Orungal®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ORUNGALE® (ORUNGAL®)

Composición:

principio activo: itraconazol;

1 cápsula contiene 100 mg de itraconazol;

excipientes: sacarosa, hipromelosa y macrogol 20 000;

cubierta de la cápsula: dióxido de titanio (E 171), indigocarmín (E 132), eritrosina (E 127), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas duras de gelatina, compuestas por un cuerpo transparente de color rosa y una tapa opaca de color azul. El contenido de las cápsulas son gránulos de color crema o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Itraconazol. Código ATC J02A C02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El itraconazol es un derivado del triazol con un amplio espectro de acción. Los estudios in vitro han demostrado que el itraconazol inhibe la síntesis de ergosterol en las células fúngicas. El ergosterol es un componente esencial de la membrana celular fúngica, y la inhibición de su síntesis proporciona el efecto antifúngico.

Los valores de corte para itraconazol se han establecido únicamente para Candida spp. En el caso de infecciones micóticas superficiales (CLSI M27-A2, los valores de corte no se han definido según la metodología EUCAST). Valores de corte CLSI: sensibles ≤0,125; sensibles dependientes de la dosis 0,25–0,5 y resistentes ≥1 µg/ml. No se han establecido valores de corte para los hongos miceliares.

Los estudios in vitro han demostrado que el itraconazol inhibe el crecimiento de un amplio espectro de hongos patógenos para el ser humano en concentraciones generalmente ≤1 µg/ml. Entre ellos: dermatofitos (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); levaduras (Candida spp., incluyendo C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis y C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., incluyendo H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei y otras especies de levaduras y hongos.

Candida krusei, Candida glabrata y Candida tropicalis son generalmente las especies de Candida menos sensibles, y algunos aislados muestran resistencia al itraconazol in vitro.

Los principales tipos de hongos que no son inhibidos por el itraconazol son los zigomicetos (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. y Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans y Scopulariopsis spp.

La resistencia a los azoles se desarrolla lentamente y generalmente es el resultado de múltiples mutaciones genéticas. Los mecanismos descritos incluyen la sobreexpresión de ERG11, que codifica la 14α-demetilasa (la enzima diana), mutaciones puntuales en ERG11 que reducen la afinidad de la 14α-demetilasa por el itraconazol y/o la sobreexpresión de un transportador que aumenta el eflujo del itraconazol desde las células fúngicas (es decir, la eliminación del itraconazol de su diana). Se ha observado resistencia cruzada entre los medicamentos del grupo de los azoles dentro de la especie Candida, aunque la resistencia a uno de los miembros de la clase no implica necesariamente resistencia a otros azoles. Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales.

La concentración máxima en plasma tras la administración oral de itraconazol se alcanza entre las 2 y 5 horas. Debido a la farmacocinética no lineal, el itraconazol se acumula en el plasma tras la administración repetida. El estado de concentraciones en equilibrio generalmente se alcanza en aproximadamente 15 días, con valores de Cmax de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml y 2,0 µg/ml tras la administración de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg dos veces al día, respectivamente. El periodo de semivida final del itraconazol varía entre 16 y 28 horas tras una dosis única y aumenta a 34–42 horas tras la administración múltiple. Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma en un período de 7–14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. El aclaramiento plasmático medio del itraconazol tras la administración intravenosa es de 278 ml/min. Debido al metabolismo hepático saturable, el aclaramiento del itraconazol disminuye a dosis más altas.

Absorción.

El itraconazol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración plasmática máxima del fármaco sin cambios tras la administración oral de cápsulas se alcanza entre 2 y 5 horas. La biodisponibilidad absoluta del itraconazol es del 55 %. La biodisponibilidad máxima se observa cuando el medicamento se toma inmediatamente después de una comida rica en calorías.

La absorción del itraconazol en cápsulas está reducida en pacientes con acidez gástrica baja, en pacientes que toman medicamentos supresores de la secreción ácida gástrica (antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones) o en pacientes con aclorhidria causada por ciertas enfermedades (véase las secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La absorción del itraconazol en ayunas en estos pacientes aumenta si las cápsulas de Orungal® se toman con bebidas de alta acidez (por ejemplo, cola no dietética). Tras la administración de una dosis única de 200 mg del medicamento Orungal® en ayunas con cola no dietética tras la administración de ranitidina, un antagonista de los receptores H2, la absorción del itraconazol fue comparable a la observada tras la administración de cápsulas de Orungal® por separado.

