Онглизa

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ОНГЛИЗА (ONGLYZA™)

Состав:

действующее вещество: саксаглиптин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит саксаглитина гидрохлорид в пересчете на саксаглиптин 2,5 мг или 5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат и красители для 2,5 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ желтый, Опакод синий; красители для 5 мг: Опадрай ІІ белый, Опадрай ІІ розовый, Опакод синий.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от бледно-желтого до светло-желтого цвета, с надписью 2.5 с одной стороны и надписью 4214 с другой, выполненные синими чернилами;

таблетки по 5 мг: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с надписью 5 с одной стороны и надписью 4215 с другой, выполненные синими чернилами.

Фармакотерапевтическая группа. Пероральные гипогликемические препараты. Ингибитор дипептидилпептидазы (ингибитор ДПП-4). Саксаглиптин. Код АТХ A10B H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты.

Саксаглиптин — высокопотентный (Кі: 1,3 нМ) селективный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение саксаглиптина приводит к ингибированию ферментативной активности ДПП-4 в течение 24-часового периода. После пероральной нагрузки глюкозой такое ингибирование ДПП-4 приводило к увеличению в 2–3 раза уровней циркулирующих активных гормонов-инкретинов, включая глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), к снижению концентраций глюкагона и повышению глюкозозависимой реактивности бета-клеток, что обусловливало повышение концентраций инсулина и С-пептида. Усиленное высвобождение инсулина бета-клетками и снижение синтеза глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы ассоциировались с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением колебаний уровней глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или приема пищи. Саксаглиптин улучшает контроль гликемии, снижая концентрацию глюкозы натощак и гликемию после приема пищи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Клиническая эффективность и безопасность.

В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая период разработки и опыт пострегистрационного применения) более 17 тысяч пациентов с сахарным диабетом 2 типа получали лечение саксаглиптином.

Контроль гликемии.

В 6 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проводившихся с целью оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, всего было рандомизировано 4148 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе 3021 пациент, получавший лечение саксаглиптином. Лечение саксаглиптином 5 мг один раз в сутки обеспечивало клинически и статистически значимое улучшение показателей гликированного гемоглобина А1с (HbA1c), глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи по сравнению с плацебо на фоне монотерапии, в комбинации с метформином (начальная или дополнительная терапия), в комбинации с сульфонилмочевиной и в комбинации с тиазолидиндионом (см. таблицу 1). Также не наблюдалось явных изменений массы тела, ассоциированных с саксаглиптином. Снижение уровней HbA1c отмечалось во всех подгруппах, включая подгруппы по полу, возрасту, расовой принадлежности и индексу массы тела (ИМТ) на исходном уровне; более высокий уровень HbA1c ассоциировался с большим скорректированным средним изменением по сравнению с исходным уровнем при применении саксаглиптина.

Саксаглиптин как монотерапия.

Два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования продолжительностью 24 недели проводились с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина как монотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В обоих исследованиях прием саксаглиптина 1 раз в сутки обеспечивал статистически значимое улучшение показателя HbA1c (см. таблицу 1). Данные этих исследований подтверждаются результатами двух последующих 24-недельных региональных (Азия) исследований монотерапии, в которых саксаглиптин 5 мг сравнивался с плацебо.

Саксаглиптин как дополнение к терапии метформином.

Плацебо-контролируемое исследование саксаглиптина как дополнения к метформину продолжительностью 24 недели проводилось с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7–10 %) на фоне лечения только метформином. Саксаглиптин (n=186) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после приема пищи по сравнению с плацебо (n=175). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после приема пищи и натощак после лечения саксаглиптином 5 мг и метформином сохранялось в течение 102 недель исследования. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг в комбинации с метформином (n=31), по сравнению с теми, кто получал плацебо и метформин (n=15), составило -0,8 % на 102-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной как дополнением к метформину.

