Oseltamivir

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE OSELTAMIVIR

Composizione:

Principio attivo: oseltamivir;

1 capsula contiene oseltamivir 75 mg (come oseltamivir fosfato);

Eccipienti: amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, povidone, talco, stearilfumarato sodico, capsula di gelatina*.

* Composizione della capsula di gelatina: gelatina, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172), inchiostro blu.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di dimensione 2 con cappuccio opaco di colore giallo chiaro recante la stampa „75 mg” in inchiostro blu e corpo opaco di colore grigio recante la stampa „LU” in inchiostro blu, contenenti un granulato in polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Inibitori della neuraminidasi. Oseltamivir.

Codice ATC J05A H02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il fosfato di oseltamivir è un profarmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo dell'enzima neuraminidasi dei virus influenzali, un glicoproteina presente sulla superficie del virione. L'attività del virus enzima neuraminidasi è fondamentale per la penetrazione del virus nelle cellule non infette, per il rilascio delle nuove particelle virali dalle cellule infette e per la successiva diffusione del virus nell'organismo.

L'oseltamivir carbossilato inibisce in vitro la neuraminidasi dei virus influenzali di tipo A e B. Il fosfato di oseltamivir inibisce in vitro la replicazione virale e la sua patogenicità. L'oseltamivir, somministrato per via orale, inibisce la replicazione e la patogenicità dei virus influenzali di tipo A e B in modelli sperimentali di infezione influenzale in animali in vivo, con esposizione antivirale raggiunta nell'uomo alla dose di 75 mg due volte al giorno.

L'attività antivirale dell'oseltamivir è stata confermata nei confronti dei virus influenzali di tipo A e B in studi sperimentali su volontari sani.

I valori di IC50 dell'oseltamivir nei confronti dell'enzima neuraminidasi di ceppi clinici di virus influenzale A variavano da 0,1 nmol a 1,3 nmol, mentre per i virus influenzali B erano pari a 2,6 nmol. In dati pubblicati di studi sono stati riportati valori di IC50 più elevati per i virus influenzali B, con una mediana di 8,5 nmol.

Resistenza all'oseltamivir

Studi clinici. Il rischio di sviluppo di virus influenzali con sensibilità ridotta o resistenza marcata all'oseltamivir è stato valutato durante studi clinici. L'insorgenza di resistenza all'oseltamivir durante il trattamento si è verificata più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti, con una percentuale variabile da meno dell'1% negli adulti fino al 18% nei neonati di età inferiore a 1 anno. I bambini che eliminavano virus resistente all'oseltamivir tendevano generalmente a escretare il virus per un periodo più lungo rispetto a quelli infettati da virus non resistente. Tuttavia, la resistenza indotta dal trattamento all'oseltamivir non ha influenzato la risposta terapeutica né ha causato un prolungamento dei sintomi dell'influenza.

Complessivamente, una frequenza più elevata di resistenza all'oseltamivir è stata osservata negli adulti e negli adolescenti immunocompromessi che hanno ricevuto la dose standard o doppia di oseltamivir per 10 giorni [14,5% (10/69) nel gruppo con dose standard e 2,7% (2/74) nel gruppo con dose doppia], rispetto agli adulti e agli adolescenti senza altre patologie sottoposti a trattamento con oseltamivir. La maggior parte dei pazienti adulti nei quali si è sviluppata resistenza erano pazienti post-trapianto (8/10 pazienti nel gruppo con dose standard e 2/2 pazienti nel gruppo con dose doppia). La maggior parte dei pazienti che eliminavano virus resistente all'oseltamivir erano infettati dal virus influenzale di tipo A e presentavano una durata di escrezione virale più prolungata.

La frequenza di resistenza all'oseltamivir nei bambini immunocompromessi (≤ 12 anni) che hanno ricevuto il farmaco in due studi è stata del 20,7% (6/29). Dei sei bambini immunocompromessi nei quali si è sviluppata resistenza all'oseltamivir durante il trattamento, 3 pazienti ricevevano la dose standard e 3 pazienti una dose elevata (doppia o tripla). La maggior parte di essi aveva leucemia linfoblastica acuta ed età ≤ 5 anni.

Frequenza dello sviluppo di resistenza all'oseltamivir negli studi clinici

*Il genotipaggio completo non è stato effettuato in tutti gli studi.