La concentración de itraconazol tras la administración en forma de cápsulas es menor que tras la administración de la solución oral a la misma dosis (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Distribución.

La mayor parte del itraconazol se une a las proteínas plasmáticas (99,8 %), siendo la albúmina el componente principal de unión (99,6 % para el metabolito hidroxilado). También tiene una alta afinidad por las grasas. Solo el 0,2 % del itraconazol en sangre permanece como sustancia no unida. El volumen aparente de distribución del itraconazol es considerable (> 700 l), lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos: las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron 2–3 veces más altas que en plasma. La acumulación del itraconazol en tejidos queratinizados, especialmente en la piel, fue 4 veces superior a la del plasma sanguíneo. La concentración en líquido cefalorraquídeo es significativamente más baja que en plasma, aunque se ha demostrado eficacia contra infecciones localizadas en el líquido cefalorraquídeo.

Biotransformación.

El itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado, formando una gran cantidad de metabolitos. Según estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal implicada en el metabolismo del itraconazol. El principal metabolito es el hidroxitraconazol, que tiene una actividad antifúngica in vitro comparable a la del itraconazol. Las concentraciones plasmáticas de hidroxitraconazol son aproximadamente el doble que las de itraconazol.

Eliminación.

Aproximadamente el 35 % del itraconazol se excreta como metabolitos inactivos en la orina y cerca del 54 % en las heces durante la primera semana tras la administración de la solución oral. La excreción renal del itraconazol y su metabolito activo, el hidroxitraconazol, tras la administración intravenosa, es inferior al 1 % de la dosis. La excreción del fármaco sin cambios en las heces varía entre el 3 % y el 18 %.

Categorías especiales de pacientes.

Insuficiencia hepática.

El itraconazol se metaboliza principalmente en el hígado. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 100 mg de itraconazol (1 cápsula de 100 mg) en 6 voluntarios sanos y 12 pacientes con cirrosis. Se observó una reducción estadísticamente significativa del valor medio de Cmax (47 %) y un aumento del doble del periodo de semivida del itraconazol (37±17 frente a 16±5 horas) en pacientes con cirrosis en comparación con voluntarios sanos. Aunque las concentraciones totales de itraconazol, basadas en el AUC, fueron comparables en ambos grupos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con cirrosis.

Insuficiencia renal.

Los datos sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 200 mg de itraconazol (4 cápsulas de 50 mg) en 3 grupos de pacientes con alteraciones renales (uremia: n=7, hemodiálisis: n=7, diálisis peritoneal ambulatoria continua: n=5). En pacientes con uremia, con un aclaramiento medio de creatinina de 13 ml/min × 1,73 m², la concentración basada en el AUC fue ligeramente inferior en comparación con los parámetros en voluntarios sanos. Este estudio no demostró ningún efecto significativo de la hemodiálisis o de la diálisis peritoneal ambulatoria continua sobre la farmacocinética del itraconazol (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Los perfiles de concentración plasmática mostraron una marcada variabilidad interindividual en los tres grupos.

Tras la administración intravenosa única, los valores medios del periodo de semivida final en pacientes con disfunción renal leve (ClCr 50–79 ml/min), moderada (ClCr 20–49 ml/min) y grave (ClCr <20 ml/min) fueron similares a los de voluntarios sanos (rango de valores 42–49 horas frente a 48 horas en pacientes con disfunción renal y voluntarios sanos, respectivamente). Las concentraciones totales de itraconazol basadas en el AUC fueron reducidas en pacientes con disfunción renal moderada y grave (en un 30 % y 40 %, respectivamente) en comparación con voluntarios sanos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con disfunción renal. La diálisis no afecta al periodo de semivida ni al aclaramiento del itraconazol o del hidroxitraconazol.

Pacientes pediátricos.

