Orungal®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ORUNGAL® (ORUNGAL®)

Skład:

substancja czynna: itraconazol;

1 kapsułka zawiera 100 mg itraconazolu;

substancje pomocnicze: sacharoza, hydroksypropyloceluloza oraz makrogol 20 000;

otoczka kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132), erytrozyna (E 127), żelatyna.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki składające się z przezroczystego, różowego korpusu i nieprzezroczystej niebieskiej pokrywki. Zawartość kapsułek – granulki kremowe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwgrzybicze do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Itraconazol. Kod ATC J02A C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Itrakonazol to pochodna triazolu o szerokim spektrum działania. Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje syntezę ergosterolu w komórkach grzybów. Ergosterol jest ważnym składnikiem błony komórkowej grzybów, a jego hamowanie zapewnia działanie przeciwdrożdżakowe.

Dla itrakonazolu wartości odniesienia ustalono jedynie dla Candida spp. W przypadku powierzchownych infekcji grzybiczych (CLSI M27-A2, wartości odniesienia nie zostały ustalone według metodologii EUCAST). Wartości odniesienia CLSI: wrażliwe ≤0,125; wrażliwe zależne od dawki 0,25–0,5 oraz oporne ≥1 μg/ml. Wartości odniesienia nie zostały ustalone dla grzybów pleśniowych.

Badania in vitro wykazały, że itrakonazol hamuje wzrost szerokiego spektrum grzybów patogennych dla człowieka w stężeniach zazwyczaj ≤1 μg/ml. Są to m.in.: dermatofity (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); drożdżaki (Candida spp., w tym C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis oraz C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., w tym H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei oraz inne gatunki drożdżaków i grzybów.

Candida krusei, Candida glabrata oraz Candida tropicalis są ogólnie najmniej wrażliwymi gatunkami Candida, a niektóre izolaty wykazują oporność na itrakonazol in vitro.

Głównymi typami grzybów, które nie są hamowane przez itrakonazol, są zygomycety (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. oraz Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans oraz Scopulariopsis spp.

Oporność na azole rozwija się powoli i zazwyczaj jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Opisane mechanizmy obejmują nadmierną ekspresję ERG11, który koduje 14α-demetylazę (enzym-cel), punktowe mutacje w ERG11 prowadzące do obniżenia powinowactwa 14α-demetylazy do itrakonazolu i/lub nadmierną ekspresję białka transportującego, co prowadzi do zwiększonego wypływu itrakonazolu z komórek grzybów (a tym samym do usunięcia itrakonazolu z jego celu). Obserwowano krzyżową oporność wśród leków z grupy azoli w obrębie gatunku Candida, jednak oporność na jeden z leków tej grupy niekoniecznie oznacza obecność oporności na inne azole. Opisywano szczepy Aspergillus fumigatus oporne na itrakonazol.

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości farmakokinetyczne.

Stężenie szczytowe w osoczu po doustnym podaniu itrakonazolu osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę itrakonazol kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podawaniu. Stan stężenia równowagowego osiągany jest zazwyczaj w ciągu 15 dni z wartościami Cmax wynoszącymi 0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml oraz 2,0 μg/ml po podaniu 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę oraz 200 mg dwa razy na dobę odpowiednio. Okres półtrwania eliminacji itrakonazolu waha się od 16 do 28 godzin po pojedynczej dawce i wydłuża się do 34–42 godzin po podaniu kilku dawek. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu maleje do poziomu, który niemalże nie wykrywa się w osoczu, w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości trwania leczenia. Średni klirens osoczowy itrakonazolu po wewnątrzżylnej aplikacji wynosi 278 ml/min. Ze względu na nasycenie metabolizmu w wątrobie przy wyższych dawkach klirens itrakonazolu maleje.

Wchłanianie.

Itrakonazol jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego leku po podaniu kapsułek doustnie osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Bezpośrednia biodostępność itrakonazolu wynosi 55%. Maksymalna biodostępność po podaniu doustnym obserwowana jest po przyjęciu leku bezpośrednio po spożyciu kalorycznego posiłku.