Prevenzione dell'influenza

Non vi è evidenza di sviluppo di resistenza all'oseltamivir negli studi clinici condotti finora sulla prevenzione dell'influenza dopo contatto (7 giorni), sulla prevenzione dell'influenza nei membri della famiglia dopo contatto (10 giorni) e sulla prevenzione stagionale dell'influenza (42 giorni) nei pazienti immunocompromessi. Durante uno studio di prevenzione della durata di 12 settimane nei pazienti immunocompromessi, non è stata osservata alcuna comparsa di resistenza.

Dati clinici e di osservazione. Mutazioni naturali associate a ridotta sensibilità all'oseltamivir sono state identificate in vitro nei virus dell'influenza di tipo A e B isolati da pazienti non esposti all'oseltamivir. Ceppi resistenti selezionati durante il trattamento con oseltamivir sono stati isolati da pazienti con sistema immunitario normale e compromesso. Il rischio di sviluppare resistenza all'oseltamivir durante il trattamento è più elevato nei pazienti immunocompromessi e nei bambini più piccoli.

È stato osservato che i virus dell'influenza resistenti all'oseltamivir isolati da pazienti in trattamento con oseltamivir, così come i ceppi resistenti di laboratorio, presentano mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni di resistenza tendevano ad essere specifiche per il sottotipo virale. Dal 2007, è stata rilevata in modo sporadico resistenza naturalmente emergente associata alla mutazione H275Y nei ceppi stagionali H1N1. È emerso che la sensibilità all'oseltamivir e la diffusione di tali virus varia in modo stagionale e geografico. Nel 2008, H275Y è stata rilevata in oltre il 99% degli isolati circolanti di influenza H1N1 in Europa. Nel 2009, il virus dell'influenza H1N1 («influenza suina») era quasi uniformemente sensibile all'oseltamivir, anche se sono stati segnalati sporadici casi di resistenza durante l'uso del farmaco per scopi terapeutici e profilattici.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'oseltamivir fosfato (profarmaco) viene facilmente assorbito nel tratto gastrointestinale e convertito in gran parte nel suo metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) dagli esterasi epatici. Almeno il 75% della dose orale assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma di metabolita attivo, mentre meno del 5% sotto forma di farmaco originale. Le concentrazioni plasmatiche sia del profarmaco che del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non dipendono dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Nell'uomo, il volume di distribuzione medio allo stato stazionario del metabolita attivo è di circa 23 litri, equivalente al volume di liquido extracellulare del corpo. Poiché l'attività della neuraminidasi è extracellulare, l'oseltamivir carbossilato raggiunge tutti i principali siti di localizzazione dell'infezione influenzale.

Il legame del metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane è basso (circa il 3%).

Metabolismo

L'oseltamivir viene convertito in gran parte in oseltamivir carbossilato dagli esterasi, localizzati principalmente nel fegato. Né l'oseltamivir fosfato né il metabolita attivo sono substrati o inibitori degli isofermenti principali del sistema citocromo P450 negli studi in vitro. Nessun coniugato di fase 2 è stato identificato in vivo per entrambi i composti.

Eliminazione

L'oseltamivir assorbito viene eliminato principalmente (>90%) attraverso la conversione in oseltamivir carbossilato, che non subisce ulteriori trasformazioni ed è escreto nelle urine. Nella maggior parte dei pazienti, la concentrazione plasmatica massima del metabolita attivo diminuisce con un'emivita di eliminazione di 6–10 ore. Il metabolita attivo viene completamente eliminato dai reni. La clearance renale (18,8 l/ora) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/ora), indicando che l'eliminazione avviene anche attraverso la secrezione tubulare. Meno del 20% della dose orale marcata radioattivamente viene eliminato nelle feci.