Исследование продолжительностью 52 недели проводилось с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином (428 пациентов) по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид 5 мг с постепенным увеличением дозы до 20 мг по необходимости, средняя доза составляла 15 мг) в комбинации с метформином (430 пациентов) с участием 858 пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 6,5–10 %) на фоне лечения только метформином. Средняя доза метформина в каждой из групп лечения составляла приблизительно 1900 мг. Через 52 недели в группах саксаглиптина и глипизида наблюдалось близкое по значению снижение по сравнению с исходным значением показателя HbA1c по результатам проведенного в соответствии с протоколом анализа (-0,7 % против -0,8 % соответственно, среднее исходное значение HbA1c 7,5 % в обеих группах). Анализ в популяции пациентов, которым назначалось исследуемое лечение, дал такие же результаты. Снижение глюкозы плазмы натощак (ГПН) было несколько меньшим в группе саксаглиптина, и наблюдалось больше случаев прекращения терапии (3,5 % против 1,2 %) из-за отсутствия эффективности по критериям ГПН в течение первых 24 недель исследования. Также при применении саксаглиптина выявлено статистически значимо меньшее число пациентов с гипогликемией: 3 % (19 явлений у 13 пациентов) против 36,3 % (750 явлений у 156 пациентов) в группе глипизида.

У пациентов, получавших лечение саксаглиптином, отмечалось значительное снижение массы тела по сравнению с увеличением массы тела у пациентов, принимавших глипизид (-1,1 кг против +1,1 кг).

Саксаглиптин как дополнение к метформину по сравнению с ситаглиптином как дополнением к метформину.

Исследование продолжительностью 18 недель проводилось с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с метформином (403 пациента) по сравнению с ситаглиптином 100 мг в комбинации с метформином (398 пациентов) с участием 801 пациента с недостаточным контролем гликемии на фоне лечения только метформином. После 18 недель исследуемого лечения саксаглиптин не уступал по эффективности ситаглиптину по отношению к среднему снижению от исходного уровня HbA1c как для популяции в соответствии с протоколом, так и для полной анализируемой выборки. Снижение от исходного уровня HbA1c соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина по результатам первичного анализа в соответствии с протоколом составило -0,5 % (среднее и медианное значение) и -0,6 % (среднее и медианное значение). Согласно данным для полной выборки подтверждающего анализа среднее снижение показателя составило -0,4 % и -0,6 % соответственно для саксаглиптина и ситаглиптина с медианным снижением -0,5 % для обеих групп.

Саксаглиптин в комбинации с метформином как начальная терапия.

Исследование продолжительностью 24 недели проводилось с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина 5 мг в комбинации с метформином как начальной комбинированной терапии у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 8–12 %), которые ранее не получали никакого лечения. Начальная терапия с использованием комбинации саксаглиптина 5 мг и метформина (n=306) обеспечила значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и глюкозы после еды по сравнению с применением только саксаглиптина (n=317) или метформина (n=313) как начальной терапии. Снижение показателя HbA1c от исходного уровня до 24 недели наблюдалось во всех оцениваемых подгруппах, определенных по исходным показателям HbA1c; более выраженное снижение отмечалось у пациентов, которые на исходном уровне имели показатель HbA1c ≥10 % (см. таблицу 1). Улучшение показателей HbA1c, глюкозы после приема пищи и натощак после начального лечения саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином сохранялось до 76 недели. Изменение HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин по 5 мг в комбинации с метформином (n=177), по сравнению с теми, кто получал метформин и плацебо (n=147), составило -0,5 % на 76-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к терапии глибенкламидом.

Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели проводилось с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с глибенкламидом у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7,5–10 %) на момент отбора на фоне лечения только глибенкламидом в субмаксимальных дозах. Саксаглиптин в комбинации с сульфонилмочевиной в фиксированной промежуточной дозе (глибенкламид 7,5 мг) сравнивался с титрованием до более высокой дозы глибенкламида (приблизительно у 92 % пациентов в группе плацебо и глибенкламида осуществляли титрование до окончательной общей суточной дозы 15 мг). Саксаглиптин (n=250) обеспечивал значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после приема пищи по сравнению с титрованием глибенкламида до более высокой дозы (n=264). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы после приема пищи после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76 недели. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n=56), по сравнению с теми, кто получал глибенкламид с титрованием дозы до более высокой и плацебо (n=27), составило -0,7 % на 76-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к комбинированной инсулинотерапии (с метформином или без).

