. Согласно некоторым данным, озельтамивир и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке, однако их уровни были низкими — в результате новорожденный может получить субтерапевтическую дозу. Учитывая эти данные, а также патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа и состояние кормящей женщины, может быть рассмотрено назначение озельтамивира при очевидной потенциальной пользе для женщины.

Фертильность

На основании доклинических данных отсутствуют доказательства влияния озельтамивира на фертильность мужчин или женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Лекарственное средство Озельтамивир не оказывает влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Способ применения

Для перорального применения.

Пациенты, которые не могут проглотить капсулу, могут получать соответствующие дозы осельтамивира в виде порошка для оральной суспензии.

Дозирование

Осельтамивир в капсулах и осельтамивир в виде суспензии являются биоэквивалентными лекарственными формами.

Для детей и взрослых пациентов, имеющих трудности с проглатыванием капсул, или нуждающихся в более низкой дозе препарата, рекомендуется применять осельтамивир в виде порошка для оральной суспензии (6 мг/мл).

Взрослые и подростки в возрасте от 13 лет

Лечение. Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Осельтамивир для взрослых и подростков (13–17 лет) с массой тела более 40 кг — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 5 дней.

Для пациентов со сниженным иммунитетом (взрослые и подростки (13–17 лет) с массой тела более 40 кг) рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Осельтамивир — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней (см. подраздел «Дозирование в особых случаях. Пациенты со сниженным иммунитетом» ниже).

Лечение следует начинать как можно раньше, в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта. Рекомендуемая доза лекарственного средства Осельтамивир для профилактики гриппа после тесного контакта с инфицированным лицом для взрослых и подростков (13–17 лет) с массой тела более 40 кг, включая пациентов со сниженным иммунитетом (взрослые и подростки (13–17 лет) с массой тела более 40 кг) — по 75 мг 1 раз в сутки перорально в течение 10 дней. Профилактику следует начинать как можно скорее в течение двух дней после контакта с инфицированным лицом.

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа. Рекомендуемая доза для профилактики во время вспышки сезонной эпидемии гриппа — по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель (или до 12 недель для пациентов со сниженным иммунитетом, см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Дети в возрасте от 1 до 12 лет

Лечение. Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Осельтамивир для детей в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, способных проглотить капсулу, — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 5 дней.

Для детей со сниженным иммунитетом в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, способных проглотить капсулу, рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Осельтамивир — по 1 капсуле 75 мг 2 раза в сутки перорально в течение 10 дней (см. подраздел «Дозирование в особых случаях. Пациенты со сниженным иммунитетом» ниже).

Если пациенты испытывают трудности с проглатыванием капсул или нуждаются в более низкой дозе препарата, рекомендуется применять осельтамивир в виде порошка для оральной суспензии (6 мг/мл).

Лечение следует начинать как можно раньше, в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Профилактика после контакта. Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Осельтамивир для профилактики после контакта с больным гриппом для детей в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг (включая детей со сниженным иммунитетом), способных проглотить капсулу, — по 1 капсуле 75 мг 1 раз в сутки перорально в течение 10 дней. Если пациенты испытывают трудности с проглатыванием капсул или нуждаются в более низкой дозе препарата, рекомендуется применять осельтамивир в виде порошка для оральной суспензии (6 мг/мл).

Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа. Профилактика во время сезонной эпидемии гриппа у детей в возрасте до 12 лет не изучалась.

Дозирование в особых случаях

Пациенты с нарушением функции печени

Нет необходимости корректировать дозу при лечении или профилактике у пациентов с нарушением функции печени. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у детей с нарушением функции печени не изучались.

Пациенты с нарушением функции почек

Лечение гриппа. Коррекция дозы лекарственного средства Осельтамивир необходима взрослым и подросткам (13–17 лет) с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. табл. 1).

Таблица 1

* Данные получены в результате исследований у пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД); клиренс осельтамивира карбоксилата, как ожидается, будет выше при использовании автоматизированного постоянного циклического перитонеального диализа (ПЦПД). Режим лечения может изменяться с ПЦПД на ПАПД, если нефролог сочтет это необходимым.

Профилактика гриппа. Коррекция дозы лекарственного средства Осельтамивир необходима взрослым и подросткам (13–17 лет) с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. табл. 2).