Farmacocinetica in gruppi particolari

Bambini di età ≥1 anno. La farmacocinetica dell'oseltamivir è stata studiata in bambini di età compresa tra 1 e 16 anni in uno studio farmacocinetico con dose singola. La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è stata studiata in un numero limitato di bambini in uno studio clinico di efficacia. Nei bambini più piccoli, l'eliminazione del profarmaco e del metabolita attivo avviene più rapidamente rispetto agli adulti, determinando un'esposizione inferiore in rapporto al peso corporeo. La somministrazione di 2 mg/kg determina un'esposizione all'oseltamivir carbossilato equivalente a quella ottenuta negli adulti dopo una dose singola di 75 mg (equivalente a circa 1 mg/kg). La farmacocinetica dell'oseltamivir nei bambini e adolescenti di età ≥12 anni è simile a quella degli adulti.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani (65–78 anni), l'esposizione allo stato stazionario del metabolita attivo è del 25–35% superiore rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni) con dosi analoghe di oseltamivir. L'emivita del farmaco negli anziani è simile a quella nei pazienti più giovani. Considerando l'esposizione al farmaco e la tollerabilità, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani, tranne nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina <60 ml/min) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con compromissione renale. La somministrazione di oseltamivir fosfato 100 mg due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con diversi gradi di compromissione renale ha dimostrato che l'esposizione all'oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al deterioramento della funzione renale. Per le indicazioni posologiche, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con compromissione epatica. Sulla base di studi in vitro, non ci si aspetta né un aumento significativo dell'esposizione all'oseltamivir né una riduzione significativa dell'esposizione al suo metabolita attivo nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Donne in gravidanza. Un'analisi farmacocinetica popolazionale aggregata indica che lo schema posologico del medicinale Oseltamivir descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia» determina un'esposizione inferiore (in media del 30% in tutti i trimestri) al metabolita attivo nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non gravide. Tuttavia, l'esposizione prevista inferiore rimane superiore alle concentrazioni inibitorie (valori IC95) e agli intervalli dei ceppi del virus dell'influenza a livello terapeutico. Inoltre, i dati degli studi osservazionali sostengono tale schema posologico per questa categoria di pazienti. Pertanto, non è raccomandata alcuna modifica della dose per le donne in gravidanza nel trattamento o nella prevenzione dell'influenza (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Pazienti immunocompromessi. Analisi farmacocinetiche popolazionali hanno dimostrato che l'uso di oseltamivir in adulti e bambini (<18 anni) immunocompromessi (come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia») determina un aumento dell'esposizione prevista (circa 5–50%) del metabolita attivo rispetto ai pazienti con sistema immunitario normale e con clearance della creatinina comparabile. Considerando l'ampio margine di sicurezza del metabolita attivo, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti immunocompromessi. Tuttavia, per i pazienti immunocompromessi con compromissione della funzione renale, la dose deve essere aggiustata secondo le raccomandazioni della sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Un'analisi dei dati farmacocinetici e farmacodinamici di due studi che hanno coinvolto pazienti immunocompromessi ha dimostrato l'assenza di benefici aggiuntivi significativi con dosi superiori alla dose standard.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento dell'influenza

Oseltamivir è indicato negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età con sintomi influenzali, durante la circolazione del virus dell'influenza. L'efficacia è stata dimostrata quando il trattamento è stato iniziato entro 2 giorni dall'insorgenza dei sintomi.

Prevenzione dell'influenza:

• prevenzione dell'influenza negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età dopo contatto con una persona clinicamente diagnosticata con influenza durante la circolazione del virus dell'influenza;
• l'uso appropriato del medicinale Oseltamivir per la prevenzione dell'influenza deve essere determinato caso per caso, considerando le circostanze e valutando il gruppo di pazienti da proteggere. In situazioni eccezionali (ad esempio, in caso di discrepanza tra il virus dell'influenza circolante e il virus dell'influenza contro cui è stata effettuata la vaccinazione, e durante una pandemia) la profilassi stagionale può essere effettuata in persone a partire da 1 anno di età.

L'uso del medicinale Oseltamivir non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale.

L'uso di agenti antivirali per il trattamento e la prevenzione dell'influenza deve basarsi sulle raccomandazioni ufficiali. La decisione di utilizzare oseltamivir per il trattamento e la prevenzione deve essere presa considerando le caratteristiche dei virus influenzali circolanti, le informazioni disponibili sulla sensibilità dei virus influenzali ai farmaci in ogni stagione, l'impatto della malattia in diverse regioni geografiche e il gruppo di pazienti.

Controindicazioni. Ipersensibilità al fosfato di oseltamivir o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Considerate le proprietà farmacocinetiche di oseltamivir, come il debole legame proteico e il metabolismo indipendente dai sistemi CYP450 e dalla glucuronidasi (vedere sezione «Farmacocinetica»), un'interazione clinicamente significativa con altri medicinali è improbabile.