В 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с инсулином в стабильной дозе (в среднем на исходном уровне — 54,2 единицы) всего приняли участие 455 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7,5 % и ≤ 11%) на фоне только инсулина (n=141) или инсулина в комбинации со стабильной дозой метформина (n=314). Саксаглиптин по 5 мг как дополнение к инсулину с метформином (или без) обеспечивал статистически значимое улучшение показателей HbA1c и глюкозы после приема пищи через 24 недели применения по сравнению с добавлением плацебо к инсулину с метформином или без. Близкое по значению снижение показателя HbA1c по сравнению с плацебо было достигнуто у пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг как дополнение к инсулину независимо от применения метформина (-0,4 % для обеих подгрупп). Улучшение от исходного уровня показателя HbA1c сохранялось в группе добавления саксаглиптина к инсулину по сравнению с группой добавления плацебо к инсулину с метформином или без до 52 недели. Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина (n=244) по сравнению с плацебо (n=124) составило -0,4 % на 52-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к терапии тиазолидиндионом.

Плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели проводилось с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина в комбинации с тиазолидиндионом (ТЗД) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c 7–10,5 %) на фоне лечения только ТЗД. Саксаглиптин (n=183) обеспечивал значительное улучшение показателей HbA1c, глюкозы натощак и после приема пищи по сравнению с плацебо (n=180). Улучшение показателей HbA1c и глюкозы натощак и после приема пищи после лечения саксаглиптином 5 мг сохранялось до 76 недели. Изменение со стороны HbA1c у пациентов, принимавших саксаглиптин 5 мг (n=82), по сравнению с теми, кто получал ТЗД и плацебо (n=53), составило -0,9 % на 76-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной.

Всего 257 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с целью оценки эффективности и безопасности саксаглиптина (5 мг один раз в сутки) в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (СС) у пациентов с недостаточным контролем гликемии (HbA1c ≥7 % и ≤10 %). Саксаглиптин (n=127) обеспечивал значительное улучшение показателей HbA1c и глюкозы после приема пищи по сравнению с плацебо (n=128). Изменение со стороны HbA1c для группы саксаглиптина по сравнению с плацебо составило -0,7 % на 24-й неделе.

Саксаглиптин как дополнение к комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином

В 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, сравнивали саксаглиптин в дозе 5 мг с плацебо как дополнение к терапии у лиц с HbA1c 7–10,5 %, которые получали терапию дапаглифлозином (ингибитор SGLT2) и метформином. Пациенты, завершившие начальный 24-недельный период, имели право войти в 28-недельное контролируемое исследование продолжения терапии (52 недели).

Лица, получавшие терапию саксаглиптином как дополнение к дапаглифлозину и метформину (n = 153), достигли статистически значимых (p < 0,0001) больших снижений HbA1c по сравнению с группой приема плацебо как дополнения к дапаглифлозину и метформину (n = 162) на 24-й неделе (см. таблицу 1). Влияние на показатель HbA1c, наблюдавшееся на 24-й неделе, поддерживалось на 52-й неделе. Профиль безопасности саксаглиптина как дополнения к дапаглифлозину и метформину в течение длительного периода лечения соответствовал профилю, наблюдавшемуся в этом исследовании в течение 24-недельного периода лечения, а также в испытании, в котором саксаглиптин и дапаглифлозин назначались одновременно как дополнительная терапия пациентам, получавшим метформин (описано ниже).

Доля пациентов, достигших HbA1c < 7 %

Доля пациентов, достигших HbA1c < 7 % на 24-й неделе, была выше в группе саксаглиптина в дозе 5 мг + дапаглифлозин + метформин — 35,3 % (95 % ДИ [28,2; 42,4]) по сравнению с группой плацебо + дапаглифлозин + метформин — 23,1 % (95 % ДИ [16,9; 29,3]). Эффект HbA1c, наблюдавшийся на 24-й неделе, поддерживался на 52-й неделе.

Таблица 1. Ключевые результаты лечения препаратом Онглиза в дозе 5 мг в сутки в плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии и исследованиях препарата как дополнения к комбинированной терапии