Los datos sobre el uso de itraconazol oral en niños son limitados. Se han realizado estudios farmacocinéticos clínicos en niños y adolescentes de 5 meses a 17 años con cápsulas de itraconazol, solución oral y solución para administración intravenosa. Las dosis individuales con cápsulas y solución oral variaron entre 1,5 y 12,5 mg/kg/día, con esquemas de dosificación de 1 o 2 veces al día. Se administró intravenosamente una dosis única de 2,5 mg/kg como infusión o 2,5 mg/kg como infusiones 1 o 2 veces al día. No se observó una dependencia significativa del AUC del itraconazol ni del aclaramiento total respecto a la edad del paciente, aunque se detectó una leve relación entre la edad del paciente, el volumen de distribución, Cmax y la eliminación final del itraconazol. El aclaramiento aparente y el volumen de distribución dependieron del peso corporal del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Vaginitis candidiásica;
• tiña versicolor;
• dermatomicoses causadas por microorganismos sensibles al itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), por ejemplo, tiña de los pies, tiña inguinal, tiña del tronco, tiña de las manos;
• candidiasis orofaríngea;
• onicomicosis causadas por dermatofitos y/o levaduras;
• histoplasmosis;
• micosis sistémicas (en casos en los que el tratamiento antifúngico de primera línea no puede aplicarse o cuando el tratamiento con otros medicamentos antifúngicos no ha sido eficaz, lo cual puede deberse a la patología concomitante, resistencia del patógeno o toxicidad del fármaco):
• aspergilosis y candidiasis;
• criptococosis (incluido meningitis criptocócica): tratamiento de pacientes inmunodeprimidos con criptococosis y de todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central;
• terapia de mantenimiento en pacientes con SIDA para prevenir la recurrencia de infecciones fúngicas existentes.

Osigel® también se prescribe para la profilaxis de infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia prolongada cuando el tratamiento estándar resulta insuficiente.

Contraindicaciones.

Las cápsulas de Osigel® están contraindicadas en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Está contraindicada la administración concomitante de Osigel® y sustratos del CYP3A4. La administración concomitante puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que puede conducir a la intensificación o prolongación de las reacciones terapéuticas y adversas, e incluso a estados potencialmente mortales. Por ejemplo, concentraciones elevadas de estos medicamentos pueden provocar prolongación del intervalo QT y taquiarritmias ventriculares, incluyendo torsades de pointes, con riesgo de arritmias potencialmente letales. Estos medicamentos se enumeran en la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones».

Está contraindicado el uso de las cápsulas de Osigel® en pacientes con disfunción ventricular, como insuficiencia cardíaca congestiva, o con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, excepto en el tratamiento de infecciones que amenacen la vida (ver sección «Precauciones y advertencias de uso»).

No se deben administrar las cápsulas de Osigel® durante el embarazo, excepto en el tratamiento de condiciones que pongan en riesgo la vida de la gestante (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cápsulas de Osigel® y hasta el final del ciclo menstrual tras finalizar el tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El itraconazol se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4. Otros fármacos que se metabolizan por esta vía o que modifican la actividad del CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética del itraconazol. A su vez, el itraconazol también puede afectar la farmacocinética de otras sustancias. El itraconazol es un potente inhibidor del CYP3A4 y de la
glicoproteína P. Al administrar concomitantemente con otros medicamentos, también se debe tener en cuenta la información en las instrucciones de uso de estos medicamentos sobre las vías de metabolismo y la posible necesidad de ajuste de dosis.

Medicamentos que pueden reducir la concentración plasmática de itraconazol

Los medicamentos que reducen la acidez gástrica (fármacos que neutralizan el ácido, como el hidróxido de aluminio, o supresores de la secreción ácida, como antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones) afectan la absorción del itraconazol desde las cápsulas. Se debe tener precaución al administrar concomitantemente los siguientes medicamentos con cápsulas de itraconazol:

• al administrar itraconazol junto con medicamentos que reducen la acidez, las cápsulas de Osigel® deben tomarse con bebidas ácidas, como refrescos no light;
• los medicamentos que neutralizan el ácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio) deben administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la administración de las cápsulas de Osigel®;
• se debe controlar el nivel de actividad antifúngica y, si es necesario, aumentar la dosis de itraconazol.

La administración concomitante de itraconazol con potentes inductores de la enzima CYP3A4 provoca una reducción de la biodisponibilidad del itraconazol y del hidroxiiitraconazol, lo que resulta en una disminución significativa de la eficacia del tratamiento. Estos medicamentos incluyen:

• antibacterianos: isoniazida, rifabutina (ver también subsección «Medicamentos cuya concentración plasmática aumenta con itraconazol»), rifampicina;
• anticonvulsivantes: carbamazepina (ver también subsección «Medicamentos cuya concentración plasmática aumenta con itraconazol»), fenobarbital, fenitoína;
• antivirales: efavirenz, nevirapina.

