Ozeltamivir

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU OZELTAMIVIR

Skład:

substancja czynna: ozeltamivir;

1 kapsułka zawiera ozeltamiviru 75 mg (w postaci fosforanu ozeltamiviru);

substancje pomocnicze: skrobia prażelatynizowana, sodowa krzemionka karboksymetylowa, powidon, talk, sodowy stearylofumaran, kapsułka żelatynowa*.

* Skład kapsułki żelatynowej: żelatyna, tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czarny (E 172), atrament niebieski.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 2 z nieprzezroczystym, jasnożółtym kapturkiem z napisem „75 mg” atramentem niebieskim i nieprzezroczystym, szarym korpusem z napisem „LU” atramentem niebieskim, zawierające granulki w postaci proszku białego lub prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory neuraminidazy. Ozeltamivir.

Kod ATC J05A H02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Ozeltamivir fosforan jest prolekami aktywnego metabolitu (ozeltamiviru karboksylanu). Aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymu neuraminidazy wirusów grypy, który stanowi glikoproteinę występującą na powierzchni wirionu. Aktywność wirusowego enzymu neuraminidazy odgrywa istotną rolę w przenikaniu wirusa do niezainfekowanych komórek, uwalnianiu nowo utworzonych cząstek wirusowych z komórek zainfekowanych oraz dalszym rozprzestrzenianiu się wirusa w organizmie.

Ozeltamiviru karboksylan hamuje neuraminidazę wirusów grypy typów A i B in vitro. Ozeltamivir fosforan hamuje replikację wirusa oraz jego patogenność in vitro. Ozeltamivir po doustnym podaniu hamuje replikację wirusów grypy typów A i B oraz ich patogenność w modelach infekcji grypowej u zwierząt in vivo przy ekspozycji antywirusowej osiąganej u ludzi po podaniu dawki 75 mg dwa razy dziennie.

Aktywność antywirusowa ozeltamiviru została potwierdzona w badaniach eksperymentalnych u zdrowych ochotników w odniesieniu do wirusów grypy typów A i B.

Wartości IC50 ozeltamiviru dla enzymu neuraminidazy klinicznych izolatów wirusów grypy typu A wahają się od 0,1 nmol do 1,3 nmol, natomiast dla wirusów grypy typu B wynoszą 2,6 nmol. W opublikowanych danych badań odnotowano wyższe wartości IC50 dla wirusów grypy typu B z medianą 8,5 nmol.

Odporność na ozeltamivir

Badania kliniczne. Ryzyko pojawienia się wirusów grypy o obniżonej wrażliwości lub wyraźnej oporności na ozeltamivir badano podczas badań klinicznych. Rozwój oporności na ozeltamivir u wirusa podczas leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, wahał się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt w wieku do 1 roku. Dzieci będące nosicielami wirusa opornego na ozeltamivir ogólnie wydalały wirusa przez dłuższy okres czasu w porównaniu z dziećmi z wirusem nieopornym. Jednakże wywołana leczeniem oporność na ozeltamivir nie wpływała na odpowiedź na terapię i nie prowadziła do przedłużenia objawów grypy.

Ogólnie wyższa częstość oporności na ozeltamivir obserwowana była u dorosłych i młodzieży z osłabionym układem odpornościowym, którzy otrzymywali standardową lub podwójną dawkę ozeltamiviru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie standardowej i 2,7% (2/74) w grupie podwójnej dawki], w porównaniu z dorosłymi i młodzieżą bez innych chorób, którzy otrzymywali leczenie ozeltamivirem. Większość dorosłych pacjentów, u których rozwinęła się oporność, to byli pacjenci po przeszczepie (8/10 pacjentów w grupie standardowej i 2/2 pacjentów w grupie podwójnej dawki). Większość pacjentów z wirusem opornym na ozeltamivir była zainfekowana wirusem grypy typu A i wydalała wirusa przez dłuższy okres czasu.

Częstość oporności na ozeltamivir u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (≤ 12 lat), które otrzymywały lek w dwóch badaniach, wyniosła 20,7% (6/29). Spośród sześciu dzieci z osłabionym układem odpornościowym, u których zaobserwowano rozwój oporności na ozeltamivir podczas leczenia, 3 pacjentów otrzymywało dawkę standardową, a 3 pacjentów — wysoką (podwójną lub potrójną) dawkę. Większość z nich miała ostrą białaczkę limfoblastyczną i wiek ≤ 5 lat.

