Orungal®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ORUNGAL® (ORUNGAL®)

Composizione:

principio attivo: itraconazolo;

1 capsula contiene 100 mg di itraconazolo;

eccipienti: saccarosio, ipromellosa e macrogol 20 000;

involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), indigocarminio (E 132), eritrosina (E 127), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina costituite da un corpo trasparente di colore rosa e un cappuccio opaco blu. Il contenuto delle capsule è costituito da granuli di colore crema o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapico. Antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Itraconazolo. Codice ATC J02A C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’itraconazolo è un derivato del triazolo con ampio spettro d’azione. Studi in vitro hanno dimostrato che l’itraconazolo inibisce la sintesi dell’ergosterolo nelle cellule fungine. L’ergosterolo è un componente essenziale della membrana cellulare fungina; l’inibizione della sua sintesi è responsabile dell’effetto antifungino.

Sono stati stabiliti soltanto valori di soglia per Candida spp. rispetto all’itraconazolo. Per infezioni micotiche superficiali (CLSI M27-A2, i valori di soglia non sono stati stabiliti secondo la metodologia EUCAST). Valori di soglia CLSI: sensibili ≤0,125; sensibili dipendenti dalla dose 0,25–0,5 e resistenti ≥1 µg/ml. I valori di soglia non sono stati stabiliti per i funghi miceliati.

Studi in vitro hanno mostrato che l’itraconazolo inibisce la crescita di un’ampia gamma di funghi patogeni per l’uomo a concentrazioni generalmente ≤1 µg/ml. In particolare: dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Candida spp., comprese C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., compresa H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei e altre specie di lieviti e funghi.

Candida krusei, Candida glabrata e Candida tropicalis sono generalmente le specie di Candida meno sensibili, e alcuni isolati mostrano resistenza all’itraconazolo in vitro.

I principali tipi di funghi non inibiti dall’itraconazolo sono i zigomiceti (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium prolificans e Scopulariopsis spp.

La resistenza agli azoli si sviluppa lentamente ed è generalmente il risultato di diverse mutazioni genetiche. I meccanismi descritti includono l’eccessiva espressione di ERG11, che codifica per la 14α-demetilasi (l’enzima bersaglio), mutazioni puntiformi in ERG11 che riducono l’affinità della 14α-demetilasi per l’itraconazolo e/o l’eccessiva espressione di trasportatori che aumentano l’efflusso dell’itraconazolo dalle cellule fungine (rimozione dell’itraconazolo dal suo bersaglio). È stata osservata resistenza crociata tra farmaci della classe degli azoli all’interno della specie Candida, tuttavia la resistenza a un membro della classe non implica necessariamente resistenza agli altri azoli. Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.

Farmacocinetica

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione orale di itraconazolo viene raggiunta tra 2 e 5 ore. A causa della farmacocinetica non lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazione ripetuta. Lo stato stazionario viene generalmente raggiunto entro 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml e 2,0 µg/ml dopo somministrazione di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il periodo di emivita terminale dell’itraconazolo varia da 16 a 28 ore dopo una singola dose e aumenta a 34–42 ore dopo somministrazione ripetuta. Dopo l’interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7–14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. La clearance plasmatica media dell’itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A causa del metabolismo epatico saturabile, a dosi più elevate la clearance dell’itraconazolo diminuisce.

Assorbimento

L’itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima del farmaco inalterato dopo somministrazione orale di capsule viene raggiunta entro 2–5 ore. La biodisponibilità assoluta dell’itraconazolo è del 55%. La massima biodisponibilità si osserva quando il farmaco viene assunto immediatamente dopo un pasto ad alto contenuto calorico.

L’assorbimento dell’itraconazolo in capsule è ridotto nei pazienti con acidità gastrica ridotta, nei pazienti che assumono farmaci inibitori della secrezione acida gastrica (antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o nei pazienti con acloridria causata da determinate malattie (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’assorbimento dell’itraconazolo a digiuno in questi pazienti aumenta se le capsule Orungal® vengono assunte con bevande ad alto contenuto acido (ad esempio cola non dietetica). Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg del medicinale Orungal® a digiuno con cola non dietetica dopo ranitidina, un antagonista dei recettori H2, l’assorbimento dell’itraconazolo è risultato confrontabile con quello dopo somministrazione delle capsule Orungal® da sole.