No se recomienda la administración concomitante de potentes inductores de la enzima CYP3A4 con itraconazol. No se debe iniciar la administración de los medicamentos mencionados anteriormente 2 semanas antes, durante y durante 2 semanas después del tratamiento con itraconazol, excepto cuando el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. Se debe controlar cuidadosamente el nivel de actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol si es necesario.

Medicamentos que aumentan la concentración plasmática de itraconazol

Los potentes inhibidores de la enzima CYP3A4 pueden aumentar la biodisponibilidad del itraconazol. Por ejemplo:

• antibacterianos: ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina;
• antivirales: darunavir potenciado con ritonavir, fosamprenavir potenciado con ritonavir, indinavir, ritonavir (ver también subsección «Medicamentos cuya concentración plasmática aumenta con itraconazol»).

Estos fármacos deben administrarse con precaución junto con itraconazol. A estos pacientes se les debe examinar cuidadosamente para detectar síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico del itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración plasmática de itraconazol.

Medicamentos cuya concentración plasmática aumenta con itraconazol

El itraconazol y su metabolito principal, el hidroxiiitraconazol, pueden inhibir el metabolismo de fármacos que se metabolizan por la enzima CYP3A4 y el transporte de fármacos por la glicoproteína P, lo que puede provocar un aumento de la concentración de estos medicamentos y/o sus metabolitos en plasma. Este aumento puede provocar intensificación o prolongación del efecto terapéutico y la aparición de reacciones adversas. Está contraindicada la administración concomitante de itraconazol con medicamentos que se metabolizan por CYP3A4 y que prolongan el intervalo QT, ya que podría provocar taquiarritmias ventriculares, incluyendo casos de torsades de pointes con desenlace letal. Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma entre 7 y 14 días, dependiendo de la dosis y duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en aquellos que toman simultáneamente inhibidores de la enzima CYP3A4, se debe suspender el fármaco gradualmente. Esto es especialmente importante para los medicamentos cuyo metabolismo se ve afectado por el itraconazol.

Los medicamentos concomitantes se agrupan en las siguientes categorías:

Contraindicado: en ningún caso administrar simultáneamente o antes de 2 semanas después de finalizar el tratamiento con itraconazol.

No recomendado: debe evitarse la administración de estos medicamentos simultáneamente y durante 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con itraconazol, excepto cuando el beneficio del tratamiento supere claramente el riesgo potencial de reacciones adversas. Si no puede evitarse la administración concomitante, estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos o síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico del itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración plasmática de itraconazol.

Administrar con precaución: se recomienda una monitorización cuidadosa cuando se administren conjuntamente con itraconazol. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente para detectar síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico del itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración plasmática de itraconazol.

Tabla 1

Ejemplos de medicamentos cuya concentración aumenta con la administración concomitante de itraconazol y recomendaciones sobre su uso

a Véase también «Medicamentos que reducen la concentración de itraconazol en plasma».

b Véase también «Medicamentos que aumentan la concentración de itraconazol en plasma».

Medicamentos cuya concentración disminuye con itraconazol.

La administración concomitante de itraconazol con meloxicam reduce la concentración de este último. El meloxicam debe administrarse con precaución cuando se utiliza simultáneamente con itraconazol, y se debe controlar su efecto terapéutico y sus efectos adversos. Se recomienda ajustar la dosis de meloxicam.

Pediátricos.

Los estudios sobre interacciones medicamentosas se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada.

No hay datos sobre la sensibilidad cruzada entre el itraconazol y otros antifúngicos azólicos. Debe tenerse precaución al prescribir las cápsulas de Orungal® a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efecto sobre el corazón.

En estudios con la formulación intravenosa de Orungal® en voluntarios sanos, se observó una disminución transitoria y asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, que se recuperaba antes de la siguiente infusión. La relevancia clínica de estos datos para las formas orales no está clara.