Częstość rozwoju oporności na ozeltamivir w badaniach klinicznych

*Pełne genotypowanie nie było wykonywane we wszystkich badaniach.

Profilaktyka grypy

Nie stwierdzono rozwoju oporności na osetlamivir w dotychczas przeprowadzonych klinicznych badaniach profilaktyki grypy po ekspozycji (7 dni), profilaktyki grypy u członków rodziny po ekspozycji (10 dni) oraz sezonowej profilaktyki grypy (42 dni) u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. W 12-tygodniowym badaniu profilaktycznym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie obserwowano rozwoju oporności.

Kliniczne dane i dane obserwacyjne. U wirusów grypy typu A i B wyizolowanych od pacjentów bez ekspozycji na osetlamivir in vitro wykryto naturalne mutacje związane ze zmniejszoną wrażliwością na osetlamivir. Szczepy oporne, wyselekcjonowane podczas leczenia osetlamivirem, wyizolowano u pacjentów z prawidłowym i osłabionym układem odpornościowym. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oraz u najmłodszych dzieci ryzyko rozwoju oporności na osetlamivir podczas leczenia jest wyższe.

Stwierdzono, że wirusy grypy oporne na osetlamivir, wyizolowane od pacjentów leczonych osetlamivirem, oraz oporne na osetlamivir laboratoryjne szczepy wirusów grypy zawierają mutacje w neuraminidazach N1 i N2. Mutacje oporności miały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku sporadycznie wykrywano naturalnie występującą oporność związaną z mutacją H275Y w sezonowych szczepach H1N1. Okazało się, że wrażliwość na osetlamivir oraz rozpowszechnienie tych wirusów zmienia się sezonowo i geograficznie. W 2008 roku mutacja H275Y została wykryta u >99% krążących izolatów grypy H1N1 w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („grypa świńska”) był niemal jednorodnie wrażliwy na osetlamivir, choć napływały sporadyczne doniesienia o oporności po zastosowaniu leku w celu leczenia i profilaktyki.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu osetlamivir fosforan (lekarstwo prodrug) jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i w znacznej mierze przekształcany w aktywny metabolit (kwas osetlamiviru karboksylowy) pod wpływem esteraz wątrobowych. Co najmniej 75% przyjętej doustnie dawki dociera do krążenia ogólnego w postaci aktywnego metabolitu, mniej niż 5% – w postaci lekarstwa prodrug. Stężenia w osoczu zarówno lekarstwa prodrug, jak i aktywnego metabolitu są proporcjonalne do dawki i nie zależą od przyjęcia pokarmu.

Rozkład

U człowieka średni objętość rozkładu aktywnego metabolitu w stanie równowagi wynosi około 23 l, co odpowiada objętości płynu pozakomórkowego organizmu. Ponieważ aktywność neuraminidazy ma charakter pozakomórkowy, kwas osetlamiviru karboksylowy dociera do wszystkich głównych miejsc lokalizacji infekcji grypowej.

Łączenie aktywnego metabolitu z białkami osocza człowieka jest niskie (około 3%).

Metabolizm

Osetlamivir w znacznej mierze przekształca się w kwas osetlamiviru karboksylowy pod działaniem esteraz, które znajdują się głównie w wątrobie. Ani osetlamivir fosforan, ani aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami głównych izoenzymów układu cytochromu P450 w badaniach in vitro. Żadne koniugaty fazy 2 dla obu związków nie zostały wykryte in vivo.