Wchłanianie itrakonazolu w kapsułkach jest obniżone u pacjentów z obniżonym poziomem kwasowości żołądka, u pacjentów stosujących leki supresyjne wydzielania kwasu żołądkowego (antagonisty receptora H2, inhibitory pompy protonowej) lub u pacjentów z achlorhydrią spowodowaną pewnymi chorobami (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Wchłanianie itrakonazolu na czczo u tych pacjentów zwiększa się, jeśli kapsułki Orungal® są stosowane z napojami o podwyższonym poziomie kwasowości (np. nie dietetyczną coli). Po podaniu jednorazowej dawki 200 mg leku Orungal® na czczo z nie dietetyczną colą po zastosowaniu ranitydyny, antagonisty receptora H2, wchłanianie itrakonazolu było porównywalne do wchłaniania po podaniu kapsułek Orungal® samodzielnie.

Stężenie itrakonazolu po podaniu w postaci leku kapsułkowego jest niższe niż po podaniu roztworu doustnego w tej samej dawce (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rozkład.

Większość itrakonazolu wiąże się z białkami osocza (99,8%), albumina jest głównym składnikiem wiążącym (99,6% dla metabolitu hydroksy). Ma on również wysoką powinowactwo do tłuszczów. Tylko 0,2% itrakonazolu we krwi pozostaje w formie niezwiązanej substancji. Urojona objętość rozkładu itrakonazolu jest dość znaczna (>700 l), co sugeruje jego szerokie rozprowadzenie w tkankach: stężenia w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach były 2–3 razy wyższe niż stężenia w osoczu. Akumulacja itrakonazolu w tkankach keratynowych, szczególnie w skórze, była 4 razy wyższa niż w osoczu krwi. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie niższe niż w osoczu krwi, jednak wykazano skuteczność wobec infekcji lokalizujących się w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Biotańska transformacja.

Itrakonazol jest w znacznym stopniu rozkładany w wątrobie z powstawaniem dużej liczby metabolitów. Zgodnie z badaniami in vitro, CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm itrakonazolu. Głównym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który in vitro wykazuje porównywalne z itrakonazolem działanie przeciwdrożdżakowe. Stężenia hydroksyitrakonazolu w osoczu są około 2 razy wyższe niż stężenia itrakonazolu.

Eliminacja.

Około 35% itrakonazolu wydzielane jest w postaci *nieaktywnych metabolitów z moczem oraz około 54% – z kałem w ciągu 1 tygodnia po podaniu dawki roztworu doustnego. Wydalenie itrakonazolu i aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu z moczem po wewnątrzżylowym podaniu stanowi mniej niż 1% dawki. Wydalenie *niezmienionej substancji z kałem waha się od 3 do 18%.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Zaburzenia wątroby.

Itrakonazol jest głównie metabolizowany w wątrobie. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu (1 kapsułka 100 mg) przeprowadzono wśród 6 zdrowych osób i 12 chorych na marskość wątroby. U pacjentów z marskością stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości Cmax (o 47%) oraz dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania eliminacji itrakonazolu (37±17 kontra 16±5 godzin) w porównaniu do zdrowych ochotników. Choć ogólne stężenia itrakonazolu, na podstawie AUC, były porównywalne w obu grupach.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu pacjentom z marskością wątroby.

Zaburzenia nerek.

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) przeprowadzono wśród 3 grup pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (uremia: n=7, hemodializa: n=7, trwały ambulatoryjny dializ peritonealny: n=5). U pacjentów z uremią, przy średnim klirensie kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m², stężenie na podstawie AUC było nieco niższe w porównaniu z parametrami u zdrowych ochotników. Badanie to nie wykazało istotnego wpływu hemodializy ani trwalej ambulatoryjnej dializy peritonealnej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Profil stężenia w osoczu w czasie wykazał istotną międzyosobniczą zmienność we wszystkich 3 grupach.