Se sabe que el itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo, y se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva asociada al uso de Orungal®. En los informes espontáneos, la frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue mayor con una dosis diaria total de 400 mg/día que con dosis diarias menores. Por lo tanto, el riesgo de insuficiencia cardíaca puede aumentar en función de la dosis diaria total de itraconazol.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva actual o antecedentes de esta enfermedad, excepto cuando el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. En la evaluación individual del balance beneficio/riesgo, se deben considerar factores como la gravedad del diagnóstico, el régimen de dosificación y la duración del tratamiento (dosis diaria total), así como factores individuales de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen enfermedades cardíacas preexistentes, como cardiopatía isquémica o enfermedad valvular; enfermedades pulmonares graves, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); insuficiencia renal u otras enfermedades asociadas con edemas. A estos pacientes se les debe informar sobre los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, el tratamiento debe realizarse con precaución y se deben controlar los síntomas de insuficiencia cardíaca. Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el uso de Orungal®.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede potenciarse por el mismo efecto del itraconazol. Además, el itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente itraconazol y bloqueadores de los canales de calcio debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado.

Con el uso de las cápsulas de Orungal®, muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda con desenlace letal. La mayoría de estos casos ocurrieron en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, que recibían tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades graves y/o que tomaban otros medicamentos hepatotóxicos. En algunos pacientes no se identificaron factores de riesgo evidentes para enfermedad hepática. Algunos de estos casos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento, incluso en la primera semana. Por lo tanto, se recomienda realizar un monitoreo de la función hepática en pacientes que toman Orungal®. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si presentan síntomas de hepatitis, como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal o orina oscura. Si aparecen estos síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y se debe realizar una evaluación de la función hepática.

Los datos sobre el uso de formas orales de itraconazol en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Este medicamento debe usarse con precaución en esta categoría de pacientes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de los pacientes con alteraciones de la función hepática que toman itraconazol. Al tomar decisiones sobre el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por CYP3A4, se debe considerar la semivida prolongada del itraconazol observada en estudios clínicos con pacientes con cirrosis que recibieron dosis únicas de cápsulas de itraconazol.

El tratamiento con este medicamento solo debe iniciarse en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas, enfermedad hepática activa o signos de hepatotoxicidad por otros medicamentos si el beneficio esperado supera el riesgo de daño hepático. En tales casos, es necesario realizar un monitoreo de la función hepática.

Disminución de la acidez gástrica.

La absorción del itraconazol a partir de las cápsulas de Orungal® se reduce en caso de hipoclorhidria. Se recomienda que los pacientes con disminución de la acidez gástrica causada por enfermedad (por ejemplo, aclorhidria) o por el uso concomitante de otros medicamentos (por ejemplo, medicamentos para reducir la acidez) tomen las cápsulas de Orungal® con bebidas ácidas (por ejemplo, cola no dietética) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe realizar un monitoreo de la actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol si es necesario (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada.

Los datos clínicos sobre el uso de las cápsulas de Orungal® en pacientes de edad avanzada son limitados. Las cápsulas de Orungal® no deben usarse en pacientes de edad avanzada a menos que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial.

Alteraciones de la función hepática.

Hay datos limitados sobre el uso oral de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función hepática. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a esta categoría de pacientes.

Alteraciones de la función renal.

Los datos sobre el uso oral de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. La biodisponibilidad oral del itraconazol puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a esta categoría de pacientes y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis.

Pérdida auditiva.

Se han notificado casos de pérdida auditiva temporal o permanente en pacientes que tomaron itraconazol. En algunos casos, la pérdida auditiva ocurrió con el uso concomitante de quinidina, que está contraindicada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La audición generalmente se recupera tras finalizar el tratamiento con Orungal®, aunque en algunos pacientes la pérdida auditiva puede ser irreversible.

Pacientes inmunodeprimidos.

En algunos pacientes inmunodeprimidos (por ejemplo, pacientes con neutropenia, SIDA o trasplante de órganos), la biodisponibilidad oral del itraconazol a partir de las cápsulas de Orungal® puede estar reducida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida.

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (ver sección «Farmacocinética»), las cápsulas de Orungal® no se recomiendan para el tratamiento primario de situaciones de emergencia causadas por infecciones fúngicas sistémicas.

Pacientes con SIDA.

En pacientes con SIDA que han sido tratados por infecciones fúngicas sistémicas, como esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea), y que tienen riesgo de recidiva, el médico debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Neuropatía.