	Среднее значение на исходном уровне HbA1c (%)	Среднее изменение2 от исходного уровня HbA1c (%) на 24-й неделе	Среднее изменение HbA1c (%) с поправкой на плацебо на 24-й неделе (95 % ДИ)
ИССЛЕДОВАНИЯ МОНОТЕРАПИИ
Исследование CV181011 (n=103)	8,0	-0,5	-0,6 (-0,9; -0,4)3
Исследование CV181038 (n=69)	7,9	-0,7 (утром)	-0,4 (-0,7; -0,1)4
(n=70)	7,9	-0,6 (вечером)	-0,4 (-0,6; -0,1)5
ИССЛЕДОВАНИЯ ПРЕПАРАТА КАК ДОБАВЛЕНИЯ/КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ
Исследование CV181014: добавление к метформину (n=186)	8,1	-0,7	-0,8 (-1,0; -0,6)3
Исследование CV181040: добавление к СС1 (n=250)	8,5	-0,6	-0,7 (-0,9; -0,6)3
Исследование D1680L00006: добавление к комбинации метформин + СС (n=257)	8,4	-0,7	-0,7(-0,9;-0,5) 3
Исследование CV181013: добавление к ТЗД (n=183)	8,4	-0,9	-0,6 (-0,8; -0,4)3
Исследование CV181039: начальная комбинация с метформином6 Общая популяция (n=306) Исходный уровень HbA1c ≥10 % (n=107)	9,4 10,8	-2,5 -3,3	-0,5 (-0,7; -0,4)7 -0,6 (-0,9; -0,3)8
Исследование CV181168: дальнейшее добавление к комбинации дапаглифлозин + (n=315)	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5; -0,2)9
Исследование CV181057: добавление к инсулину (+/-метформин) Общая популяция (n=300)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6; -0,2)3

n – количество рандомизированных пациентов (первичный анализ эффективности в популяции всех пациентов, которым назначалось исследуемое лечение), по которым имеются данные.

1 В группе плацебо проводили титрацию общей суточной дозы глибенкламида с 7,5 мг до 15 мг.

2 Среднее изменение от исходного уровня с поправкой на значения в исходной точке (ANCOVA).

3 p<0,0001 по сравнению с плацебо.

4 p=0,0059 по сравнению с плацебо.

5 p=0,0157 по сравнению с плацебо.

6 Титрация метформина с 500 до 2000 мг в сутки при условии переносимости.

7 Среднее изменение HbA1c — это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин (p<0,0001).

8 Среднее изменение HbA1c — это разница между группами комбинации саксаглиптин + метформин и только метформин.

9 Среднее изменение HbA1c — это разница между группами комбинации саксаглиптин + дапаглифлозин + метформин и дапаглифлозин + метформин (p<0,0001).

Саксаглиптин и дапаглифлозин в качестве дополнения к терапии метформином

В 24-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с использованием активного препарата сравнения в общей сложности приняли участие 534 взрослых пациента с сахарным диабетом 2 типа и неудовлетворительным контролем гликемии, получавших лечение только метформином (HbA1c 8–12 %), для сравнения комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина, добавленных одновременно к метформину, с саксаглиптином или дапаглифлозином в дополнение к метформину. Пациенты были рандомизированы к одной из трёх двойных слепых групп терапии, которые получали 5 мг саксаглиптина и 10 мг дапаглифлозина, добавленные к метформину, 5 мг саксаглиптина и плацебо, добавленные к метформину, или 10 мг дапаглифлозина и плацебо, добавленные к метформину.

Группа саксаглиптина и дапаглифлозина достигала значительно бóльших снижений показателей HbA1c по сравнению с группой саксаглиптина или дапаглифлозина через 24 недели (см. таблицу 2).

Таблица 2. Значения HbA1c на 24-й неделе в контролируемом исследовании с использованием активного препарата сравнения: комбинацию саксаглиптина и дапаглифлозина, добавленных одновременно к метформину, сравнивали с сочетанием саксаглиптина или дапаглифлозина в дополнение к метформину

Показатель эффективности	Саксаглиптин 5 мг + дапаглифлозин 10 мг + метформин n = 1792	Саксаглиптин 5 мг + метформин n = 1762	Дапаглифлозин 10 мг + метформин n = 1792
HbA1c (%) на 24-й неделе1
Исходный уровень (среднее)	8,93	9,03	8,87
Изменение от исходного уровня (скорректированное среднее3) (95 % ДИ)	1,47 (–1,62; –1,31)	0,88 (–1,03; –0,72)	1,20 (–1,35; –1,04)
Различия по сравнению с комбинацией саксаглиптин + метформин (скорректированное среднее3) (95 % ДИ)	0,594 (–0,81; –0,37)	-	-
Различия по сравнению с комбинацией саксаглиптин + метформин (скорректированное среднее3) (95 % ДИ)	0,275 (–0,48; –0,05)	-	-

1ППВ – продольные повторные измерения (с использованием значений до резервной терапии).

