Орунгал®
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОРУНГАЛ® (ORUNGAL®)
Состав:
действующее вещество: itraconazole;
1 капсула содержит итраконазола 100 мг;
вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза и макрогол 20 000;
оболочка капсулы: диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132), эритрозин (Е 127), желатин.
Лекарственная форма. Капсулы.
Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной синей крышечки. Содержимое капсул — гранулы кремового или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Итраконазол. Код АТС J02A С02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Итраконазол — производное триазола, обладающее широким спектром действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны гриба, подавление его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.
Граничные значения для итраконазола были установлены только для Candida spp. При поверхностных микотических инфекциях (CLSI M27-A2, граничные значения не были установлены по методологии EUCAST). Граничные значения CLSI: чувствительные ≤0,125; чувствительные с дозозависимой резистентностью 0,25–0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Граничные значения не были установлены для мицелиальных грибов.
Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибов, патогенных для человека, в концентрациях, как правило, ≤1 мкг/мл. В частности: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие виды дрожжей и грибов.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, и некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.
Основными типами грибов, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans и Scopulariopsis spp.
Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают избыточную экспрессию ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или избыточной экспрессии транспортера, в результате чего повышается выведение итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола с его мишени). Перекрёстная резистентность между лекарственными средствами класса азолов наблюдалась внутри вида Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, резистентных к итраконазолу.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические характеристики.
Пиковая концентрация в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Из-за нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями Сmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови, в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.
Абсорбция.
Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизменённого лекарственного средства после применения капсул перорально достигается в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при пероральном применении наблюдается при приёме препарата сразу после употребления высококалорийной пищи.
Абсорбция итраконазола в капсулах снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудка, пациентов, принимающих препараты — супрессоры секреции желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определёнными заболеваниями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Орунгал® принимать с напитками с повышенной кислотностью (например, недиетической колой). При однократном применении дозы 200 мг препарата Орунгал® натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставима с таковой после применения капсул Орунгал® отдельно.
Концентрация итраконазола после применения в лекарственной форме капсул ниже, чем после применения орального раствора в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).
Распределение.
Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8 %), альбумин является основным связывающим компонентом (99,6 % для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Лишь 0,2 % итраконазола в крови остаётся в виде несвязанного вещества. Видимый объём распределения итраконазола достаточно значителен (> 700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезёнке и мышцах были в 2–3 раза выше, чем концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, превышало таковое в плазме крови в 4 раза. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.
Биотрансформация.
Итраконазол в значительной степени метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сопоставимым с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.
Выведение.
Около 35 % итраконазола экскретируется в виде *неактивных метаболитов с мочой и около 54 % — с калом в течение 1 недели после применения дозы орального раствора. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % дозы. Выведение *неизменённого вещества с калом варьирует от 3 до 18 %.
Особые категории пациентов.
Печеночная недостаточность.
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено с участием 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом. Было выявлено статистически значимое уменьшение среднего значения Cmax (на 47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола, основанные на AUC, были сопоставимы в обеих группах.
Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с циррозом.
Почечная недостаточность.
Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено с участием 3 групп пациентов с нарушениями функции почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация, основанная на AUC, была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо значимого влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8ч). Плазменные концентрации в временных профилях показали существенную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.
После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с лёгкими (СrCl 50–79 мл/мин), умеренными (СrCl 20–49 мл/мин) и тяжёлыми (СrCl <20 мл/мин) нарушениями функции почек были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола, основанные на AUC, были снижены у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.
Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функции почек. Диализ не оказывает влияния на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети.
Данные о применении перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, орального раствора и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и орального раствора варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако был отмечен слабый связь между возрастом пациента, объёмом распределения, Cmax и конечным выведением итраконазола. Видимый клиренс и объём распределения зависели от массы тела пациента.
Клинические характеристики.
Показания.
- Вульвовагинальный кандидоз;
- плоский лишай;
- дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, паховый дерматомикоз, дерматомикоз туловища, дерматомикоз кистей рук;
- орофарингеальный кандидоз;
- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
- гистоплазмоз;
- системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено сопутствующей патологией, устойчивостью патогена или токсичностью препарата):
- аспергиллез и кандидоз;
- криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит): лечение иммунокомпрометированных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;
- поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.
Орунгал® также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.