Probenecid

Nel caso di somministrazione contemporanea di oseltamivir e probenecid, nei pazienti con normale funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose. La co-somministrazione di probenecid, potente inibitore della via anionica della secrezione tubulare renale, determina un aumento dell'esposizione al metabolita attivo di oseltamivir di circa due volte.

Amoxicillina

Oseltamivir non mostra interazioni cinetiche con l'amoxicillina, la cui eliminazione avviene attraverso lo stesso percorso di oseltamivir, indicando una debole interazione con oseltamivir attraverso questo meccanismo.

Eliminazione renale

Un'interazione clinicamente rilevante con altri medicinali che comporti competizione per la secrezione tubulare renale è improbabile, considerando i noti limiti di sicurezza della maggior parte di tali farmaci, le caratteristiche di eliminazione dei metaboliti attivi (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e il volume di escrezione attraverso questi percorsi. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di oseltamivir nei pazienti che assumono medicinali con un analogo percorso di escrezione e un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio: clorpropamide, metotrexato, fenilbutazone).

Informazioni aggiuntive

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra oseltamivir e il suo metabolita principale e medicinali co-somministrati come paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina e antiacidi (idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, carbonato di calcio), rimantadina o warfarin (in pazienti che assumono dosi stabili di warfarin e non sono affetti da influenza).

Negli studi clinici di fase III, l'uso di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza è stato associato a medicinali comunemente utilizzati, come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina [ACE] (enalapril, captopril), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide), antibiotici (penicillina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, cimetidina), beta-bloccanti (propranololo), xantine (teofillina), simpaticomimetici (pseudoefedrina), oppioidi (codeina), corticosteroidi, broncodilatatori inalatori, analgesici (acido acetilsalicilico, ibuprofene e paracetamolo). Non sono state osservate variazioni nel profilo di sicurezza né nella frequenza di insorgenza di reazioni avverse.

Non esiste un meccanismo di interazione con i contraccettivi orali.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Oseltamivir è efficace solo contro le malattie causate dai virus dell'influenza. Non esistono dati sull'efficacia di oseltamivir in caso di malattie causate da agenti patogeni diversi dai virus dell'influenza.

L'uso del medicinale Oseltamivir non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale.

L'uso del medicinale Oseltamivir non deve influire sulla valutazione della vaccinazione annuale antinfluenzale delle persone. La protezione contro l'influenza dura soltanto per il periodo di assunzione del medicinale. Oseltamivir deve essere utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell'influenza solo in presenza di dati epidemiologici affidabili che indichino la circolazione del virus. È stato dimostrato che la sensibilità dei ceppi del virus dell'influenza all'oseltamivir presenta un'elevata variabilità; pertanto, il medico deve tenere in considerazione le informazioni più aggiornate sulla sensibilità dei virus circolanti al momento della prescrizione del medicinale Oseltamivir.

Reazioni cutanee gravi e reazioni di ipersensibilità

Durante l'uso post-marketing di oseltamivir sono stati riportati casi di anafilassi e gravi reazioni cutanee, inclusa necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson e eritema multiforme. Oseltamivir deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento adeguato se si verificano tali reazioni o se ne sospetta l'insorgenza.

Condizioni cliniche gravi

Non esistono informazioni sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di oseltamivir in pazienti con malattie gravi o instabili con rischio inevitabile di ospedalizzazione.

Pazienti con immunosoppressione

La sicurezza ed efficacia di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza in pazienti con immunosoppressione non sono state stabilite.

Malattie cardiache / apparato respiratorio

L'efficacia di oseltamivir nel trattamento di pazienti con malattie croniche cardiache e/o respiratorie non è stata stabilita. In tali pazienti non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza di complicanze tra i gruppi trattati e quelli trattati con placebo.

Insufficienza renale grave

Ai pazienti adulti e agli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale grave si raccomanda un'adeguata regolazione della dose di Oseltamivir per il trattamento e la prevenzione. I dati clinici sull'uso in bambini di età superiore a 1 anno con insufficienza renale non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacocinetica»).