La concentrazione di itraconazolo dopo somministrazione in forma di capsule è inferiore rispetto a quella dopo somministrazione della soluzione orale alla stessa dose (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Distribuzione

La maggior parte dell’itraconazolo è legata alle proteine plasmatiche (99,8%), con l’albumina come principale componente legante (99,6% per il metabolita idrossi). L’itraconazolo ha inoltre un’elevata affinità per i grassi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo nel sangue rimane nella forma non legata. Il volume di distribuzione apparente dell’itraconazolo è molto elevato (>700 l), suggerendo una diffusa distribuzione nei tessuti: concentrazioni nei polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli sono risultate 2–3 volte superiori rispetto a quelle nel plasma. L’accumulo di itraconazolo nei tessuti cheratinici, specialmente nella pelle, supera di 4 volte quello nel plasma. La concentrazione nel liquido cerebrospinale è significativamente inferiore rispetto al plasma, tuttavia è stata dimostrata efficacia contro infezioni localizzate nel liquido cerebrospinale.

Biocinetica

L’itraconazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato con formazione di numerosi metaboliti. Studi in vitro indicano che CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo dell’itraconazolo. Il principale metabolita è l’idrossiitraconazolo, che in vitro ha un’attività antifungina comparabile a quella dell’itraconazolo. Le concentrazioni plasmatiche di idrossiitraconazolo sono circa il doppio rispetto a quelle di itraconazolo.

Eliminazione

Circa il 35% dell’itraconazolo viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine e circa il 54% nelle feci entro una settimana dalla somministrazione della soluzione orale. L’eliminazione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossiitraconazolo dopo somministrazione endovenosa è inferiore all’1% della dose. L’escrezione della sostanza inalterata nelle feci varia tra il 3% e il 18%.

Categorie speciali di pazienti

Insufficienza epatica

L’itraconazolo è principalmente metabolizzato nel fegato. Uno studio farmacocinetico con dose singola di 100 mg di itraconazolo (1 capsula da 100 mg) è stato condotto su 6 soggetti sani e 12 pazienti con cirrosi. È stato osservato un significativo decremento del valore medio di Cmax (47%) e un raddoppio del periodo di emivita dell’itraconazolo (37±17 vs 16±5 ore) nei pazienti con cirrosi rispetto ai volontari sani. Tuttavia, le concentrazioni totali di itraconazolo, basate sull’AUC, erano comparabili in entrambi i gruppi.

Non sono disponibili dati sull’uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con cirrosi.

Insufficienza renale

I dati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale sono limitati. Uno studio farmacocinetico con dose singola di 200 mg di itraconazolo (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su 3 gruppi di pazienti con alterazioni renali (uremia: n=7, emodialisi: n=7, dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n=5). Nei pazienti con uremia e clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m², la concentrazione basata sull’AUC era leggermente inferiore rispetto ai parametri nei soggetti sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo dell’emodialisi o della dialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica dell’itraconazolo (Tmax, Cmax, AUC0-8h). I profili plasmatici nel tempo hanno mostrato una marcata variabilità intersoggetto in tutti e 3 i gruppi.

Dopo somministrazione endovenosa singola, i valori medi del periodo di emivita terminale nei pazienti con alterazioni renali lievi (CrCl 50–79 ml/min), moderate (CrCl 20–49 ml/min) e gravi (CrCl <20 ml/min) erano simili a quelli nei soggetti sani (intervallo 42–49 ore vs 48 ore nei pazienti con alterazioni renali e nei soggetti sani, rispettivamente). Le concentrazioni totali di itraconazolo basate sull’AUC erano ridotte nei pazienti con alterazioni renali moderate e gravi (rispettivamente del 30% e 40%) rispetto ai soggetti sani.

Non sono disponibili dati sull’uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. La dialisi non influenza l’emivita o la clearance di itraconazolo o idrossiitraconazolo.