Po pojedynczym wewnątrzżylowym podaniu średnie wartości okresu półtrwania końcowego u pacjentów z łagodnymi (CrCl 50–79 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 20–49 ml/min) oraz ciężkimi (CrCl <20 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek były podobne do tych u zdrowych ochotników (zakres wartości 42–49 godzin kontra 48 godzin u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i zdrowych ochotników odpowiednio). Ogólne stężenia itrakonazolu na podstawie AUC były obniżone u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (o 30% i 40% odpowiednio) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek. Dializa nie wpływa na półtrwanie ani klirens itrakonazolu ani hydroksyitrakonazolu.

Dzieci.

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u dzieci są ograniczone. Kliniczne badania farmakokinetyczne z udziałem dzieci i nastolatków w wieku od 5 miesięcy do 17 lat przeprowadzono z zastosowaniem kapsułek itrakonazolu, roztworu doustnego oraz roztworu do wewnątrzżylowego podania. Indywidualne dawki z zastosowaniem kapsułek i roztworu doustnego wahały się od 1,5 do 12,5 mg/kg/dobę, schemat dawkowania – 1 lub 2 razy na dobę. Wewnątrzżylowo podawano pojedynczą dawkę 2,5 mg/kg w formie infuzji lub 2,5 mg/kg w formie infuzji 1 lub 2 razy na dobę. Nie stwierdzono istotnej zależności AUC itrakonazolu i ogólnego klirensu od wieku pacjenta, jednak zaobserwowano słaby związek między wiekiem pacjenta, objętością rozkładu, Cmax a końcową eliminacją itrakonazolu. Urojony klirens i objętość rozkładu zależały od masy ciała pacjenta.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Kandydoza pochwy i okolic sromu;
• łupież pstrzy;
• grzybice skóry wywołane drobnoustrojami wrażliwymi na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), np. grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica tułowia, grzybica rąk;
• kandydoza przełyku i jamy ustnej;
• onichomicozy wywołane dermatofitami i/lub drożdżakami;
• histoplazmoza;
• grzybice systemowe (w przypadkach, gdy terapia przeciwdrożdżycowa pierwszego rzutu nie może być zastosowana lub w przypadku nieskuteczności leczenia innymi lekami przeciwdrożdżycowymi, co może wynikać z towarzyszącej choroby, oporności patogenu lub toksyczności leku):
• aspergiloza i kandydoza;
• kryptokokoza (w tym kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): leczenie pacjentów z obniżoną odpornością z kryptokozą oraz wszystkich pacjentów z kryptokozą ośrodkowego układu nerwowego;
• leczenie podtrzymujące u pacjentów z AIDS w celu zapobiegania nawrotom istniejącej infekcji grzybiczej.

Orungal® stosuje się również w celu zapobiegania infekcji grzybiczej u pacjentów z długotrwałą neutropenią, gdy standardowa terapia jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

Kapsułki Orungal® są przeciwwskazane u pacjentów znanym nadwrażliwością na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie Orungal® i substancji będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków we krwi, co może spowodować nasilenie lub przedłużenie działania terapeutycznego i skutków ubocznych, stanów potencjalnie zagrażających życiu. Na przykład, zwiększone stężenia tych leków mogą prowadzić do wydłużenia interwału QT oraz tachyarytmii komorowych, w szczególności do migotania komór, arytmii z potencjalnie śmiertelnym skutkiem. Te leki są wymienione w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Przeciwwskazane jest stosowanie kapsułek Orungal® u pacjentów z zaburzeniami czynności komor, takimi jak niewydolność serca, lub z przewlekłą niewydolnością serca w wywiadzie, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie należy stosować kapsułek Orungal® w czasie ciąży, z wyjątkiem leczenia stanów zagrażających życiu ciężarnej (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia kapsułkami Orungal®, a także do końca cyklu miesięcznego po zakończeniu leczenia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Itrakonazol jest głównie metabolizowany przez cytochrom CYP3A4. Inne leki, które są metabolizowane tą drogą lub modyfikują aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Z kolei itrakonazol może również wpływać na farmakokinetykę innych substancji. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 oraz
P-glikoproteiny. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami należy również kierować się instrukcjami do stosowania medycznego tych leków dotyczącymi informacji o drogach metabolizmu oraz możliwej konieczności korekty dawki.