Таблица 2

* Данные получены в результате исследований у пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД); клиренс осельтамивира карбоксилата, как ожидается, будет выше при использовании автоматизированного постоянного циклического перитонеального диализа (ПЦПД). Режим лечения может изменяться с ПЦПД на ПАПД, если нефролог сочтет это необходимым.

Недостаточно клинических данных, чтобы дать рекомендации по дозировке для детей с нарушением функции почек в возрасте до 12 лет.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировать дозу, за исключением случаев умеренных или тяжелых нарушений функции почек.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Лечение. Рекомендуемая продолжительность лечения гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом составляет 10 дней (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Коррекция дозы не требуется. Лечение следует начинать как можно раньше, в течение первых двух дней появления симптомов гриппа.

Сезонная профилактика. У пациентов со сниженным иммунитетом изучалась более длительная продолжительность (до 12 недель) сезонной профилактики (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Дети

Имеющиеся данные о безопасности применения осельтамивира для лечения гриппа у детей в возрасте от 1 года, полученные в ходе проспективных и ретроспективных исследований наблюдения, а также из эпидемиологической базы данных и данные после регистрации, свидетельствуют о том, что профиль безопасности у детей в возрасте от 1 года сопоставим с установленным профилем безопасности у взрослых.

Лекарственное средство применяют детям в возрасте от 1 года с массой тела более 40 кг, которые способны проглотить капсулу.

Передозировка

Сообщения о передозировке осельтамивира поступали во время клинических исследований и в период после регистрации препарата. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось.

Побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, были схожи с теми, что наблюдались при применении терапевтических доз осельтамивира (см. раздел «Побочные реакции»).

Специфический антидот неизвестен.

Дети

Чаще сообщалось о случаях передозировки у детей, чем у взрослых и подростков. Следует проявлять осторожность при применении лекарственного средства Осельтамивир детям.

Побочные реакции

В целом профиль безопасности лекарственного средства Озельтамивир основан на данных лечения гриппа у 6049 взрослых/подростков и 1473 детей, получавших озельтамивир или плацебо, а также на данных профилактики гриппа у 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших озельтамивир или плацебо в клинических исследованиях. Кроме того, 245 пациентов со сниженным иммунитетом (включая 7 подростков и 39 детей) получали озельтамивир для лечения гриппа и 475 пациентов со сниженным иммунитетом (включая 18 детей, 10 — в группе приема озельтамивира, 8 — в группе плацебо) получали озельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых/подростков при приеме озельтамивира для лечения гриппа наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота и рвота, при приеме озельтамивира для профилактики гриппа — тошнота. Большинство этих побочных реакций были однократными, носили транзиторный характер и возникали, как правило, в первый-второй день лечения и самостоятельно исчезали через 1–2 дня. У детей наиболее частым нежелательным явлением была рвота. В большинстве случаев эти побочные реакции не требовали отмены озельтамивира.

В период после выхода на рынок при применении озельтамивира редко сообщалось о таких серьезных побочных реакциях: анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (молниеносный гепатит, нарушение функции печени, желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение, нейропсихические расстройства (относительно нейропсихических расстройств см. раздел «Особенности применения»).

Для описания частоты побочных реакций использовали следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Частота определялась согласно анализу объединенных данных клинических исследований.

Лечение и профилактика гриппа у взрослых и подростков

Ниже приводятся наиболее частые побочные реакции, которые были зарегистрированы в исследованиях применения озельтамивира для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков и в пострегистрационный период при применении рекомендованной дозы (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель для профилактики).

Профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов, получавших озельтамивир в рекомендованных дозах для профилактики (75 мг 1 раз в сутки в течение до 6 недель), был схожим с таковым в исследованиях лечения, несмотря на большую продолжительность исследований с целью профилактики.

Инфекции и инвазии: часто — бронхит, простой герпес, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит;

нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения;

нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности; редко — анафилактические и анафилактоидные реакции;

психические расстройства: редко — возбуждение, патологическое поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары, самоповреждение;

нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница; нечасто — нарушения сознания, судороги;

нарушения со стороны органов зрения: редко — нарушения зрения;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — сердечные аритмии;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, ринорея, боль в горле;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота; часто — рвота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия; редко — желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический колит;

нарушения со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов; редко — молниеносный гепатит, печеночная недостаточность, гепатит;

нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит, сыпь, экзема, крапивница; редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — аллергия, отек лица;

общие расстройства и реакции в месте введения: часто — головокружение (включая вертиго), слабость, боль, гипертермия, боль в конечностях.