Bambini

I dati sull’uso di itraconazolo orale nei bambini sono limitati. Studi farmacocinetici clinici in bambini e adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni sono stati condotti con capsule di itraconazolo, soluzione orale e soluzione per infusione endovenosa. Le dosi individuali con capsule e soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/giorno, con schemi di somministrazione una o due volte al giorno. Per via endovenosa è stata somministrata una dose singola di 2,5 mg/kg come infusione o 2,5 mg/kg come infusione una o due volte al giorno. Non è stata osservata una dipendenza significativa dell’AUC di itraconazolo e della clearance totale dall’età del paziente, ma è stato notato un debole legame tra età del paziente, volume di distribuzione, Cmax e eliminazione terminale di itraconazolo. La clearance apparente e il volume di distribuzione dipendevano dal peso corporeo del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Candidosi vulvovaginale;
• pitiriasi versicolor;
• dermatomicosi causate da microrganismi sensibili all’itraconazolo (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), ad esempio tigna dei piedi, dermatofitosi inguinale, tigna del tronco, tigna delle mani;
• candidosi orofaringea;
• onicomicosi causate da dermatofiti e/o lieviti;
• istoplasmosi;
• micosi sistemiche (nei casi in cui la terapia antifungina di prima linea non può essere utilizzata o in caso di inefficacia del trattamento con altri farmaci antifungini, dovuta a patologia concomitante, resistenza del patogeno o tossicità del farmaco):
• aspergillosi e candidosi;
• criptococcosi (inclusa la meningite criptococcica): trattamento di pazienti immunocompromessi con criptococcosi e di tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale;
• terapia di mantenimento in pazienti con AIDS per prevenire la recidiva di infezioni fungine preesistenti.

Orungal® è anche indicato per la profilassi delle infezioni fungine in pazienti con neutropenia prolungata quando la terapia standard è insufficiente.

Controindicazioni.

Le capsule Orungal® sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

È controindicata la somministrazione concomitante di Orungal® e substrati del CYP3A4. L’uso concomitante può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, che può portare a un potenziamento o prolungamento degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse, con potenziale rischio per la vita. Ad esempio, concentrazioni elevate di questi farmaci possono causare allungamento dell’intervallo QT e tachiaritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta, aritmia potenzialmente letale. Tali farmaci sono elencati nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

È controindicato l’uso delle capsule Orungal® in pazienti con disfunzione ventricolare, come scompenso cardiaco congestizio, o con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, eccetto per il trattamento di infezioni a rischio di vita (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Le capsule Orungal® non devono essere utilizzate durante la gravidanza, eccetto per il trattamento di condizioni a rischio di vita per la madre (vedi sezione «Gravidanza e allattamento»).

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con capsule Orungal® e fino al termine del ciclo mestruale successivo alla fine del trattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’itraconazolo è principalmente metabolizzato dal citocromo CYP3A4. Altri farmaci che sono metabolizzati attraverso questo percorso o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell’itraconazolo. A loro volta, l’itraconazolo può influenzare la farmacocinetica di altre sostanze. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e della
glicoproteina-P. Nell’uso concomitante con altri farmaci, si deve inoltre fare riferimento al foglio illustrativo di tali farmaci per informazioni sui percorsi metabolici e sulla possibile necessità di aggiustamento della dose.

Farmaci che possono ridurre la concentrazione plasmatica di itraconazolo

I farmaci che riducono l’acidità gastrica (agenti che neutralizzano l’acido, come l’idrossido di alluminio, o soppressori della secrezione acida, come antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica) influenzano l’assorbimento dell’itraconazolo dalle capsule. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante dei seguenti farmaci con capsule di itraconazolo:

• quando si somministrano concomitantemente itraconazolo e farmaci che riducono l’acidità gastrica, le capsule Orungal® devono essere assunte con bevande ad alta acidità, come la cola non dietetica;
• i farmaci che neutralizzano l’acido (ad esempio idrossido di alluminio) devono essere assunti almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione delle capsule Orungal®;
• si raccomanda di monitorare il livello di attività antifungina e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.

L’uso concomitante di itraconazolo con potenti induttori del CYP3A4 determina una riduzione della biodisponibilità di itraconazolo e del suo metabolita idrossiitraconazolo, con conseguente riduzione significativa dell’efficacia terapeutica. Tali farmaci includono:

• antibiotici: isoniazide, rifabutina (vedi anche sottosezione «Farmaci di cui itraconazolo aumenta la concentrazione plasmatica»), rifampicina;
• anticonvulsivanti: carbamazepina (vedi anche sottosezione «Farmaci di cui itraconazolo aumenta la concentrazione plasmatica»), fenobarbital, fenitoina;
• antivirali: efavirenz, nevirapina.