Leki mogące obniżać stężenie itrakonazolu we krwi

Leki obniżające kwasowość żołądka (leki zobojętniające kwas, takie jak wodorotlenek glinu, lub inhibitory wydzielania kwasu, takie jak antagoniści receptorów H2 i inhibitory pompy protonowej) wpływają na wchłanianie itrakonazolu z kapsułek. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu poniższych leków i kapsułek itrakonazolu:

• przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i leków obniżających kwasowość, kapsułki Orungal® należy przyjmować z napojami o podwyższonej kwasowości, takimi jak nie-diety cola;
• leki zobojętniające kwas (np. wodorotlenek glinu) należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po przyjęciu kapsułek Orungal®;
• należy monitorować poziom aktywności przeciwdrożdżycowej i w razie potrzeby zwiększyć dawkę itrakonazolu.

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 prowadzi do obniżenia biodostępności itrakonazolu i hydroksyitrakonazolu, co skutkuje istotnym zmniejszeniem skuteczności leczenia. Do tych leków należą:

• antybakteryjne: izoniazyd, ryfabutyna (patrz również podrozdział „Leki, których stężenie we krwi zwiększa itrakonazol”), ryfampicyna;
• przeciwpadaczkowe: karbamazepina (patrz również podrozdział „Leki, których stężenie we krwi zwiększa itrakonazol”), fenylobarbital, fenytoina;
• przeciwwirusowe: efawirenz, nevirapina.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów enzymu CYP3A4 z itrakonazolem. Nie należy rozpoczynać stosowania powyższych leków 2 tygodnie przed, w trakcie oraz przez 2 tygodnie po leczeniu itrakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy możliwa korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko. Należy dokładnie monitorować poziom aktywności przeciwdrożdżycowej i zwiększyć dawkę itrakonazolu w razie potrzeby.

Leki zwiększające stężenie itrakonazolu we krwi

Silne inhibitory enzymu CYP3A4 mogą zwiększyć biodostępność itrakonazolu. Na przykład:

• antybakteryjne: ciprofloksacyna, klaritromycyna, erytromycyna;
• przeciwwirusowe: darunawir wspomagany rytonawirem, fosampranawir wspomagany rytonawirem, indynawir, rytonawir (patrz również podrozdział „Leki, których stężenie we krwi zwiększa itrakonazol”).

Te leki należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym stosowaniu z itrakonazolem. Takich pacjentów należy dokładnie badać pod kątem rozwoju objawów nasilenia lub przedłużenia działania farmakologicznego itrakonazolu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę itrakonazolu. Zaleca się monitorowanie stężenia itrakonazolu we krwi.

Leki, których stężenie we krwi zwiększa itrakonazol

Itrakonazol i jego główny metabolit hydroksyitrakonazol mogą hamować metabolizm leków metabolizowanych przez enzym CYP3A4 oraz transport leków przez P-glikoproteinę, co może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków i/lub ich metabolitów we krwi. Takie zwiększenie stężenia we krwi może prowadzić do nasilenia lub przedłużenia działania terapeutycznego i wystąpienia działań niepożądanych. Przeciwwskazane jest jednoczesne przepisywanie itrakonazolu i leków metabolizowanych przez CYP3A4 i wydłużających interwał QT, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia tachyarytmii komorowych, w tym migotania komór zakończonego śmiercią. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu spada do poziomu niemal niewykrywalnego we krwi w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości leczenia. Pacjentom z marskością wątroby lub pacjentom, którzy jednocześnie stosują inhibitory enzymu CYP3A4, lek należy odstawiać stopniowo. Dotyczy to szczególnie leków, na metabolizm których wpływa itrakonazol.

Leki współadministrowane pogrupowano w następujące kategorie:

Przeciwwskazane: w żadnym wypadku nie stosować jednoczesnie ani wcześniej niż 2 tygodnie po zakończeniu leczenia itrakonazolem.