Противопоказания.
Капсулы Орунгал® противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любой из вспомогательных веществ.
Противопоказано одновременное применение Орунгала® и субстратов CYP3A4. Совместное применение может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что может вызвать усиление или удлинение терапевтических и побочных реакций и состояний, потенциально угрожающих жизни. Например, повышенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QT и желудочковым тахиаритмиям, включая фибрилляцию-трепетание желудочков, аритмии с потенциально летальным исходом. Эти лекарственные средства перечислены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Противопоказано применение капсул Орунгал® пациентам с нарушением функции желудочков, таким как застойная сердечная недостаточность, или в анамнезе застойная сердечная недостаточность, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. раздел «Особенности применения»).
Не следует применять капсулы Орунгал® во время беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни беременной (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения капсулами Орунгал®, а также до конца менструального цикла после окончания терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. В свою очередь, итраконазол также может влиять на фармакокинетику других веществ. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и
P-гликопротеина. При одновременном применении с другими лекарственными средствами следует также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению этих препаратов относительно информации о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции дозы.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови
Лекарственные средства, снижающие кислотность желудка (препараты, нейтрализующие кислоту, такие как гидроксид алюминия, или супрессоры секреции кислоты, такие как антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении нижеперечисленных лекарственных средств и капсул итраконазола:
- при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы Орунгал® следует принимать с напитками с повышенной кислотностью, такими как обычная кола;
- лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например, гидроксид алюминия), следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема капсул Орунгал®;
- следует контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличивать дозу итраконазола.
Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента CYP3A4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, что приводит к значительному уменьшению эффективности лечения. К этим лекарственным средствам относятся:
- антибактериальные: изониазид, рифабутин (см. также подраздел «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), рифампицин;
- противосудорожные: карбамазепин (см. также подраздел «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), фенобарбитал, фенитоин;
- противовирусные: эфавиренц, невирапин.
Одновременное применение мощных индукторов фермента CYP3A4 с итраконазолом не рекомендуется. Не следует начинать применение вышеуказанных препаратов за 2 недели до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом, за исключением случаев, когда возможная польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличить дозу итраконазола.
Лекарственные средства, которые увеличивают концентрацию итраконазола в плазме крови
Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например:
- антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
- противовирусные: дарунавир, потенцированный ритонавиром, фосампренавир, потенцированный ритонавиром, индинавир, ритонавир (см. также подраздел «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»).
Эти препараты следует применять с осторожностью при одновременном использовании с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на развитие симптомов усиления или удлинения фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшить дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол
Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4, и транспорт лекарств P-гликопротеином, что может привести к увеличению концентрации этих препаратов и/или их метаболитов в плазме крови. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или удлинению терапевтического эффекта и возникновению побочных реакций. Противопоказано одновременное назначение итраконазола и препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 и удлиняющих интервал QT, поскольку это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая случаи фибрилляции-трепетания желудочков с летальным исходом. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не определяемого в плазме крови, в течение 7–14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Пациентам с циррозом печени или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы фермента CYP3A4, препарат следует отменять постепенно. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.
Сопутствующие лекарственные средства сгруппированы по следующим категориям:
Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или ранее чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.
Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск побочных реакций. Если одновременное применение избежать невозможно, таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов усиления или удлинения фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.
Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендуется при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на симптомы усиления или удлинения фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Таблица 1
Примеры лекарственных средств, концентрация которых увеличивается при одновременном применении с итраконазолом, и рекомендации по применению
| Класс лекарственных средств |
Противопоказано |
Не рекомендовано |
Применять с осторожностью |
| Альфа-блокаторы |
Тамсулозин |
||
| Анальгетики |
Левоацетилметадол (левометадил), метадон |
Фентанил |
Альфентанил, бупренорфин (для внутривенного и сублингвального применения), оксикодон |
| Антиаритмические |
Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин |
Дигоксин |
|
| Антибактериальные |
Рифабутин |
||
| Антикоагулянты и антиагреганты |
Ривароксабан |
Кумарины, цилостазол, дабигатран |
|
| Противосудорожные |
Карбамазепин |
||
| Гипогликемические |
Репаглинид, саксаглиптин |
||
| Антигельминтные и противопротозойные |
Галофантрин |
Празиквантел |
|
| Антигистаминные |
Астемизол, мизоластин, терфенадин |
Эбастин |
|
| Против мигрени |
Алкалоиды спорыньи, а именно: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин) |
Элетриптан |
|
| Антинеопластические |
Иринотекан |
Дазатиниб, нилотиниб, трабектедин |
Бортезомиб, бусульфан, доцетаксель, эрлотиниб, иксабепилон, лапатиниб, триметрексат, алкалоиды барвинка |
| Антипсихотические, анксиолитики и снотворные-седативные |
Луразидон, мидазолам (для перорального применения), пимозид, сертиндол, триазолам |
Альпразолам, арипипразол, бротизолам, буспион, галоперидол, мидазолам (для внутривенного введения), пероспион, кветиапин, рамелтеон, рисперидон |
|
| Противовирусные |
Маравирок, индинавирb, ритонавирb, саквинавир |
||
| Бета-блокаторы |
Надолол |
||
| Блокаторы кальциевых каналов |
Бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин |
Другие дигидропиридины, в т.ч. верапамил |
|
| Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему |
Ивабрадин, ранолазин |
Алискирен |
|
| Диуретики |
Эплеренон |
||
| Средства, влияющие на желудочно-кишечный тракт |
Цизаприд |
Апрепитант, домперидон |
|
| Иммуносупрессоры |
Эверолимус |
Будесонид, циклесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (известный как сиролимус), такролимус, темсиролимус |
|
| Средства, регулирующие уровень липидов |
Ловастатин, симвастатин |
Аторвастатин |
|
| Средства, влияющие на дыхательную систему |
Сальметерол |
||
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические и другие антидепрессанты |
Ребоксетин |
||
| Средства, влияющие на мочевыделительную систему |
Варденафил |
Фезотеродин, имидазепин, силденафил, солифенацин, тадалафил, толтеродин |
|
| Другие |
Колхицин пациентам с нарушениями функций почек и печени |
Колхицин |
Алитретиноин (для перорального применения), цинакальцет, мозаваптан, толваптан |
a См. также «Лекарственные средства, снижающие концентрацию итраконазола в плазме крови».
b См. также «Лекарственные средства, повышающие концентрацию итраконазола в плазме крови».
Лекарственные средства, концентрацию которых снижает итраконазол.
Одновременное применение итраконазола с мелоксикамом снижает концентрацию последнего. Мелоксикам следует назначать с осторожностью при одновременном применении итраконазола и контролировать терапевтическое и побочное действие. Рекомендуется корректировать дозу мелоксикама.
Дети.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых.
Особенности применения.
Перекрестная гиперчувствительность.
Отсутствуют данные о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении капсул Орунгал® пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.
Влияние на сердце.
В исследованиях препарата Орунгал® для внутривенного введения с участием здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка; оно восстанавливалось перед следующей инфузией. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не установлена.
Известно, что итраконазол оказывает негативное инотропное действие, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с применением Орунгал®. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг в сутки, чем при применении меньшей суточной дозы. Следовательно, риск сердечной недостаточности может возрастать в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.
Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с анамнезом этого заболевания, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть диагноза, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска развития застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хроническая обструктивная болезнь легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует информировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение должно проводиться с осторожностью и контролем симптомов застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата Орунгал® необходимо прекратить.
Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать негативное инотропное действие, которое может усиливаться подобным же эффектом итраконазола. Кроме того, итраконазол может угнетать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска развития застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Влияние на печень
При применении капсул Орунгал® очень редко сообщалось о тяжелой гепатотоксичности, включая острую печеночную недостаточность со смертельным исходом. В большинстве случаев эти случаи наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, которые лечились по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, включая первую неделю. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих Орунгал®. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу при появлении симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование печеночной функции.
Данные о применении пероральных форм итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство данной категории пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, рекомендуется учитывать удлиненный период полувыведения итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях у пациентов с циррозом, которым применяли однократные дозы капсул итраконазола.
Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности в результате применения других препаратов лечение начинают только при условии, что ожидаемый результат превышает риск поражения печени. В таких случаях необходим мониторинг функций печени.
Снижение кислотности желудка.