Wydalanie

Osetlamivir, który został wchłonięty, wydala się głównie (>90%) poprzez przekształcenie w kwas osetlamiviru karboksylowy, który nie ulega dalszej transformacji i jest wydalany z moczem. U większości pacjentów maksymalne stężenie aktywnego metabolitu w osoczu maleje z okresem półtrwania wynoszącym 6–10 godzin. Całkowicie aktywny metabolit wydala się nerkami. Klirens nerkowy (18,8 l/h) przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej (7,5 l/h), co wskazuje na dodatkowe wydalanie leku poprzez sekrecję kanalikową. Z kałem wydala się mniej niż 20% przyjętej doustnie substancji radioaktywnie znaczonej.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach

Dzieci w wieku od 1 roku. Farmakokinetykę osetlamiviru badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką. Farmakokinetykę przy wielokrotnej dawce badano u niewielkiej liczby dzieci w badaniu klinicznym oceniającym skuteczność. U najmłodszych dzieci wydalanie lekarstwa prodrug i aktywnego metabolitu przebiegało szybciej niż u dorosłych, co prowadziło do niższej ekspozycji przeliczonej na masę ciała. Stosowanie dawki 2 mg/kg zapewnia taką samą ekspozycję kwasu osetlamiviru karboksylowego, jaką osiąga się u dorosłych po jednorazowym przyjęciu 75 mg (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka osetlamiviru u dzieci i młodzieży w wieku od 12 lat jest taka sama jak u dorosłych.

Pacjenci w wieku podeszłym. U chorych w wieku podeszłym (65–78 lat) ekspozycja aktywnego metabolitu w stanie równowagi była o 25–35% wyższa niż u młodszych pacjentów (<65 lat) przy stosowaniu porównywalnych dawek osetlamiviru. Okres półtrwania leku u osób w wieku podeszłym jest podobny jak u młodszych pacjentów. Ze względu na ekspozycję na lek i jego tolerancję nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów w wieku podeszłym, z wyjątkiem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z uszkodzeniem nerek. Stosowanie osetlamiviru fosforanu w dawce 100 mg 2 razy dziennie przez 5 dni u pacjentów z różnym stopniem uszkodzenia nerek wykazało, że ekspozycja kwasu osetlamiviru karboksylowego jest odwrotnie proporcjonalna do stopnia obniżenia funkcji nerek. Zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby. Na podstawie wyników badań in vitro nie spodziewa się istotnego zwiększenia ekspozycji na osetlamivir ani istotnego zmniejszenia ekspozycji aktywnego metabolitu osetlamiviru u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobiety w ciąży. Skondensowany populacyjny analiz farmakokinetyczny wskazuje, że schemat dawkowania leku Ozeltamivir opisany w sekcji „Sposób stosowania i dawki” powoduje niższą ekspozycję (średnio o 30% we wszystkich trymestrach) aktywnego metabolitu u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Niemniej jednak niższa przewidywana ekspozycja nadal przekracza stężenia hamujące (wartość IC95) oraz zakresy szczepów wirusa grypy na poziomie terapeutycznym. Ponadto dane z badań obserwacyjnych potwierdzają skuteczność tego schematu dawkowania dla tej grupy pacjentek. W związku z tym nie zaleca się modyfikacji dawki u kobiet w ciąży w trakcie leczenia lub profilaktyki grypy (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że stosowanie osetlamiviru u dorosłych i dzieci (<18 lat) z osłabionym układem odpornościowym (zgodnie z opisem w sekcji „Sposób stosowania i dawki”) prowadzi do zwiększenia przewidywanej ekspozycji (około 5–50%) aktywnego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłowym układem odpornościowym i porównywalnym kliresem kreatyniny. Ze względu na szeroki zakres bezpieczeństwa aktywnego metabolitu nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Jednak u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i zaburzeniami funkcji nerek dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Analiza danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dwóch badań z udziałem pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wykazała brak istotnej dodatkowej korzyści z zastosowania dawek przekraczających dawkę standardową.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Leczenie grypy

Ozeltamivir jest wskazany u dorosłych i dzieci od 1. roku życia z objawami grypy, podczas okresu cyrkulacji wirusa grypy. Skuteczność została wykazana, gdy leczenie rozpoczęto w ciągu 2 dni od pierwszego wystąpienia objawów.

Profilaktyka grypy:

• profilaktyka grypy u dorosłych i dzieci od 1. roku życia po kontakcie z osobą z klinicznie zdiagnozowaną grypą podczas okresu cyrkulacji wirusa grypy;
• stosowanie leku Ozeltamivir w celu profilaktyki grypy należy rozpatrywać w każdym przypadku indywidualnie, biorąc pod uwagę okoliczności oraz grupę pacjentów, którzy wymagają ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku niezgodności między cyrkulującym wirusem grypy a wirusem grypy, przeciwko któremu przeprowadzono szczepienie, oraz podczas pandemii) profilaktykę sezonową można stosować u osób od 1. roku życia.