Nie zalecane: należy unikać stosowania tych leków jednoczesnego i przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia itrakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, takich pacjentów należy dokładnie badać pod kątem objawów nasilenia lub przedłużenia działania farmakologicznego itrakonazolu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę itrakonazolu. Zaleca się monitorowanie stężenia itrakonazolu we krwi.

Stosować z ostrożnością: zalecane jest dokładne monitorowanie w przypadku jednoczesnego stosowania z itrakonazolem. Takich pacjentów należy dokładnie badać pod kątem objawów nasilenia lub przedłużenia działania farmakologicznego itrakonazolu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę itrakonazolu. Zaleca się monitorowanie stężenia itrakonazolu we krwi.

Tabela 1

Przykłady leków, których stężenie zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu z itrakonazolem oraz zalecenia dotyczące stosowania

a Zobacz także „Leki obniżające stężenie itrakonazolu w osoczu krwi”.

b Zobacz także „Leki zwiększające stężenie itrakonazolu w osoczu krwi”.

Leki, których stężenie obniża itrakonazol.

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z meloksykamem obniża stężenie tego ostatniego. Meloksykam należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego podawania itrakonazolu oraz kontrolować działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Zaleca się dostosowanie dawki meloksykamu.

Dzieci.

Badania dotyczące interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Wrażliwość krzyżowa.

Nie ma danych dotyczących wrażliwości krzyżowej między itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kapsułek Orungal® pacjentom z nadwrażliwością na inne azole.

Wpływ na serce.

W badaniach leku Orungal® do wstrzykiwania dożylnego z udziałem zdrowych ochotników obserwowano przejściowe, asymptomatyczne zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory; wartość ta wracała do normy przed kolejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych danych dla form doustnych nie jest ustalone.

Wiadomo, że itrakonazol wykazuje negatywny efekt inotropowy; zgłaszano przypadki niewydolności serca związane ze stosowaniem Orungal®. W spontanicznych zgłoszeniach częstotliwość występowania niewydolności serca była wyższa przy całkowitej dawce dobowej 400 mg dziennie niż przy niższych dawkach dobowych. W związku z tym ryzyko niewydolności serca może wzrastać wraz z całkowitą dawką dobową itrakonazolu.

Nie należy podawać leku pacjentom z niewydolnością serca lub z wywiadem takiego stanu, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko. Przy indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka należy uwzględnić takie czynniki jak ciężkość choroby, schemat dawkowania i długość leczenia (całkowita dawka dobowa), a także indywidualne czynniki ryzyka wystąpienia niewydolności serca. Do czynników ryzyka należą: choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca lub choroby zastawkowe; ciężkie choroby płuc, w szczególności przewlekła obturacyjna choroba płuc; niewydolność nerek lub inne choroby towarzyszące obrzękom. Pacjentów tych należy poinformować o objawach niewydolności serca; leczenie należy prowadzić ostrożnie i kontrolować występowanie objawów niewydolności serca. W przypadku pojawienia się tych objawów w trakcie leczenia należy natychmiast przerwać stosowanie leku Orungal®.

Blokery kanałów wapniowych mogą wykazywać negatywny efekt inotropowy, który może nasilać się pod wpływem itrakonazolu. Itrakonazol może również hamować metabolizm blokerów kanałów wapniowych. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i blokerów kanałów wapniowych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wpływ na wątrobę.

Podczas stosowania kapsułek Orungal® bardzo rzadko zgłaszano ciężką hepatotoksyczność, w tym ostra niewydolność wątroby z letalnym skutkiem. Zazwyczaj przypadki te dotyczyły pacjentów z wywiadem chorób wątroby, leczonych z powodu stanów systemowych, z innymi ciężkimi chorobami i/lub przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych pacjentów nie stwierdzono oczywistych czynników ryzyka chorób wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym pierwszego tygodnia. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących Orungal®. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak: anoreksja, nudności, wymioty, zmęczenie, ból brzucha lub ciemnienie moczu. W przypadku wystąpienia tych objawów należy niezwłocznie przerwać leczenie i przeprowadzić badania funkcji wątroby.