Si se desarrolla neuropatía asociada al uso de las cápsulas de Orungal®, debe suspenderse la administración del medicamento.

Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos.

Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben usar este medicamento.

Resistencia cruzada.

Si se sospecha que las especies de Candida responsables de una infección sistémica por Candida son resistentes al fluconazol, no puede asumirse que serán sensibles al itraconazol. Por lo tanto, se debe realizar una prueba de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento con cápsulas de Orungal®.

Interchangeabilidad.

No se recomienda intercambiar las cápsulas de Orungal® y la solución oral de Orungal® debido a que, con la misma dosis oral, la biodisponibilidad de la solución oral es mayor.

Potencial de interacción.

La administración concomitante de itraconazol y ciertos medicamentos puede provocar cambios en la eficacia del itraconazol y/o del medicamento concomitante, reacciones adversas potencialmente mortales y/o muerte súbita. Los medicamentos que están contraindicados, no recomendados o que deben usarse con precaución junto con itraconazol se detallan en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Orungal® no debe administrarse durante el embarazo, excepto en situaciones que amenacen la vida, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo de efectos negativos sobre el feto (ver sección «Contraindicaciones»).

En estudios en animales, el itraconazol mostró toxicidad reproductiva.

Los datos sobre el uso de Orungal® durante el embarazo son limitados. En el período poscomercialización, se han notificado casos de anomalías del desarrollo, como malformaciones esqueléticas, del tracto urinario y genital, del sistema cardiovascular y de los órganos de la visión, así como anomalías cromosómicas y múltiples malformaciones congénitas. No se ha establecido una relación causal con las cápsulas de Orungal®.

Los datos epidemiológicos sobre el efecto de Orungal® en mujeres durante el primer trimestre del embarazo (usado principalmente para el tratamiento a corto plazo de la candidiasis vulvovaginal) no mostraron un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en comparación con mujeres que no tomaron medicamentos con efecto teratogénico.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil que toman cápsulas de Orungal® deben usar métodos anticonceptivos confiables durante todo el tratamiento y hasta la primera menstruación después de finalizarlo.

Lactancia.

Se excretan cantidades muy pequeñas de itraconazol en la leche materna. Por lo tanto, durante la lactancia, debe evaluarse el posible riesgo para el lactante frente al beneficio esperado del tratamiento con Orungal® para la madre. En caso de duda, la mujer debe suspender la lactancia.

Capacidad para conducir y operar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como mareos, trastornos visuales y pérdida auditiva (ver sección «Reacciones adversas»), que podrían tener consecuencias negativas durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas de Orungal® deben administrarse por vía oral inmediatamente después de la comida para asegurar la máxima absorción del medicamento. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Tabla 2

Esquemas de tratamiento en adultos para cada indicación:

La duración del tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas debe ajustarse según la respuesta micológica y clínica al tratamiento.

Tabla 3

Pacientes de edad avanzada.

No se recomienda el uso de Orungal® en pacientes de edad avanzada (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Los datos clínicos sobre el uso de formas orales de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. La biodisponibilidad del medicamento por vía oral puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a dichos pacientes y se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

Los datos clínicos sobre el uso de formas orales de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función hepática son limitados. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a dichos pacientes (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Niños.

No se recomienda el uso de Orungal® en niños (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sobredosis.

En general, las reacciones adversas notificadas en caso de sobredosis presentaron un perfil similar al de las reacciones adversas que ocurren con el uso de itraconazol (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis, se deben adoptar medidas de soporte. Si está justificado, se puede administrar carbón activado. El itraconazol no puede eliminarse mediante hemodiálisis. No existe antídoto específico.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los estudios clínicos y en informes espontáneos con el uso de las cápsulas de Oronagel® fueron cefalea, dolor abdominal y náuseas. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones alérgicas graves, insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca congestiva/edema pulmonar, pancreatitis, hepatotoxicidad grave (incluyendo varios casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace fatal) y reacciones graves en la piel. A continuación se indican la frecuencia y otras reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación fueron notificadas durante estudios clínicos abiertos y doble ciego con cápsulas de Oronagel® en 8499 pacientes que recibieron itraconazol para el tratamiento de dermatomicosis u onicomicosis, así como en notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación están agrupadas por sistemas orgánicos, y dentro de cada grupo se clasifican por frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1000) y muy rara (< 1/10 000).