Stosowanie leku Ozeltamivir nie zastępuje szczepień przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w celu leczenia i profilaktyki grypy powinno opierać się na oficjalnych zaleceniach. Decyzję o stosowaniu ozeltamiviru w celu leczenia i profilaktyki należy podejmować z uwzględnieniem cech wirusów grypy cyrkulujących w danym sezonie, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości wirusów grypy na leki, wpływu choroby w różnych regionach geograficznych oraz grupy pacjentów.

Przeciwwskazania. Nadwrażliwość na ozyeltamivir fosforan lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Ze względu na właściwości farmakokinetyczne ozeltamiviru, takie jak słabe wiązanie z białkami osocza i metabolizm niezależny od układów CYP450 i glukuronidazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), mało prawdopodobna jest klinicznie istotna interakcja z innymi lekami.

Probenecyd

Podczas jednoczesnego przyjmowania ozeltamiviru i probenecydu nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowego szlaku wydzielania kanalikowego nerek, prowadzi do podwojenia ekspozycji na aktywny metabolit ozeltamiviru.

Amoksycylina

Ozeltamivir nie wykazuje interakcji kinetycznej z amoksycyliną, której eliminacja zachodzi tym samym szlakiem co ozeltamiviru, co wskazuje na słabe oddziaływanie ozeltamiviru poprzez ten szlak.

Wydalanie przez nerki

Klinicznie istotna interakcja z innymi lekami obejmująca konkurencję o wydzielanie kanalikowe nerek jest mało prawdopodobna ze względu na znane granice bezpieczeństwa większości takich leków, charakterystykę eliminacji aktywnych metabolitów (filtracja kłębuszkowa i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz objętość wydalania tymi drogami. Należy jednak ostrożnie przepisywać ozeltamivir pacjentom przyjmującym leki o podobnym szlaku wydalania i wąskim zakresie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylbutazon).

Informacje dodatkowe

Nie stwierdzono farmakokinetycznych interakcji między ozeltamivirem a jego głównym metabolitem a paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cytydyną, lekami przeciwwątrobowymi (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, węglan wapnia), rimantadyną lub warfaryną (u pacjentów przyjmujących stałe dawki warfaryny i niechorujących na grypę) stosowanymi jednocześnie.

W badaniach klinicznych fazy III stosowanie ozeltamiviru w leczeniu i profilaktyce grypy, ozeltamivir podawano jednocześnie z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę [ACE] (enalapryl, kaptopryl), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazid), antybiotyki (penicylina, cefalosporyny, azytromycyna, erytromycyna i doksycyklina), blokery receptorów H2 (ranitydyna, cytydyna), beta-blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudofedryna), opioidy (kodeina), kortykosteroidy, leki rozszerzające oskrzela do inhalacji, leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen i paracetamol). Nie odnotowano zmian w profilu bezpieczeństwa ani częstości występowania działań niepożądanych.

Brak mechanizmu interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ozeltamivir jest skuteczny tylko w chorobach wywołanych wirusami grypy. Brak danych dotyczących skuteczności ozeltamiviru w przypadku chorób wywołanych przez inne patogeny niż wirusy grypy.

Stosowanie leku Ozeltamivir nie zastępuje szczepień przeciwko grypie.

Stosowanie leku Ozeltamivir nie powinno wpływać na ocenę potrzeby corocznego szczepienia przeciwko grypie. Ochrona przed grypą trwa tylko przez okres przyjmowania leku. Ozeltamivir należy stosować w leczeniu i profilaktyce grypy tylko w przypadku istnienia wiarygodnych danych epidemiologicznych wskazujących na obecność wirusa. Wykazano, że wrażliwość szczepów wirusa grypy na ozeltamivir charakteryzuje się dużą zmiennością, dlatego lekarz powinien uwzględnić najnowsze informacje dotyczące wrażliwości obecnie cyrkulujących wirusów przed przepisaniem leku Ozeltamivir.

Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwościowe

W okresie pogwarancyjnym stosowania ozeltamiviru zgłaszano przypadki anafilaksji oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwiczy nabłonka (TEN) i wielopostaciową rumień. Lek Ozeltamivir należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią takie reakcje lub istnieje podejrzenie ich wystąpienia.

Ciężkie choroby współistniejące

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ozeltamiviru u pacjentów z ciężkimi lub niestabilnymi chorobami, u których istnieje nieuniknione ryzyko hospitalizacji.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Bezpieczeństwo i skuteczność ozeltamiviru w leczeniu i profilaktyce grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie są ustalone.

Choroby serca / układu oddechowego

Skuteczność ozeltamiviru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego nie została potwierdzona. U takich pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości powikłań między grupami leczonymi a grupą placebo.

Ciężka niewydolność nerek

Dorosłym i młodzieży (13–17 lat) z ciężką niewydolnością nerek zaleca się dostosowanie dawki leku Ozeltamivir w leczeniu i profilaktyce. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 1 roku z niewydolnością nerek, aby opracować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

U pacjentów z grypą (głównie u dzieci i młodzieży) podczas stosowania ozeltamiviru odnotowano przypadki zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Takie zaburzenia obserwowano również u pacjentów z grypą, którzy nie przyjmowali tego leku. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem zmian w zachowaniu, a korzyści i ryzyko kontynuacji leczenia należy starannie ocenić w przypadku każdego pacjenta (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Utylizacja niewykorzystanego leku oraz leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. W celu utylizacji należy wykorzystać tzw. system zbierania leków, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Grypa wiąże się z negatywnym wpływem na przebieg ciąży i rozwój płodu oraz z ryzykiem wystąpienia poważnych wad wrodzonych, w tym wad serca. Duża liczba danych dotyczących stosowania ozeltamiviru w czasie ciąży, uzyskanych w okresie pogwarancyjnym i w badaniach obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków stosowania ozeltamiviru w pierwszym trymestrze ciąży), wskazuje na brak działania malformacyjnego lub toksycznego dla płodu/noworodka.

Jednakże w jednym z badań obserwacyjnych, mimo braku zwiększenia ogólnego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące poważnych wad serca rozpoznanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu nie były przekonujące. W tym badaniu częstość występowania poważnych wad serca po narażeniu na ozeltamivir w pierwszym trymestrze wyniosła 1,76% (7 noworodków spośród 397 ciąż) w porównaniu do 1,01% w przypadku ciąż bez narażenia na ozeltamivir w populacji ogólnej (stosunek ryzyka 1,75, 95% przedział ufności od 0,51 do 5,98). Kliniczne znaczenie tych danych jest niejasne, ponieważ badanie miało ograniczoną liczbę przypadków. Ponadto badanie to nie było wystarczająco duże, aby wiarygodnie ocenić poszczególne typy poważnych wad wrodzonych; ponadto nie było możliwe pełne porównanie kobiet z narażeniem i bez narażenia na ozeltamivir, a w szczególności ustalenie, czy chorowały one na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą.

W razie potrzeby lek Ozeltamivir może być rozważany w czasie ciąży z uwzględnieniem dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa i korzyści oraz patogenności obecnie cyrkulującego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią

U szczurów ozeltamivir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka. Istnieją bardzo ograniczone informacje dotyczące dzieci, których matki przyjmowały ozeltamivir w okresie laktacji, oraz dotyczące wydzielania ozeltamiviru do mleka kobiecego. Według niektórych danych ozeltamivir i jego aktywny metabolit wykryto w mleku piersiowym, jednak ich stężenia były niskie, wskutek czego niemowlę może otrzymać dawkę podterapeutyczną. Biorąc pod uwagę te dane, a także patogenność obecnie cyrkulującego szczepu wirusa grypy oraz stan kobiety karmiącej piersią, można rozważyć przepisanie ozeltamiviru, jeśli istnieje wyraźna potencjalna korzyść dla kobiety.

Plodność

Na podstawie danych przedklinicznych brak dowodów na wpływ ozeltamiviru na płodność mężczyzn lub kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Lek Ozeltamivir nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą otrzymywać odpowiednie dawki ozeltamiviru w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej.