Dane dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u pacjentów z chorobami wątroby. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przyjmujących itrakonazol. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, należy wziąć pod uwagę przedłużony okres półtrwania itrakonazolu obserwowany w badaniach klinicznych u pacjentów z marskością wątroby, którym podawano jednorazowe dawki kapsułek itrakonazolu.

Leczenie itrakonazolem należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa ryzyko uszkodzenia wątroby u pacjentów z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych, aktywną chorobą wątroby lub objawami hepatotoksyczności po stosowaniu innych leków. W takich przypadkach konieczne jest monitorowanie funkcji wątroby.

Obniżona kwasowość żołądka.

W przypadku obniżonej kwasowości żołądka wchłanianie itrakonazolu z kapsułek Orungal® jest gorsze. Pacjentom z obniżoną kwasowością żołądka spowodowaną chorobą (np. achlorhydrią) lub jednoczesnym przyjmowaniem innych leków (np. obniżających kwasowość), zaleca się przyjmowanie kapsułek Orungal® z napojami o podwyższonej kwasowości (np. z nie dietową coli) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy monitorować aktywność przeciwgrzybiczą i w razie potrzeby zwiększyć dawkę itrakonazolu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dane kliniczne dotyczące stosowania kapsułek Orungal® u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Kapsułek Orungal® nie należy stosować pacjentom w podeszłym wieku, chyba że korzyść z leczenia znacznie przewyższa potencjalne ryzyko.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania itrakonazolu doustnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek.

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu doustnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Biodostępność itrakonazolu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością nerek może być obniżona. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów i rozważyć korektę dawki.

Utrata słuchu.

Zgłaszano przypadki tymczasowej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol. W niektórych przypadkach utrata słuchu występowała na tle jednoczesnego stosowania z chinidyną, co jest przeciwwskazaniem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Słuch zazwyczaj wraca po zakończeniu leczenia lekiem Orungal®, jednak u niektórych pacjentów utrata słuchu może być nieodwracalna.

Pacjenci z niedoborem odporności.

U niektórych pacjentów z niedoborem odporności (np. pacjenci z neutropenią, AIDS lub przeszczepionymi narządami) biodostępność itrakonazolu z kapsułek Orungal® może być obniżona.

Pacjenci z zakażeniami grzybiczymi systemowymi bezpośrednio zagrażającymi życiu.

Ze względu na właściwości farmakokinetyczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) kapsułki Orungal® nie są zalecane do pierwotnego leczenia stanów nagłych spowodowanych przez zakażenia grzybicze systemowe.

Pacjenci z AIDS.

Lekarz powinien ocenić potrzebę leczenia podtrzymującego u pacjentów z AIDS, u których leczono zakażenie grzybicze systemowe, takie jak sporotrykoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (meningialna lub niemeningialna), oraz u których istnieje ryzyko nawrotu.

Neuropatia.

W przypadku wystąpienia neuropatii związanej ze stosowaniem kapsułek Orungal®, należy przerwać przyjmowanie leku.

Zaburzenia metabolizmu węglowodanów.

Pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi stanami nietolerancji fruktozy, malabsorpcją glukozy-galaktozy lub niedostatecznością sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego leku.

Rezystywność krzyżowa.

W przypadku podejrzenia, że gatunki grzybów Candida powodujące kandydozę systemową są oporne na flukenazol, nie można zakładać, że będą wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia kapsułkami Orungal® należy wykonać test wrażliwości.

Wzajemna zastępowalność.

Nie zaleca się wzajemnego zastępowania leków Orungal®, kapsułki, oraz Orungal®, roztwór doustny, ponieważ przy równych dawkach doustnych biodostępność roztworu doustnego jest wyższa.

Potencjał interakcji.