Infecciones e infestaciones:

• Poco frecuente: sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

• Rara: leucopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

• Poco frecuente: hipersensibilidad*;
• Rara: enfermedad del suero, angioedema, reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

• Rara: hipergliciridemia.

Trastornos del sistema nervioso:

• Frecuente: cefalea;
• Rara: parestesia, hipoestesia, disgeusia.

Trastornos de la vista:

• Rara: alteraciones visuales (incluyendo diplopía y visión borrosa).

Trastornos del oído y del laberinto:

• Rara: pérdida auditiva temporal o permanente, acúfenos.

Trastornos cardíacos:

• Desconocida: insuficiencia cardíaca congestiva*.

Trastornos del aparato respiratorio, torácico y mediastínico:

• Rara: disnea.

Trastornos gastrointestinales:

• Frecuentes: dolor abdominal, náuseas;
• Poco frecuentes: diarrea, vómitos, estreñimiento, dispepsia, flatulencia;
• Rara: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

• Poco frecuente: alteraciones en la función hepática;
• Rara: hepatotoxicidad grave (incluyendo varios casos de insuficiencia hepática aguda grave con desenlace fatal)*, hiperbilirrubinemia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Poco frecuentes: urticaria, erupción cutánea, prurito;
• Rara: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, vasculitis leucocitoclástica, alopecia, fotosensibilidad.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias:

• Poco frecuente: alteraciones del ciclo menstrual;
• Desconocida: disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:

• Poco frecuente: edemas.

Investigaciones de laboratorio:

• Rara: aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre.

* Véase la sección «Precauciones de uso».

Descripción de reacciones adversas específicas.

A continuación se indican reacciones adversas asociadas con el uso de itraconazol, notificadas durante estudios clínicos con Oronagel®, solución oral y solución para administración intravenosa, excepto la inflamación en el sitio de inyección, ya que esta reacción adversa es específica únicamente de la solución para administración intravenosa.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: granulocitopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones anafilactoides.

Trastornos del metabolismo y nutrición: hiperglucemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipomagnesemia.

Trastornos psiquiátricos: confusión.

Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica*, vértigo, somnolencia, temblor.

Trastornos cardíacos: insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardia.

Trastornos vasculares: hipertensión arterial, hipotensión arterial.

Trastornos del aparato respiratorio, torácico y mediastínico: edema pulmonar, disfonía, tos.

Trastornos gastrointestinales: trastornos gastrointestinales.

Trastornos hepatobiliares: insuficiencia hepática*, hepatitis, ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupciones eritematosas, hiperhidrosis.

Trastornos del músculo esquelético y del tejido conjuntivo: mialgia, artralgia.

Trastornos del riñón y del aparato urinario:

• Rara: alteraciones en la función renal, incontinencia urinaria.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: edema generalizado, edema facial, dolor torácico, fiebre, dolor, fatiga, escalofríos.

Investigaciones de laboratorio: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa, aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa, aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alteraciones en los análisis de orina.

Niños.

La seguridad del uso de las cápsulas de Oronagel® fue evaluada en 165 pacientes pediátricos de entre 1 y 17 años de edad que participaron en 14 estudios clínicos (4 estudios doble ciego controlados con placebo; 9 estudios abiertos; 1 estudio con fase abierta seguida de una fase doble ciego). Estos pacientes recibieron al menos una dosis de cápsulas de Oronagel® para el tratamiento de infecciones fúngicas, y se recopilaron datos sobre su seguridad.

Con base en los datos reunidos de seguridad obtenidos en estos estudios clínicos, las reacciones adversas notificadas con frecuencia en niños fueron: cefalea (3,0 %), vómitos (3,0 %), dolor abdominal (2,4 %), diarrea (2,4 %), alteraciones en la función hepática (1,2 %), hipotensión arterial (1,2 %), náuseas (1,2 %) y urticaria (1,2 %). En general, el perfil de reacciones adversas es similar al de los adultos, aunque la frecuencia de aparición es mayor en niños.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Mantener en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase. 4 cápsulas por blíster, 7 blísteres por caja de cartón, o 5 cápsulas por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Janssen-Cilag S.p.A./Janssen Cilag S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italia /
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.