Dawkowanie

Ozeltamivir w kapsułkach oraz ozeltamivir w postaci zawiesiny doustnej są formami leku bioekwiwalentnymi.

Dla dzieci i dorosłych, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie ozeltamiviru w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Dorośli i młodzież w wieku od 13 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir dla dorosłych i młodzieży (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni.

Dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i młodzież w wieku 13–17 lat o masie ciała powyżej 40 kg) zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni (patrz sekcja „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym” poniżej).

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po kontakcie. Zalecana dawka leku Ozeltamivir w celu zapobiegania grypie po bliskim kontakcie z zakażoną osobą dla dorosłych i młodzieży (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg, w tym dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i młodzież w wieku 13–17 lat o masie ciała powyżej 40 kg), to 75 mg 1 raz na dobę doustnie przez 10 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu dwóch dni po kontakcie z zakażoną osobą.

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy. Zalecana dawka w celu profilaktyki w czasie wybuchu sezonowej epidemii grypy to 75 mg 1 raz na dobę przez 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, „Niepożądane działania”).

Dzieci w wieku od 1 do 12 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir dla dzieci w wieku od 1 roku o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę, to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 5 dni.

Dla dzieci z osłabionym układem odpornościowym w wieku od 1 roku o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę, zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir to 1 kapsułka 75 mg 2 razy na dobę doustnie przez 10 dni (patrz sekcja „Dawkowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym” poniżej).

Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie ozeltamiviru w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po kontakcie. Zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir w celu zapobiegania grypie po kontakcie z chorym na grypę dla dzieci w wieku od 1 roku o masie ciała powyżej 40 kg (w tym dla dzieci z osłabionym układem odpornościowym), które są w stanie połknąć kapsułkę, to 1 kapsułka 75 mg 1 raz na dobę doustnie przez 10 dni. Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie ozeltamiviru w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy. Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy u dzieci do 12 roku życia nie była badana.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w leczeniu ani profilaktyce u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka ozeltamiviru u dzieci z zaburzeniem funkcji wątroby nie były badane.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Leczenie grypy. Korekta dawki leku Ozeltamivir jest wymagana u dorosłych i młodzieży (13–17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz tabela 1).

Tabela 1

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych stałemu dializowaniu doustnemu (CAPD); klirens oczekiwano, że będzie wyższy przy stosowaniu automatycznego, cyklicznego dializowania doustnego (CCPD). Schemat leczenia może być zmieniony z CCPD na CAPD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Profilaktyka grypy. Korekta dawki leku Ozeltamivir jest wymagana u dorosłych i u dzieci w wieku 13–17 lat z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz tabela 2).

Tabela 2

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otrębowemu (CAPD); klirens karboksylatu ozeltamiviru będzie prawdopodobnie wyższy przy stosowaniu automatycznego cyklicznego dializowania otrębowego (CCPD). Schemat leczenia może być zmieniony z CCPD na CAPD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Brak wystarczających danych klinicznych, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci poniżej 12. roku życia z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby modyfikacji dawki, z wyjątkiem przypadków umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia funkcji nerek.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie. Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wynosi 10 dni (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Efekty uboczne”). Korekta dawki nie jest wymagana. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym badano dłuższy okres profilaktyki sezonowej (do 12 tygodni) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Efekty uboczne”).

Dzieci

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ozeltamiviru w leczeniu grypy u dzieci od 1. roku życia, uzyskane w badaniach prospektywnych i retrospektywnych, z bazy epidemiologicznej oraz z danych po rejestracji, wskazują, że profil bezpieczeństwa u dzieci od 1. roku życia jest porównywalny z ustalonym profilem bezpieczeństwa u dorosłych.

Lek należy stosować dzieciom od 1. roku życia o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułę.

Przedawkowanie

Zgłoszenia dotyczące przedawkowania ozeltamiviru pochodzą z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu na rynek. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych.

Działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania były podobne do tych, które występowały przy stosowaniu dawek terapeutycznych ozeltamiviru (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Nie znano specyficznego antydotum.

Dzieci

Przedawkowania były częściej zgłaszane u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Ozeltamivir u dzieci.