Disturbi neuropsichiatrici

In pazienti affetti da influenza (principalmente bambini e adolescenti) durante il trattamento con oseltamivir sono stati osservati casi di disturbi neuropsichiatrici. Tali disturbi sono stati segnalati anche in pazienti affetti da influenza che non assumevano questo farmaco. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali cambiamenti comportamentali e i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento devono essere attentamente valutati per ciascun paziente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Smaltimento del medicinale non utilizzato e del medicinale scaduto. È necessario ridurre al minimo l'ingresso del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento deve essere utilizzato un sistema di raccolta dedicato, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

L'influenza è associata a effetti dannosi sul decorso della gravidanza e sullo sviluppo fetale, con rischio di gravi malformazioni congenite, inclusi difetti cardiaci congeniti. Un ampio numero di dati sull'uso di oseltamivir durante la gravidanza, ottenuti nel periodo post-registrazione e in studi osservazionali (più di 1000 casi di uso di oseltamivir durante il primo trimestre), indica l'assenza di tossicità malformativa o fetale/neonatale di oseltamivir.

Tuttavia, in uno studio osservazionale, nonostante l'assenza di un aumento del rischio complessivo di malformazioni congenite, i risultati riguardanti gravi malformazioni cardiache congenite, diagnosticate entro 12 mesi dalla nascita, non sono stati conclusivi. In questo studio, l'incidenza di gravi malformazioni cardiache congenite dopo esposizione a oseltamivir nel primo trimestre è stata del 1,76% (7 neonati su 397 gravidanze), rispetto all'1,01% nelle gravidanze senza esposizione a oseltamivir nella popolazione generale (rapporto di rischio 1,75, intervallo di confidenza al 95% da 0,51 a 5,98). Il significato clinico di questi dati non è chiaro, poiché lo studio aveva un campione di dimensioni limitate. Inoltre, lo studio non era sufficientemente ampio per una valutazione affidabile dei singoli tipi di gravi malformazioni congenite; inoltre, non è stato possibile effettuare un confronto completo tra donne esposte e non esposte a oseltamivir e, in particolare, determinare se avessero contratto l'influenza.

Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

Se necessario, l'uso del medicinale Oseltamivir durante la gravidanza può essere preso in considerazione alla luce delle informazioni disponibili sulla sicurezza e sull'efficacia, nonché sulla patogenicità del ceppo del virus dell'influenza in circolazione.

Allattamento al seno

Negli studi su ratti, oseltamivir e il suo metabolita attivo sono stati riscontrati nel latte. Le informazioni disponibili sui bambini le cui madri hanno ricevuto oseltamivir durante l'allattamento, e sull'escrezione di oseltamivir nel latte umano, sono molto limitate. Secondo alcuni dati, oseltamivir e il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel latte materno, ma a livelli bassi, con conseguente assunzione da parte del neonato di una dose subterapeutica. Alla luce di questi dati, della patogenicità del ceppo del virus dell'influenza in circolazione e dello stato della donna che allatta, può essere presa in considerazione la somministrazione di oseltamivir qualora il beneficio potenziale per la donna sia chiaramente evidente.

Fertilità

Sulla base dei dati preclinici, non esistono evidenze di effetti di oseltamivir sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il medicinale Oseltamivir non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

I pazienti che non possono deglutire la capsula possono ricevere le dosi corrispondenti di oseltamivir sotto forma di polvere per sospensione orale.

Dosaggio

Oseltamivir in capsule e oseltamivir sotto forma di sospensione sono forme farmaceutiche bioequivalenti.

Per i bambini e gli adulti che hanno difficoltà a deglutire le capsule o necessitano di una dose inferiore del farmaco, si raccomanda l’uso di oseltamivir sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

Trattamento. La posologia raccomandata del medicinale Oseltamivir per adulti e adolescenti (13–17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni.

Per i pazienti con sistema immunitario compromesso (adulti e adolescenti (13–17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg), la posologia raccomandata del medicinale Oseltamivir è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni (vedere il paragrafo «Dosaggio in casi particolari. Pazienti con sistema immunitario compromesso» più avanti).

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile, entro le prime 48 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’influenza.

Profilassi post-contatto. La dose raccomandata del medicinale Oseltamivir per la profilassi dell’influenza dopo un contatto stretto con una persona infetta, per adulti e adolescenti (13–17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg, compresi i pazienti con sistema immunitario compromesso (adulti e adolescenti (13–17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg), è di 75 mg una volta al giorno per via orale per 10 giorni. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro due giorni dal contatto con una persona infetta.

Profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza. La dose raccomandata per la profilassi durante un’epidemia stagionale di influenza è di 75 mg una volta al giorno per 6 settimane (o fino a 12 settimane per i pazienti con sistema immunitario compromesso, vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso», «Reazioni avverse»).

Bambini di età compresa tra 1 e 12 anni

Trattamento. La posologia raccomandata del medicinale Oseltamivir per bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula, è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni.

Per i bambini con sistema immunitario compromesso di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula, la posologia raccomandata del medicinale Oseltamivir è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni (vedere il paragrafo «Dosaggio in casi particolari. Pazienti con sistema immunitario compromesso» più avanti).

Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire le capsule o necessitano di una dose inferiore del farmaco, si raccomanda l’uso di oseltamivir sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile, entro le prime 48 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’influenza.

Profilassi post-contatto. La posologia raccomandata del medicinale Oseltamivir per la profilassi dopo contatto con una persona affetta da influenza, per bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg (inclusi i bambini con sistema immunitario compromesso), in grado di deglutire la capsula, è di 1 capsula da 75 mg una volta al giorno per via orale per 10 giorni. Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire le capsule o necessitano di una dose inferiore del farmaco, si raccomanda l’uso di oseltamivir sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza. La profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata studiata.

Dosaggio in casi particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non è necessario aggiustare la dose per il trattamento o la profilassi nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. L’efficacia e la farmacocinetica di oseltamivir nei bambini con compromissione della funzionalità epatica non sono state studiate.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Trattamento dell’influenza. È necessario aggiustare la dose del medicinale Oseltamivir negli adulti e negli adolescenti (13–17 anni) con insufficienza renale moderata o grave (vedere tabella 1).

Tabella 1

* Dati ottenuti da studi su pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che la clearance del carbossilato di oseltamivir sia più elevata con l'uso della dialisi peritoneale ciclica continua automatizzata (APD). Il regime terapeutico può essere modificato da APD a CAPD, se ritenuto necessario dal nefrologo.

Prevenzione dell'influenza. È necessaria una correzione della dose del medicinale Oseltamivir negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale moderata o grave (vedi tab. 2).

Tabella 2

* Dati ottenuti da studi su pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che la clearance del carbossilato di oseltamivir sia maggiore con l'utilizzo della dialisi peritoneale ciclica continua automatizzata (APD). La modalità di trattamento può essere modificata da APD a CAPD se il nefrologo lo ritiene necessario.

Non ci sono dati clinici sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio nei bambini con compromissione renale di età inferiore ai 12 anni.

Pazienti anziani

Non è necessario modificare il dosaggio, tranne nei casi di compromissione renale di grado moderato o grave.

Pazienti immunocompromessi

Trattamento. La durata raccomandata del trattamento influenzale nei pazienti immunocompromessi è di 10 giorni (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Effetti indesiderati»). Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro i primi due giorni dall’insorgenza dei sintomi influenzali.

Profilassi stagionale. Nei pazienti immunocompromessi è stata studiata una durata più lunga (fino a 12 settimane) della profilassi stagionale (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Effetti indesiderati»).

Bambini

I dati disponibili sulla sicurezza dell’uso di oseltamivir per il trattamento dell’influenza nei bambini di età pari o superiore a 1 anno, ottenuti da studi prospettici e retrospettivi, da basi di dati epidemiologici e dall’esperienza post-commercializzazione, indicano che il profilo di sicurezza nei bambini di età pari o superiore a 1 anno è paragonabile al profilo di sicurezza stabilito negli adulti.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula.

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di oseltamivir durante studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Nella maggior parte dei casi non sono stati segnalati effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati in caso di sovradosaggio erano simili a quelli osservati con le dosi terapeutiche di oseltamivir (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non è noto alcun antidoto specifico.

Bambini

I casi di sovradosaggio sono stati segnalati più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti e agli adolescenti. Si raccomanda cautela nell’uso del medicinale Oseltamivir nei bambini.