Лечение и профилактика гриппа у детей

В целом 1473 ребенка (включая здоровых детей в возрасте 1–12 лет и детей с астмой в возрасте 6–12 лет) приняли участие в клинических исследованиях озельтамивира для лечения гриппа. Среди них 851 ребенок получал лечение суспензией озельтамивира. В целом 158 детей получали рекомендованную дозу озельтамивира 1 раз в день в исследованиях профилактики после применения препарата в домашних условиях (n = 99), в 6-недельных исследованиях сезонной профилактики (n = 49) и в 12-недельных исследованиях сезонной профилактики среди детей со сниженным иммунитетом (n = 10).

Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях применения озельтамивира для лечения и профилактики гриппа у детей (при применении дозировки в соответствии с возрастом — от 30 мг до 75 мг 1 раз в сутки):

инфекции и инвазии: часто — средний отит; частота неизвестна — бронхит, пневмония, синусит;

нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль;

нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: частота неизвестна — лимфаденопатия;

нарушения со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаз и боль);

нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: часто — боль в ушах; нечасто — нарушения со стороны барабанной перепонки;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, заложенность носа; часто — ринорея; частота неизвестна — астма (включая обострение), носовые кровотечения;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — рвота; часто — тошнота, боль в животе (в том числе в верхних отделах), диспепсия; частота неизвестна — диарея;

нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит (включая аллергический и атопический дерматит).

Описание отдельных побочных реакций

Психические и неврологические расстройства

Грипп может быть связан с различными неврологическими и поведенческими симптомами, которые могут включать галлюцинации, делирий, неадекватное поведение, в некоторых случаях с летальным исходом. Указанные явления могут наблюдаться как проявление энцефалита или энцефалопатии, но могут возникать и без очевидного тяжелого заболевания.

В пострегистрационный период у больных гриппом при применении озельтамивира также были зафиксированы случаи судорог и делирия (включая такие симптомы, как изменение уровня сознания, спутанность сознания, неадекватное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары), которые в отдельных случаях приводили к случайным самоповреждениям или летальному исходу. Указанные явления были зафиксированы в основном у детей и подростков и часто имели внезапное начало и быстрое завершение. Неизвестно, связаны ли психоневрологические нарушения с применением озельтамивира, поскольку психоневрологические расстройства также регистрировались у больных гриппом, не применявших этот препарат.

Гепатобилиарные нарушения

У пациентов с гриппоподобным заболеванием наблюдались нарушения гепатобилиарной системы, включая случаи гепатита и повышения уровня печеночных ферментов. Указанные случаи включали летальный молниеносный гепатит / печеночную недостаточность.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательной системы

Исследуемая популяция для лечения гриппа включала здоровых взрослых/подростков и пациентов с факторами риска (пациенты с повышенным риском развития осложнений, связанных с гриппом, например пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательной системы). В целом профиль безопасности у подростков и взрослых с хроническими заболеваниями сердца и/или заболеваний дыхательной системы был сопоставимым с таким у подростков/взрослых здоровых добровольцев.

Пациенты со сниженным иммунитетом

Лечение гриппа у пациентов со сниженным иммунитетом оценивалось в двух исследованиях с применением стандартной или высокой (двойной или тройной) дозы озельтамивира. Профиль безопасности озельтамивира, наблюдавшийся в этих исследованиях, соответствовал таковому, наблюдавшемуся в предыдущих клинических исследованиях, в которых озельтамивир применяли для лечения гриппа у пациентов без иммунодефицита всех возрастных групп (пациентов без других заболеваний или пациентов с факторами риска [сопутствующие заболевания сердца и/или дыхательной системы]). Наиболее частой побочной реакцией у детей со сниженным иммунитетом была рвота (28 %).

В 12-недельном исследовании профилактики у 475 лиц со сниженным иммунитетом, в том числе у 18 детей в возрасте 1–12 лет, профиль безопасности у 238 пациентов, получавших озельтамивир, был сопоставим с таким, наблюдавшимся в клинических исследованиях применения озельтамивира для профилактики.

Дети с бронхиальной астмой

В целом профиль побочных реакций у детей с бронхиальной астмой был сопоставим с таким у здоровых относительно других заболеваний детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 капсул в блистере. По 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЛЮПИН ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

A 28-1, МИДС Индастриал Эриа, Чикалтана, Аурангабад, Махараштра 431210, Индия (ИНД).