L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandato. Non si deve iniziare l’assunzione di questi farmaci almeno 2 settimane prima, durante e per almeno 2 settimane dopo il trattamento con itraconazolo, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso supera significativamente il rischio potenziale. Si raccomanda un attento monitoraggio dell’attività antifungina e, se necessario, un aumento della dose di itraconazolo.

Farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di itraconazolo

Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo. Ad esempio:

• antibiotici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina;
• antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, ritonavir (vedi anche sottosezione «Farmaci di cui itraconazolo aumenta la concentrazione plasmatica»).

Tali farmaci devono essere utilizzati con cautela in caso di somministrazione concomitante con itraconazolo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi dovuti a un aumento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Farmaci di cui itraconazolo aumenta la concentrazione plasmatica

L’itraconazolo e il suo metabolita principale, l’idrossiitraconazolo, possono inibire il metabolismo di farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e il trasporto mediato dalla glicoproteina-P, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci e/o dei loro metaboliti. Tale aumento delle concentrazioni plasmatiche può portare a un potenziamento o prolungamento dell’effetto terapeutico e all’insorgenza di reazioni avverse. È controindicato l’uso concomitante di itraconazolo con farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e che prolungano l’intervallo QT, poiché ciò può causare tachiaritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta, con esito potenzialmente letale. Dopo l’interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo si riduce a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4, la sospensione del farmaco deve avvenire gradualmente. Ciò vale in particolare per i farmaci il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.

I farmaci concomitanti sono raggruppati nelle seguenti categorie:

Controindicato: non somministrare mai contemporaneamente o entro 2 settimane dalla fine del trattamento con itraconazolo.

Non raccomandato: l’uso concomitante di questi farmaci durante e nei 2 settimane successive all’interruzione del trattamento con itraconazolo deve essere evitato, eccetto nei casi in cui il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale di reazioni avverse. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di aumento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Da usare con cautela: è raccomandato un attento monitoraggio in caso di somministrazione concomitante con itraconazolo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per sintomi di aumento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Tabella 1

Esempi di farmaci di cui aumenta la concentrazione plasmatica con l’uso concomitante di itraconazolo e raccomandazioni per l’uso

a Vedere anche «Farmaci che riducono la concentrazione di itraconazolo nel plasma».

b Vedere anche «Farmaci che aumentano la concentrazione di itraconazolo nel plasma».

Farmaci la cui concentrazione viene ridotta dall’itraconazolo.

L’associazione contemporanea di itraconazolo e meloxicam riduce la concentrazione di quest’ultimo. Il meloxicam deve essere somministrato con cautela in caso di trattamento concomitante con itraconazolo, monitorando l’effetto terapeutico ed eventuali effetti indesiderati. Si raccomanda un’eventuale aggiustamento della dose di meloxicam.

Popolazione pediatrica.

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità crociata.

Non sono disponibili dati riguardo alla sensibilità crociata tra itraconazolo e altri agenti antifungini azolici. Si raccomanda cautela nell'assunzione di capsule Orungal® in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti sul cuore.

Negli studi clinici con Orungal® per somministrazione endovenosa condotti su volontari sani, è stata osservata una riduzione transitoria e asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro; tale riduzione si normalizzava prima della successiva infusione. L'importanza clinica di questi dati per le formulazioni orali non è nota.

È noto che l'itraconazolo esercita un effetto inotropo negativo; sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia associata all'assunzione di Orungal®. Tra le segnalazioni spontanee, l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è risultata maggiore con una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto a dosi giornaliere inferiori. Pertanto, il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare in funzione della dose giornaliera totale di itraconazolo.