Effetti indesiderati

In generale, il profilo di sicurezza del medicinale Oseltamivir si basa sui dati di trattamento dell'influenza in 6049 adulti/adolescenti e 1473 bambini che hanno ricevuto oseltamivir o placebo, e sui dati di prevenzione dell'influenza in 3990 adulti/adolescenti e 253 bambini che hanno ricevuto oseltamivir o placebo negli studi clinici. Inoltre, 245 pazienti con immunodeficienza (inclusi 7 adolescenti e 39 bambini) hanno ricevuto oseltamivir per il trattamento dell'influenza e 475 pazienti con immunodeficienza (inclusi 18 bambini, 10 nel gruppo in trattamento con oseltamivir, 8 nel gruppo placebo) hanno ricevuto oseltamivir o placebo per la prevenzione dell'influenza.

Negli adulti/adolescenti, durante l'assunzione di oseltamivir per il trattamento dell'influenza, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea e vomito; durante l'assunzione di oseltamivir per la prevenzione dell'influenza, la nausea. La maggior parte di queste reazioni avverse era isolata, di carattere transitorio e si verificava generalmente nel primo-secondo giorno di trattamento, scomparendo spontaneamente entro 1–2 giorni. Nei bambini, l'effetto indesiderato più comune è stato il vomito. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni avverse non hanno richiesto l'interruzione di oseltamivir.

Durante l'uso post-marketing di oseltamivir, sono stati raramente segnalati effetti indesiderati gravi come reazioni anafilattiche e anafilattoidi, alterazioni epatiche (epatite fulminante, alterazioni della funzionalità epatica, ittero), angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, emorragia gastrointestinale e disturbi neuropsichiatrici (per i disturbi neuropsichiatrici, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000). La frequenza è stata determinata in base all'analisi dei dati combinati degli studi clinici.

Trattamento e prevenzione dell'influenza negli adulti e negli adolescenti

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi sull'uso di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza negli adulti e negli adolescenti e nel periodo post-registrazione con la dose raccomandata (75 mg 2 volte al giorno per 5 giorni per il trattamento e 75 mg 1 volta al giorno per un massimo di 6 settimane per la prevenzione).

Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti che hanno ricevuto oseltamivir alle dosi raccomandate per la prevenzione (75 mg 1 volta al giorno per un massimo di 6 settimane) è stato simile a quello degli studi di trattamento, nonostante la maggiore durata degli studi di prevenzione.

Infezioni e infestazioni: comune — bronchite, herpes simplex, infezioni delle vie respiratorie superiori, nasofaringite, sinusite;

Disturbi del sistema emolinfopoietico: raro — trombocitopenia;

Disturbi del sistema immunitario: non comune — reazione di ipersensibilità; raro — reazioni anafilattiche e anafilattoidi;

Disturbi psichiatrici: raro — agitazione, comportamento patologico, ansia, confusione mentale, delirio, allucinazioni, incubi, autolesionismo;

Disturbi del sistema nervoso: molto comune — cefalea; comune — insonnia; non comune — alterazione della coscienza, convulsioni;

Disturbi della vista: raro — disturbi visivi;

Disturbi del cuore: non comune — aritmie cardiache;

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune — tosse, rinorrea, dolore alla gola;

Disturbi gastrointestinali: molto comune — nausea; comune — vomito, dolore addominale (incluso nell'area superiore), dispepsia; raro — emorragia gastrointestinale, colite emorragica;

Disturbi epatobiliari: non comune — aumento dei livelli degli enzimi epatici; raro — epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite;

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune — dermatite, eruzione cutanea, eczema, orticaria; raro — angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; frequenza non nota — allergia, gonfiore del viso;

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune — capogiro (inclusa vertigine), debolezza, dolore, ipertermia, dolore agli arti.

Trattamento e prevenzione dell'influenza nei bambini

Complessivamente, 1473 bambini (inclusi bambini sani di età compresa tra 1 e 12 anni e bambini con asma di età compresa tra 6 e 12 anni) hanno partecipato agli studi clinici di oseltamivir per il trattamento dell'influenza. Tra questi, 851 bambini hanno ricevuto il trattamento con sospensione di oseltamivir. Complessivamente, 158 bambini hanno ricevuto la dose raccomandata di oseltamivir 1 volta al giorno negli studi di prevenzione dopo l'esposizione familiare (n = 99), negli studi di prevenzione stagionale di 6 settimane (n = 49) e negli studi di prevenzione stagionale di 12 settimane nei bambini con immunodeficienza (n = 10).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi sull'uso di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell'influenza nei bambini (con dosaggio in base all'età — da 30 mg a 75 mg 1 volta al giorno):