При снижении кислотности желудка абсорбция итраконазола из капсул Орунгал® ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудка, вызванной заболеванием (например, ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности), рекомендуется принимать капсулы Орунгал® с напитками, имеющими повышенную кислотность (например, с недиетической колой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует проводить мониторинг противогрибковой активности и при необходимости увеличить дозу итраконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты пожилого возраста.
Клинические данные о применении капсул Орунгал® пациентам пожилого возраста ограничены. Капсулы Орунгал® не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения не превышает потенциальный риск.
Нарушения функции печени.
Доступны ограниченные данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата этой категории пациентов.
Нарушения функции почек.
Данные о применении итраконазола перорально пациентам с нарушением функции почек ограничены. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. Следует соблюдать осторожность при применении препарата этой категории пациентов и рассмотреть вопрос о коррекции дозы.
Потеря слуха.
Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.
Пациенты с иммунодефицитом.
У некоторых пациентов с иммунодефицитом (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола из капсул Орунгал® может быть снижена.
Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни.
Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») капсулы Орунгал® не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.
Пациенты, больные СПИДом.
Для пациентов, больных СПИДом, которым лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающей терапии.
Нейропатия.
При возникновении нейропатии, связанной с применением капсул Орунгал®, следует прекратить прием препарата.
Расстройства углеводного обмена.
Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны применять это лекарственное средство.
Перекрестная резистентность.
Если при заболевании системным кандидозом есть подозрение на то, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, устойчивы к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения капсулами Орунгал®.
Взаимозаменяемость.
Не рекомендуется взаимно заменять лекарственные средства Орунгал®, капсулы, и Орунгал®, раствор оральный, поскольку при пероральном применении одинаковых доз биодоступность орального раствора выше.
Потенциал взаимодействия.
Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или внезапного летального исхода. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не рекомендованы или рекомендованы к применению с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Орунгал® не следует назначать беременным, за исключением состояний, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).
В исследованиях на животных итраконазол проявил репродуктивную токсичность.
Данные о применении препарата Орунгал® в период беременности ограничены. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях аномалий развития, таких как дефекты развития скелета, мочеполовой системы, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с капсулами Орунгал® не была установлена.
Эпидемиологические данные о влиянии препарата Орунгал® на женщин в первом триместре беременности (препарат применяли преимущественно для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличения риска пороков развития по сравнению с таковыми у женщин, не принимавших препараты с тератогенным эффектом.
Женщины репродуктивного возраста.
Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают капсулы Орунгал®, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.
Период кормления грудью.
Очень незначительные количества итраконазола выделяются в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом Орунгал® для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований о влиянии на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), которые могут привести к негативным последствиям при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.
Способ применения и дозы.
Капсулы Орунгал® применять перорально сразу после еды для обеспечения максимального всасывания препарата. Капсулы следует глотать целиком.
Таблица 2
Схемы лечения взрослых для каждого показания:
| Показания к применению |
Доза |
Продолжительность |
Примечания |
|
200 мг 2 раза в сутки |
1 день |
|
|
200 мг 1 раз в сутки |
7 дней |
|
|
100 мг 1 раз в сутки |
15 дней |
|
| 200 мг 1 раз в сутки |
7 дней |
||
|
100 мг 1 раз в сутки |
30 дней |
|
|
100 мг 1 раз в сутки |
15 дней |
У пациентов с нейтропенией или СПИДом следует увеличить дозу до 200 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней из-за нарушения абсорбции препарата у этих пациентов. |
|
200 мг 1 раз в сутки |
3 месяца |
|
| Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1–4 недели после окончания лечения инфекций кожи, вульвовагинальных и орофарингеальных кандидозов и через |
|||
Длительность лечения системных грибковых поражений необходимо корректировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию.
Таблица 3
| Системные микозы |
||
| Показания к применению |
Дозировка1 |
Примечания |
| Аспергиллез |
200 мг 1 раз в сутки |
Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки при инвазивном или диссеминированном заболевании |
| Кандидоз |
100–200 мг 1 раз в сутки |
Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки при инвазивном или диссеминированном заболевании |
| Криптококкоз (без признаков менингита) |
200 мг 1 раз в сутки |
|
| Криптококковый менингит |
200 мг 2 раза в сутки |
Поддерживающая терапия (см. раздел «Особенности применения»). |
| Гистоплазмоз |
от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки |
|
| Поддерживающее лечение пациентов с СПИДом |
200 мг 1 раз в сутки |
См. примечание о нарушении абсорбции ниже. |
| Профилактика у пациентов с нейтропенией |
200 мг 1 раз в сутки |
См. примечание о нарушении абсорбции ниже. |
| 1 Длительность лечения следует корректировать в зависимости от клинической эффективности. Нарушение абсорбции у пациентов с СПИДом и у пациентов с нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и, при необходимости, увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки. |
||
Пациенты пожилого возраста.