2Рандомизированные и получавшие лечение пациенты с исходным уровнем и по меньшей мере одним измерением эффективности после исходного уровня.

3Среднее, рассчитанное двухэтапным методом, скорректированное по исходному значению.

4p < 0,0001.

5p = 0,0166.

Доля пациентов, достигших HbA1c < 7 %

Снижение уровня HbA1c менее чем на 7 % было достигнуто в группе комбинации саксаглиптина и дапаглифлозина у 41,4 % (95 % ДИ [34,5; 48,2]) по сравнению с 18,3 % (95 % ДИ [13,0; 23,5]) в группе саксаглиптина и 22,2 % (95 % ДИ [16,1; 28,3]) – дапаглифлозина.

Пациенты с нарушением функции почек.

В 12-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффект лечения саксаглиптином 2,5 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо у 170 пациентов (85 пациентов в группе лечения саксаглиптином и 85 пациентов в группе плацебо) с сахарным диабетом II типа (HbA1c 7,0–11 %) и нарушением функции почек (умеренным [n=90], тяжелым [n=41] или ТПН (терминальная стадия почечной недостаточности) [n=39]). В этом исследовании 98,2 % пациентов получали другое антигипергликемическое лечение (75,3 % – инсулин и 31,2 % – пероральные антигипергликемические средства; некоторые пациенты получали и то, и другое). Саксаглиптин обеспечивал значимое снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо; изменение HbA1c для саксаглиптина составляло -0,9 % на неделе 12 (изменение HbA1c -0,4 % для плацебо). Частота подтвержденных явлений гипогликемии была несколько выше в группе саксаглиптина (9,4 %) по сравнению с группой плацебо (4,7 %), хотя количество пациентов с любыми гипогликемическими явлениями не отличалось в обеих группах лечения. Неблагоприятного влияния на функцию почек, определяемого по расчетной скорости клубочковой фильтрации или CrCL на неделе 12 и неделе 52, не наблюдалось.

Исследование SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction)

В исследовании SAVOR изучали сердечно-сосудистые (СС) исходы у 16 492 пациентов с HbA1c ≥ 6,5 % и < 12 % (12 959 – с установленным СС-заболеванием (ССЗ); 3533 – только с несколькими факторами риска), которые были рандомизированы в группы саксаглиптина (n = 8280) или плацебо (n = 8212) в дополнение к региональным стандартам ухода для HbA1c и СС-факторов риска. Исследуемые популяции включали лиц в возрасте ≥ 65 лет (n = 8561) и ≥ 75 лет (n = 2330) с нормальной или легкой (n = 13 916) и умеренной (n = 2240), или тяжелой (n = 336) дисфункцией почек.

Первичной конечной точкой безопасности (не менее безопасным) и эффективности (преимущество) была комбинированная конечная точка, состоящая из времени первого возникновения любого из следующих серьезных нежелательных СС-событий (MACE): смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный ишемический инсульт.

После среднего периода последующего наблюдения, длившегося 2 года, испытание достигло своей первичной конечной точки безопасности. Это свидетельствует о том, что саксаглиптин не повышает сердечно-сосудистый риск у пациентов с сахарным диабетом II типа по сравнению с плацебо при добавлении к текущей стандартной терапии.

Для MACE или смертности от всех причин преимущества не выявлено. Первичная комбинированная конечная точка МАСЕ наблюдалась с частотой 7,4 % в группе саксаглиптина и 7,4 % в группе плацебо (ОР = 1,00; 95 % ДИ [0,89; 1,12]). Вторичная комбинированная конечная точка МАСЕ плюс наблюдалась с частотой 12,8 % в группе саксаглиптина и 12,6 % в группе плацебо (ОР = 1,02; 95 % ДИ [0,94; 1,11]).

Один компонент вторичной комбинированной конечной точки, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, наблюдалась в большей степени при применении саксаглиптина (3,5 %) по сравнению с группой плацебо (2,8 %) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо (ОР = 1,27; 95 % ДИ [1,07; 1,51]; р = 0,007). Клинически значимые факторы, которые предсказывают увеличение относительного риска терапии саксаглиптином, не могут быть окончательно определены. Субъекты с повышенным риском госпитализации по повод游戏副本

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Онглиза показан взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля гликемии:

• в качестве монотерапии, когда метформин противопоказан или не переносится;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета, включая инсулин, если они не обеспечивают достаточного контроля гликемии (данные о различных комбинациях приведены в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек на любой ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют о низком риске клинически значимых взаимодействий с лекарственными средствами, применяемыми одновременно.