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu i niektórych leków może prowadzić do zmiany skuteczności itrakonazolu i/lub leku stosowanego jednocześnie, reakcji niepożądanych zagrażających życiu oraz/lub nagłej śmierci. Leki, które są przeciwwskazane, niezalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością razem z itrakonazolem, wymieniono w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Orungal® nie powinien być przepisywany kobietom w ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko negatywnego wpływu na płód (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W badaniach na zwierzętach itrakonazol wykazywał toksyczność reprodukcyjną.

Dane dotyczące stosowania leku Orungal® w czasie ciąży są ograniczone. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki wad rozwojowych, takich jak wady szkieletu, układu moczowo-płciowego, układu sercowo-naczyniowego i narządów wzroku, a także anomalie chromosomowe i wielokrotne wady rozwojowe. Związek przyczynowy z kapsułkami Orungal® nie został potwierdzony.

Dane epidemiologiczne dotyczące wpływu leku Orungal® na kobiety w pierwszym trymestrze ciąży (przede wszystkim stosowanego do krótkotrwałego leczenia kandydozy pochwy i sromu) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały leków o działaniu teratogennym.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące kapsułki Orungal® powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia aż do pierwszej miesiączki po jego zakończeniu.

Karmienie piersią.

W mleko matki wydzielane są bardzo niewielkie ilości itrakonazolu. Dlatego w okresie karmienia piersią należy porównać potencjalne ryzyko dla dziecka z oczekiwaną korzyścią z leczenia matki lekiem Orungal®. W przypadkach wątpliwych kobieta powinna przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (patrz sekcja „Działania niepożądane”), które mogą prowadzić do negatywnych konsekwencji podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułki Orungal® należy przyjmować doustnie bezpośrednio po posiłku w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji leku. Kapsułki należy połykać całe.

Tabela 2

Schematy leczenia dorosłych dla każdego wskazania:

Długość leczenia grzybiczych chorób układowych należy dostosować w zależności od odpowiedzi mykologicznej i klinicznej na terapię.

Tabela 3

Pacjenci w wieku podeszłym.

Stosowanie Orungal® pacjentom w wieku podeszłym nie jest zalecane (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itraconazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Biodostępność leku przy podawaniu doustnym może być obniżona u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u takich pacjentów oraz rozważyć korektę dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itraconazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u takich pacjentów (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Stosowanie Orungal® dzieciom nie jest zalecane (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Przedawkowanie.

Ogólnie rzecz biorąc, reakcje niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania miały podobny profil do reakcji niepożądanych występujących po przyjmowaniu itraconazolu (patrz punkt „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania należy podjąć działania wspomagające. Jeżeli jest to uzasadnione, można podać węgiel aktywowany. Itraconazolu nie można usunąć przez hemodializę. Nie istnieje specyficzny antydot.

Reakcje niepożądane.

Najczęstsze reakcje niepożądane pojawiające się podczas stosowania kapsułek Orungal® i zgłaszane w badaniach klinicznych oraz w doniesieniach spontanicznych to ból głowy, ból brzucha i nudności. Najpoważniejsze reakcje niepożądane to ciężkie reakcje alergiczne, niewydolność serca/niewydolność serca z zastojem/odma płucna, zapalenie trzustki, ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ostrej niewydolności wątroby zakończonej śmiercią) oraz ciężkie reakcje skórne. Częstość występowania reakcji niepożądanych oraz inne reakcje niepożądane podano poniżej.

O reakcjach niepożądanych wymienionych poniżej zgłaszano w trakcie otwartych i podwójnych ślepych badań klinicznych kapsułek Orungal® z udziałem 8499 pacjentów, którzy otrzymywali itrakonazol w leczeniu grzybic zakażeń skóry lub onychomicy, oraz w doniesieniach spontanicznych.

Reakcje niepożądane wymienione poniżej są pogrupowane według układów narządów, a w obrębie każdej grupy według częstości występowania. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje:

rzadko – zapalenie zatok, infekcje dróg oddechowych górnych, katar.

Układ krążenia i chłonnego:

rzadko – leukopenia.