Działania niepożądane

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Ozeltamivir opiera się na danych dotyczących leczenia grypy u 6049 dorosłych/podróżnych oraz 1473 dzieci, które otrzymywały ozeltamivir lub placebo, oraz na danych dotyczących zapobiegania grypie u 3990 dorosłych/podróżnych oraz 253 dzieci, które otrzymywały ozeltamivir lub placebo w badaniach klinicznych. Ponadto, 245 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 7 nieletnich i 39 dzieci) otrzymywało ozeltamivir w leczeniu grypy, a 475 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 18 dzieci, 10 — w grupie przyjmującej ozeltamivir, 8 — w grupie placebo) otrzymywało ozeltamivir lub placebo w celu zapobiegania grypie.

U dorosłych/podróżnych przyjmujących ozeltamivir w leczeniu grypy najczęściej występującymi niepożądanymi zjawiskami były nudności i wymioty, przy stosowaniu ozeltamiviru w zapobieganiu grypie — nudności. Większość tych działań niepożądanych była pojedyncza, miała charakter przejściowy i zazwyczaj pojawiała się w pierwszym lub drugim dniu leczenia, znikając samorzutnie po 1–2 dniach. U dzieci najczęściej występującym niepożadanym zjawiskiem były wymioty. W większości przypadków te działania niepożądane nie wymagały odstawienia ozeltamiviru.

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano następujące poważne działania niepożądane: reakcje anafilaktyczne i anafilaktydne, zaburzenia ze strony wątroby (zapalenie wątroby typu fulminans, zaburzenia funkcji wątroby, żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia neuropozyczne (w odniesieniu do zaburzeń neuropozycznych patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Do opisu częstości działań niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10000). Częstość określono na podstawie analizy połączonych danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i nieletnich

Poniżej przedstawiono najczęściej występujące działania niepożądane, które zaobserwowano w badaniach stosowania ozeltamiviru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i nieletnich oraz w okresie po rejestracji przy stosowaniu dawki zalecanej (75 mg 2 razy na dobę przez 5 dni w leczeniu oraz 75 mg 1 raz na dobę przez do 6 tygodni w zapobieganiu).

Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów przyjmujących ozeltamivir w zalecanych dawkach w celu zapobiegania (75 mg 1 raz na dobę przez do 6 tygodni) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach leczenia, pomimo dłuższego czasu trwania badań zapobiegawczych.

Infekcje i inwazje: często — zapalenie oskrzeli, opryszcz, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok;
Zaburzenia ze strony układu krwi i układu chłonnego: bardzo rzadko — trombocytopenia;
Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: rzadko — reakcja nadwrażliwości; bardzo rzadko — reakcje anafilaktyczne i anafilaktydne;
Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko — pobudzenie, patologiczne zachowanie, niepokój, dezorientacja, majaczenie, deliryj, halucynacje, koszmary nocne, samookaleczenia;
Zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często — ból głowy; często — bezsenność; rzadko — zaburzenia świadomości, drgawki;
Zaburzenia ze strony narządów wzroku: bardzo rzadko — zaburzenia wzroku;
Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko — zaburzenia rytmu serca;
Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często — kaszel, rhinorrhea, ból w gardle;
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — nudności; często — wymioty, ból brzucha (w tym w górnej części brzucha), dyspepsja; bardzo rzadko — krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie krwawiącego okrężnicy;
Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: rzadko — podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; bardzo rzadko — zapalenie wątroby typu fulminans, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby;
Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko — zapalenie skóry, wysypka, egzema, pokrzywka; bardzo rzadko — obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie naskórka; częstość nieznana — alergia, obrzęk twarzy;
Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: często — zawroty głowy (w tym zawroty głowy), osłabienie, ból, hipertermia, ból kończyn.

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci

Ogółem 1473 dzieci (w tym zdrowe dzieci w wieku 1–12 lat oraz dzieci z astmą w wieku 6–12 lat) wzięło udział w badaniach klinicznych ozeltamiviru w leczeniu grypy. Spośród nich 851 dzieci otrzymywało leczenie zawiesiną ozeltamiviru. Ogółem 158 dzieci otrzymywało zalecaną dawkę ozeltamiviru 1 raz dziennie w badaniach zapobiegania po zastosowaniu leku w warunkach domowych (n = 99), w 6-tygodniowych badaniach sezonowego zapobiegania (n = 49) oraz w 12-tygodniowych badaniach sezonowego zapobiegania u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (n = 10).