Infezioni e infestazioni: comune — otite media; frequenza non nota — bronchite, polmonite, sinusite;

Disturbi del sistema nervoso: comune — cefalea;

Disturbi del sistema emolinfopoietico: frequenza non nota — linfadenopatia;

Disturbi della vista: comune — congiuntivite (inclusa arrossamento degli occhi, secrezione oculare e dolore);

Disturbi dell'orecchio e dell'apparato vestibolare: comune — dolore all'orecchio; non comune — alterazioni della membrana timpanica;

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune — tosse, congestione nasale; comune — rinorrea; frequenza non nota — asma (inclusa riacutizzazione), epistassi;

Disturbi gastrointestinali: molto comune — vomito; comune — nausea, dolore addominale (incluso nell'area superiore), dispepsia; frequenza non nota — diarrea;

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune — dermatite (inclusa dermatite allergica e dermatite atopica).

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Disturbi psichici e neurologici

L'influenza può essere associata a vari sintomi neurologici e comportamentali, che possono includere allucinazioni, delirio, comportamento inadeguato, in alcuni casi con esito fatale. Tali fenomeni possono manifestarsi come manifestazioni di encefalite o encefalopatia, ma possono verificarsi anche in assenza di malattia grave evidente.

Nel periodo post-registrazione, nei pazienti con influenza in trattamento con oseltamivir, sono stati segnalati anche casi di convulsioni e delirio (inclusi sintomi come alterazione del livello di coscienza, confusione mentale, comportamento inadeguato, delirio, allucinazioni, agitazione, ansia, incubi), che in singoli casi hanno portato a lesioni accidentali o esito fatale. Tali fenomeni sono stati osservati principalmente in bambini e adolescenti e spesso hanno avuto un esordio improvviso e una rapida risoluzione. Non è noto se i disturbi psiconeurologici siano correlati all'uso di oseltamivir, poiché disturbi psiconeurologici sono stati segnalati anche in pazienti con influenza che non hanno assunto questo farmaco.

Disturbi epatobiliari

Nei pazienti con malattia di tipo influenzale sono stati osservati disturbi del sistema epatobiliare, inclusi casi di epatite e aumento dei livelli degli enzimi epatici. Tali casi hanno incluso epatite fulminante fatale / insufficienza epatica.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani e pazienti con malattie croniche del cuore e/o dell'apparato respiratorio

La popolazione studiata per il trattamento dell'influenza comprendeva adulti/adolescenti sani e pazienti con fattori di rischio (pazienti con rischio aumentato di complicanze legate all'influenza, ad esempio pazienti anziani e pazienti con malattie croniche del cuore o dell'apparato respiratorio). In generale, il profilo di sicurezza negli adolescenti e negli adulti con malattie croniche del cuore e/o dell'apparato respiratorio è stato paragonabile a quello osservato negli adolescenti/adulti volontari sani.

Pazienti con immunodeficienza

Il trattamento dell'influenza nei pazienti con immunodeficienza è stato valutato in due studi con l'uso di dosi standard o elevate (doppie o triple) di oseltamivir. Il profilo di sicurezza di oseltamivir osservato in questi studi corrispondeva a quello osservato negli studi clinici precedenti, in cui oseltamivir è stato utilizzato per il trattamento dell'influenza in pazienti senza immunodeficienza di tutte le fasce d'età (pazienti senza altre malattie o pazienti con fattori di rischio [malattie concomitanti del cuore e/o dell'apparato respiratorio]). L'effetto indesiderato più comune nei bambini con immunodeficienza è stato il vomito (28%).

In uno studio di prevenzione di 12 settimane su 475 persone con immunodeficienza, inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, il profilo di sicurezza nei 238 pazienti che hanno ricevuto oseltamivir è stato paragonabile a quello osservato negli studi clinici di prevenzione con oseltamivir.

Bambini con asma bronchiale

In generale, il profilo di effetti indesiderati nei bambini con asma bronchiale è stato paragonabile a quello dei bambini sani rispetto ad altre patologie.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in blister. 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. LUPIN LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

A 28-1, MIDC Industrial Area, Chikalthan, Aurangabad, Maharashtra 431210, India (IND).