Il medicinale non deve essere assunto da pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi positiva per tale patologia, tranne nei casi in cui il beneficio atteso superi chiaramente il rischio potenziale. Nella valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, si devono considerare fattori come la gravità della diagnosi, il regime posologico e la durata del trattamento (dose giornaliera totale), nonché i fattori di rischio individuali per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Tali fattori di rischio comprendono la presenza di patologie cardiache, come cardiopatia ischemica o malattie valvolari; gravi malattie polmonari, in particolare broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO); insufficienza renale o altre condizioni associate a edema. Questi pazienti devono essere informati sui sintomi di insufficienza cardiaca congestizia; il trattamento deve essere condotto con cautela e con monitoraggio dei sintomi. In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento, l'assunzione di Orungal® deve essere interrotta.

I bloccanti dei canali del calcio possono esercitare un effetto inotropo negativo che potrebbe potenziare l'effetto analogo dell'itraconazolo. Inoltre, l'itraconazolo può inibire il metabolismo dei bloccanti dei canali del calcio. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di itraconazolo e bloccanti dei canali del calcio, a causa dell'aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato.

Con l'uso di capsule Orungal®, sono stati riportati molto raramente casi di epatotossicità grave, inclusa insufficienza epatica acuta con esito fatale. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con anamnesi di malattia epatica, trattati per indicazioni sistemiche, con altre gravi patologie e/o in terapia con altri farmaci epatotossici. In alcuni pazienti non erano presenti fattori di rischio evidenti per malattie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati entro il primo mese di trattamento, inclusa la prima settimana. Pertanto, è consigliabile effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con Orungal®. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di epatite, come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In presenza di tali sintomi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una valutazione della funzionalità epatica.

I dati sull'uso di forme orali di itraconazolo in pazienti con insufficienza epatica sono limitati. L'uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti deve essere effettuato con cautela. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica in trattamento con itraconazolo. Nella decisione terapeutica con altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4, si raccomanda di considerare il prolungato emivita di eliminazione dell'itraconazolo osservato negli studi clinici in pazienti con cirrosi a cui era stata somministrata una dose singola di capsule di itraconazolo.

Il trattamento con itraconazolo deve essere iniziato solo in pazienti con livelli elevati di enzimi epatici, malattia epatica attiva o segni di epatotossicità indotta da altri farmaci, qualora il beneficio atteso superi il rischio di danno epatico. In tali casi, è necessario un monitoraggio della funzionalità epatica.

Ridotta acidità gastrica.

In caso di ridotta acidità gastrica, l'assorbimento dell'itraconazolo dalle capsule Orungal® risulta compromesso. Ai pazienti con ridotta acidità gastrica dovuta a patologia (ad esempio acloridria) o all'assunzione concomitante di altri farmaci (ad esempio, farmaci riduttori dell'acidità), si raccomanda di assumere le capsule Orungal® con bevande ad alta acidità (ad esempio, cola non dietetica) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare l'attività antifungina e aumentare la dose di itraconazolo se necessario (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

I dati clinici sull'uso di capsule Orungal® in pazienti anziani sono limitati. Le capsule Orungal® non devono essere utilizzate in pazienti anziani, a meno che il beneficio atteso non superi chiaramente il rischio potenziale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

I dati disponibili sull'uso orale di itraconazolo in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in questa categoria di pazienti.

Alterazioni della funzionalità renale.

I dati sull'uso orale di itraconazolo in pazienti con alterazioni della funzionalità renale sono limitati. La biodisponibilità orale di itraconazolo in pazienti con insufficienza renale può essere ridotta. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in questa categoria di pazienti e si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose.

Perdita dell'udito.

Sono stati riportati casi di perdita dell'udito temporanea o permanente in pazienti in trattamento con itraconazolo. In alcuni casi, la perdita dell'udito si è verificata in concomitanza con l'assunzione di chinidina, che è controindicata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'udito generalmente si ripristina dopo la fine della terapia con Orungal®, ma in alcuni pazienti la perdita dell'udito è irreversibile.

Pazienti con immunodeficienza.

In alcuni pazienti con immunodeficienza (ad esempio, pazienti con neutropenia, AIDS o trapiantati d'organo), la biodisponibilità orale dell'itraconazolo dalle capsule Orungal® può risultare ridotta.

Pazienti con infezioni fungine sistemiche potenzialmente letali.

A causa delle proprietà farmacocinetiche (vedi sezione «Farmacocinetica»), le capsule Orungal® non sono raccomandate per la terapia iniziale di emergenza in condizioni causate da infezioni fungine sistemiche.