Układ odpornościowy:

rzadko – nadwrażliwość*;

bardzo rzadko – choroba surowicza, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metaboliczne:

rzadko – hipertriglicerydemia.

Układ nerwowy:

często – ból głowy;

rzadko – parestezja, hipozestezja, dysgeuzja.

Oczy:

rzadko – zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie i zamazane widzenie).

Ucho i aparat przedsionkowy:

rzadko – tymczasowa lub trwała utrata słuchu, szumy w uszach.

Serce:

nieznana – niewydolność serca z zastojem*.

Układ oddechowy:

rzadko – duszność.

Układ pokarmowy:

często – ból brzucha, nudności;

rzadko – biegunka, wymioty, zaparcia, wzdęcia, niestrawność, meteorizm;

bardzo rzadko – zapalenie trzustki.

Układ wątrobowo-żółciowy:

rzadko – zaburzenia funkcji wątroby;

bardzo rzadko – ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ciężkiej ostrej niewydolności wątroby zakończonej śmiercią)*, hiperbilirubinemia.

Skóra i tkanka podskórna:

rzadko – pokrzywka, wysypka, swędzenie;

bardzo rzadko – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólna pustulopatia egzantematyczna, rumień wielopostaciowy, odłuszczeniowe zapalenie skóry, naczyniopatia leukocyto-klastyczna, łysienie, nadwrażliwość na światło.

Układ moczowy:

rzadko – polakiuria.

Układ rozrodczy i gruczoły mlekowe:

rzadko – zaburzenia cyklu menstruacyjnego;

nieznana – dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne:

rzadko – obrzęki.

Badania laboratoryjne:

rzadko – podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi.

* patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Opis wybranych reakcji niepożądanych.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane związane ze stosowaniem itrakonazolu, o których zgłaszano w trakcie badań klinicznych Orungal® w postaci kapsułek, roztworu doustnego oraz roztworu do wstrzykiwań dożylnych, z wyłączeniem zapalenia w miejscu wstrzyknięcia, które jest reakcją specyficzną wyłącznie dla roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Układ krążenia i chłonny: neutropenia, trombocytopenia.

Układ odpornościowy: reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metaboliczne: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia.

Zaburzenia psychiczne: dezorientacja.

Układ nerwowy: neuropatia obwodowa*, zawroty głowy, senność, drżenie.

Serce: niewydolność serca, niewydolność lewej komory, tachykardia.

Układ naczyniowy: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze.

Układ oddechowy: obrzęk płuc, dysfonia, kaszel.

Układ pokarmowy: zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Układ wątrobowo-żółciowy: niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby, żółtaczka.

Skóra i tkanka podskórna: wysypka rumieniowa, nadmierne pocenie.

Układ mięśniowo-szkieletowy: mialgia, artralgia.

Układ moczowy: zaburzenia funkcji nerek, nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: ogólny obrzęk, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, zmęczenie, dreszcze.

Badania laboratoryjne: podwyższenie stężenia alaninotransaminazy, podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej, podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej, podwyższenie stężenia gamma-glutamylotranspeptydazy, podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, odchylenia wyników badań moczu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo stosowania kapsułek Orungal® oceniano u 165 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 17 lat uczestniczących w 14 badaniach klinicznych (4 podwójne ślepe, kontrolowane placebo badania; 9 badań otwartych; 1 badanie z fazą otwartą, po której następowała faza podwójnie ślepa). Pacjenci ci otrzymali co najmniej jedną dawkę kapsułek Orungal® w leczeniu grzybiczych zakażeń, zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa.

Na podstawie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w tych badaniach klinicznych, najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane u dzieci to: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia funkcji wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Ogólnie profil reakcji niepożądanych jest podobny do obserwowanego u dorosłych, jednak częstość ich występowania jest wyższa u dzieci.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie. Po 4 kapsułki w blistrze, 7 blisterów w pudełku kartonowym lub po 5 kapsułek w blistrze, 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria recepturowa. Leki na receptę.

Producent.

Janssen-Cilag S.p.A./Janssen Cilag S.p.A.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Włochy / Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.