Najczęściej występujące działania niepożądane, które zaobserwowano w badaniach stosowania ozeltamiviru w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci (przy stosowaniu dawki zależnej od wieku — od 30 mg do 75 mg 1 raz dziennie):

Infekcje i inwazje: często — zapalenie ucha środkowego; częstość nieznana — zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok;
Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często — ból głowy;
Zaburzenia ze strony układu krwi i układu chłonnego: częstość nieznana — limfadenopatia;
Zaburzenia ze strony narządów wzroku: często — zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból);
Zaburzenia ze strony narządów słuchu i narządu równowagi: często — ból w uszach; rzadko — zaburzenia błony bębenkowej;
Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często — kaszel, zatkany nos; często — rhinorrhea; częstość nieznana — astma (w tym zaostrzenia), krwawienia z nosa;
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często — wymioty; często — nudności, ból brzucha (w tym w górnej części brzucha), dyspepsja; częstość nieznana — biegunka;
Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko — zapalenie skóry (w tym zapalenie skóry alergiczne i atopowe).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia psychiczne i neurologiczne

Grypa może być związana z różnorodnymi neurologicznymi i behawioralnymi objawami, które mogą obejmować halucynacje, deliryj, nieadekwatne zachowanie, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią. Te zjawiska mogą występować jako przejaw zapalenia mózgu lub encefalopatii, ale mogą również pojawiać się bez widocznej ciężkiej choroby.

W okresie po rejestracji u pacjentów z grypą przyjmujących ozeltamivir zaobserwowano również przypadki drgawek i delirium (w tym objawy takie jak zmiana poziomu świadomości, dezorientacja, nieadekwatne zachowanie, majaczenie, halucynacje, pobudzenie, lęk, koszmary nocne), które w pojedynczych przypadkach prowadziły do przypadkowych samookaleczeń lub skutku śmiertelnego. Te zjawiska były obserwowane głównie u dzieci i nieletnich oraz często miały nagły początek i szybki przebieg. Nie wiadomo, czy zaburzenia neuropozyczne są związane ze stosowaniem ozeltamiviru, ponieważ zaburzenia neuropozyczne odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku.

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzowe

U pacjentów z chorobą przypominającą grypę obserwowano zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzowego, w tym przypadki zapalenia wątroby i podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych. Do tych przypadków należał śmiertelny zapalenia wątroby typu fulminans / niewydolność wątroby.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego

Badana populacja w leczeniu grypy obejmowała zdrowych dorosłych/podróżnych oraz pacjentów z czynnikami ryzyka (pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań związanych z grypą, np. pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Ogólnie profil bezpieczeństwa u nieletnich i dorosłych z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego był porównywalny z takim u zdrowych ochotników nieletnich/dorosłych.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem standardowej lub wysokiej (podwójnej lub potrójnej) dawki ozeltamiviru. Profil bezpieczeństwa ozeltamiviru obserwowany w tych badaniach odpowiadał profilowi obserwowanemu w poprzednich badaniach klinicznych, w których ozeltamivir stosowano w leczeniu grypy u pacjentów bez niedoboru odporności wszystkich grup wiekowych (pacjentów bez innych chorób lub pacjentów z czynnikami ryzyka [choroby współistniejące serca i/lub układu oddechowego]). Najczęstsze działanie niepożądane u dzieci z osłabionym układem odpornościowym to wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu zapobiegania u 475 osób z osłabionym układem odpornościowym, w tym u 18 dzieci w wieku 1–12 lat, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy otrzymywali ozeltamivir, był porównywalny z takim obserwowanym w badaniach klinicznych stosowania ozeltamiviru w zapobieganiu.

Dzieci z astmą oskrzelową

Ogólnie profil działań niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był porównywalny z takim u zdrowych dzieci pod względem innych chorób.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 kapsuł w blistrze. 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. LUPIN LIMITED.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

A 28-1, MIDC Industrial Area, Chikhali, Aurangabad, Maharashtra 431210, Indie (IND).