Pazienti con AIDS.

Per i pazienti con AIDS in trattamento per infezioni fungine sistemiche, come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea o non meningea), in cui esiste un rischio di recidiva, il medico deve valutare la necessità di un trattamento di mantenimento.

Neuropatia.

In caso di insorgenza di neuropatia associata all'assunzione di capsule Orungal®, si deve interrompere il trattamento.

Disturbi del metabolismo dei carboidrati.

I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di saccharasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Resistenza crociata.

In caso di sospetto che i ceppi di Candida responsabili di un'infezione sistemica da candidiasi siano resistenti al fluconazolo, non si può presumere che siano sensibili all'itraconazolo. Pertanto, è necessario effettuare un test di sensibilità prima di iniziare il trattamento con capsule Orungal®.

Interconvertibilità.

Non è raccomandato sostituire reciprocamente Orungal®, capsule, e Orungal®, soluzione orale, poiché, alla stessa dose orale, la biodisponibilità della soluzione orale è superiore.

Potenziale di interazione.

L'assunzione concomitante di itraconazolo e di alcuni medicinali può causare variazioni nell'efficacia dell'itraconazolo e/o del medicinale concomitante, reazioni avverse potenzialmente letali e/o esiti fatali improvvisi. I medicinali controindicati, non raccomandati o da usare con cautela in associazione con itraconazolo sono elencati nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Uso durante gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Orungal® non deve essere somministrato alle donne in stato di gravidanza, eccetto nei casi in cui la situazione mette in pericolo la vita e il beneficio potenziale per la madre supera il rischio di effetti negativi sul feto (vedi sezione «Controindicazioni»).

Negli studi sugli animali, l'itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva.

I dati sull'uso di Orungal® durante la gravidanza sono limitati. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anomalie dello sviluppo, come malformazioni scheletriche, del tratto urinario e genitale, del sistema cardiovascolare e degli organi della vista, nonché anomalie cromosomiche e malformazioni multiple. Non è stato stabilito un nesso causale con le capsule Orungal®.

Dati epidemiologici sull'uso di Orungal® nel primo trimestre di gravidanza (utilizzato principalmente per il trattamento a breve termine della candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni congenite rispetto a donne non esposte a farmaci con effetto teratogeno.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile che assumono capsule Orungal® devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili per tutta la durata del trattamento fino alla prima mestruazione dopo la sua interruzione.

Allattamento.

Quantità trascurabili di itraconazolo sono escrete nel latte materno. Durante l'allattamento, si deve valutare il potenziale rischio per il neonato rispetto al beneficio atteso dal trattamento con Orungal® per la madre. In caso di dubbio, si raccomanda di interrompere l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto dell'itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve considerare la possibilità di reazioni avverse come vertigini, disturbi visivi e perdita dell'udito (vedi sezione «Effetti indesiderati»), che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le capsule di Orungal® devono essere assunte per via orale subito dopo i pasti per garantire un'assorbimento ottimale del farmaco. Le capsule devono essere inghiottite intere.

Tabella 2

Schemi di trattamento per adulti per ciascuna indicazione:

La durata del trattamento delle infezioni fungine sistemiche deve essere adattata in base alla risposta micologica e clinica alla terapia.

Tabella 3

Pazienti anziani.

L'uso di Orungal® nei pazienti anziani non è raccomandato (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull’uso»).

Pazienti con compromissione renale.

I dati clinici sull'uso delle formulazioni orali di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale sono limitati. La biodisponibilità del farmaco per via orale può risultare ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in tali pazienti e si dovrà prendere in considerazione un aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione epatica.

I dati clinici sull'uso delle formulazioni orali di itraconazolo nei pazienti con compromissione epatica sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in tali pazienti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica.

L'uso di Orungal® nei bambini non è raccomandato (vedere il paragrafo «Informazioni particolari sull’uso»).

Sovradosaggio.