Применение Орунгала® пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Пациенты с нарушениями функции почек.
Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. При применении этого лекарственного средства таким пациентам следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о коррекции дозы.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции печени ограничены. При применении этого лекарственного средства таким пациентам следует соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).
Дети.
Применение Орунгала® детям не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Передозировка.
В целом побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникающими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»).
В случае передозировки следует применять поддерживающие меры. Если это оправдано, можно назначить активированный уголь. Итраконазол не выводится при гемодиализе. Специфического антидота нет.
Побочные реакции.
Наиболее частыми побочными реакциями при применении капсул Орунгал®, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в спонтанных сообщениях, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьезными побочными реакциями были тяжелые аллергические реакции, сердечная недостаточность/застойная сердечная недостаточность/отек легких, панкреатит, тяжелая гепатотоксичность (включая несколько случаев острой печеночной недостаточности со смертельным исходом) и тяжелые реакции со стороны кожи. Частота побочных реакций и другие побочные реакции приведены ниже.
О побочных реакциях, приведенных ниже, сообщалось в ходе открытых и двойных слепых клинических испытаний капсул Орунгал® с участием 8499 пациентов, которые получали итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, а также в спонтанных сообщениях.
Побочные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов, внутри каждой группы по системам органов указаны по частоте. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Инфекции и инвазии:
нечасто – синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.
Со стороны крови и лимфатической системы:
редко – лейкопения.
Со стороны иммунной системы:
нечасто – повышенная чувствительность*;
редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.
Со стороны метаболизма:
редко – гипертриглицеридемия.
Со стороны нервной системы:
часто – головная боль;
редко – парестезия, гипестезия, дисгевзия.
Со стороны органов зрения:
редко – нарушение зрения (в т.ч. диплопия и помутнение зрения).
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:
редко – временная или стойкая потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны сердца:
неизвестно – застойная сердечная недостаточность*.
Со стороны дыхательной системы:
редко – одышка.
Со стороны пищеварительной системы:
часто – боль в животе, тошнота;
нечасто – диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм;
редко – панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы:
нечасто – нарушение функции печени;
редко – тяжелая гепатотоксичность (в т.ч. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности со смертельным исходом)*, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
нечасто – крапивница, сыпь, зуд;
редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фоточувствительность.
Со стороны мочевыделительной системы:
редко – полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
нечасто – нарушения менструального цикла;
неизвестно – эректильная дисфункция.
Общие расстройства:
нечасто – отеки.
Лабораторные исследования:
редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.
* см. раздел «Особенности применения».
Описание отдельных побочных реакций.
Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований Орунгал®, раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку данная побочная реакция является специфической только для раствора для внутривенного введения.
Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.
Со стороны психики: спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость, тремор.
Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.
Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.
Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.
Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз.
Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи.
Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в груди, лихорадка, боль, утомляемость, озноб.
Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.
Дети.
Безопасность применения капсул Орунгал® изучалась у 165 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, участвовавших в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования; 9 открытых исследований; 1 исследование с открытой фазой, за которой следовала двойная слепая фаза). Эти пациенты получили по меньшей мере одну дозу капсул Орунгал® для лечения грибковых инфекций, были собраны данные о безопасности.
На основании объединенных данных о безопасности, полученных в этих клинических исследованиях, побочными реакциями, о которых часто сообщалось у детей, были: головная боль (3,0 %), рвота (3,0 %), боль в животе (2,4 %), диарея (2,4 %), нарушение функции печени (1,2 %), артериальная гипотензия (1,2 %), тошнота (1,2 %) и крапивница (1,2 %). В целом профиль побочных реакций схож с таковым у взрослых, однако частота их возникновения выше у детей.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.
Упаковка. По 4 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке или по 5 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель.
Янссен-Силаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Виа С.Янссен, 04100 Борго Сан Микеле, Латина, Италия/
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.