In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio presentano un profilo simile a quello delle reazioni avverse osservate con l'itraconazolo (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto. Se appropriato, può essere somministrato carbone attivo. L'itraconazolo non può essere eliminato mediante emodialisi. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee con l'uso delle capsule Orungal® sono stati cefalea, dolore addominale e nausea. Gli effetti indesiderati più gravi sono state reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale) e reazioni gravi a carico della cute. Di seguito sono riportate la frequenza degli effetti indesiderati e altri effetti indesiderati.

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate negli studi clinici in aperto e in doppio cieco con capsule Orungal® su 8499 pazienti che hanno ricevuto itraconazolo per il trattamento di micosi cutanee o onicomicosi, nonché in segnalazioni spontanee.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono raggruppati per sistemi e organi; all'interno di ogni gruppo sono elencati in ordine di frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).

Infezioni e infestazioni:

non comune – sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite.

Sistema emolinfopoietico:

rado – leucopenia.

Sistema immunitario:

non comune – ipersensibilità*;

rado – malattia da siero, angioedema, reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione:

rado – ipertrigliceridemia.

Sistema nervoso:

comune – cefalea;

rado – parestesia, ipoestesia, disgeusia.

Organo della vista:

rado – disturbi visivi (inclusi diplopia e offuscamento della vista).

Sistema dell'udito e dell'orecchio interno:

rado – perdita dell'udito temporanea o permanente, acufene.

Sistema cardiaco:

non noto – insufficienza cardiaca congestizia*.

Sistema respiratorio, toracico e mediastinico:

rado – dispnea.

Apparato gastrointestinale:

comune – dolore addominale, nausea;

non comune – diarrea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo;

rado – pancreatite.

Sistema epatobiliare:

non comune – alterazioni della funzionalità epatica;

rado – epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di grave insufficienza epatica acuta con esito fatale)*, iperbilirubinemia.

Cute e tessuto sottocutaneo:

non comune – orticaria, eruzioni cutanee, prurito;

rado – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità.

Apparato urinario:

rado – poliuria.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie:

non comune – disturbi del ciclo mestruale;

non noto – disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

non comune – edemi.

Esami di laboratorio:

rado – aumento della creatinfosfochinasi nel sangue.

* vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso».

Descrizione di specifiche reazioni avverse.

Di seguito sono riportate reazioni avverse associate all'uso di itraconazolo, riportate negli studi clinici con Orungal®, soluzione orale e soluzione per somministrazione endovenosa, ad eccezione della reazione nel sito di iniezione, poiché tale effetto indesiderato è specifico solo per la soluzione per somministrazione endovenosa.

Sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni anafilattoidi.

Metabolismo e nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesemia.

Psichiatriche: confusione mentale.

Sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza, tremore.

Sistema cardiaco: insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, tachicardia.

Sistema vascolare: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.

Sistema respiratorio, toracico e mediastinico: edema polmonare, disfonia, tosse.

Apparato gastrointestinale: disturbi gastrointestinali.

Sistema epatobiliare: insufficienza epatica*, epatite, ittero.

Cute e tessuto sottocutaneo: eruzioni eritematose, iperidrosi.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo: mialgia, artralgia.

Apparato urinario: alterazioni della funzionalità renale, incontinenza urinaria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore toracico, febbre, dolore, affaticamento, brividi.

Esami di laboratorio: aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della lattato deidrogenasi, aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento degli enzimi epatici, anomalie negli esami delle urine.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza delle capsule Orungal® è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni, arruolati in 14 studi clinici (4 studi in doppio cieco controllati con placebo; 9 studi in aperto; 1 studio con fase in aperto seguita da una fase in doppio cieco). A questi pazienti è stata somministrata almeno una dose di capsule Orungal® per il trattamento di infezioni fungine ed è stata raccolta la documentazione sulla sicurezza.

Sulla base dei dati aggregati sulla sicurezza ottenuti in questi studi clinici, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente nei bambini sono stati: cefalea (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), alterazioni della funzionalità epatica (1,2%), ipotensione arteriosa (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). Nel complesso, il profilo degli effetti indesiderati è simile a quello osservato negli adulti, tuttavia la frequenza di comparsa è più elevata nei bambini.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento. 4 capsule in blister, 7 blister in confezione di cartone oppure 5 capsule in blister, 3 blister in confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Janssen-Cilag S.p.A./Janssen Cilag S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italia /
Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.