Метаболизм саксаглиптина происходит преимущественно с участием цитохрома P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

In vitro саксаглиптин и его основной метаболит не вызывали ни ингибирования CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, ни индукции CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. В исследованиях с участием здоровых добровольцев не наблюдалось значимых изменений фармакокинетики саксаглиптина и его основного метаболита под влиянием метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, омепразола, антацидов или фамотидина. Кроме того, саксаглиптин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, действующих веществ комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и норгестимата), дилтиазема или кетоконазола.

При одновременном применении саксаглиптина с умеренным ингибитором CYP3A4/5 — дилтиаземом — Cmax и AUC саксаглиптина увеличивались на 63 % и в 2,1 раза соответственно, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 44 % и 34 %.

При одновременном применении саксаглиптина с сильным ингибитором CYP3A4/5 — кетоконазолом — Cmax и AUC саксаглиптина увеличивались на 62 % и в 2,5 раза соответственно, а соответствующие показатели для активного метаболита снижались на 95 % и 88 %.

При одновременном применении саксаглиптина с сильным индуктором CYP3A4/5 — рифампицином — Cmax и AUC саксаглиптина снижались на 53 % и 76 % соответственно. Экспозиция активного метаболита и ингибирование активности ДПП-4 в плазме крови в пределах интервала дозирования не изменялись под влиянием рифампицина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение саксаглиптина и индукторов CYP3A4/5, кроме рифампицина (таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенилтоин), не изучалось и может привести к снижению плазменной концентрации саксаглиптина и повышению концентрации его основного метаболита. При одновременном применении саксаглиптина и сильных индукторов CYP3A4 необходим тщательный контроль гликемии.

Влияние курения, диеты, продуктов растительного происхождения и употребления алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина специально не изучалось.

Особенности применения.

Общие.

Препарат Онгліза не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Онгліза не заменяет инсулин у пациентов, которым требуется инсулинотерапия.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически не содержит натрия.

Острый панкреатит.

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с риском развития острого панкреатита.

В ходе пострегистрационного наблюдения при применении саксаглиптина поступали спонтанные сообщения о нежелательных реакциях в виде острого панкреатита. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита: непрерывная сильная боль в животе. При подозрении на панкреатит применение препарата Онгліза следует прекратить; если острый панкреатит подтверждён, возобновлять приём препарата Онгліза не следует. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом панкреатита.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с ККФ < 45 мл/мин рекомендуемая доза составляет 2,5 мг один раз в сутки. Применение саксаглиптина не рекомендуется пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), которым необходим гемодиализ. Рекомендуется оценивать функцию почек до начала лечения препаратом Онгліза и в дальнейшем, в соответствии со стандартами лечения, проводить периодическое обследование почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Саксаглиптин следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным нарушением функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение с лекарственными средствами, известными по способности вызывать гипогликемию.

Известно, что сульфонилмочевина и инсулин могут вызывать гипогликемию. Поэтому при применении в комбинации с препаратом Онгліза может возникнуть необходимость в снижении доз сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии.

Реакции гиперчувствительности.

Препарат Онгліза не следует применять пациентам с тяжёлыми реакциями гиперчувствительности к ингибиторам дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (см. раздел «Противопоказания»).

В ходе пострегистрационного наблюдения, включая спонтанные сообщения и данные клинических исследований, при применении саксаглиптина наблюдались такие нежелательные реакции, как тяжёлые реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отёк. При подозрении на тяжёлую реакцию гиперчувствительности к саксаглиптину следует прекратить приём препарата Онгліза, оценить другие возможные причины состояния и назначить альтернативное лечение сахарного диабета (см. раздел «Побочные реакции»).

Поражения кожи.

В доклинических токсикологических исследованиях у обезьян на конечностях наблюдались язвенные и некротические поражения кожи. Частота поражений кожи в клинических исследованиях не была повышенной. Имеются пострегистрационные сообщения о кожных высыпаниях при применении препаратов класса ингибиторов ДПП-4. Высыпания также отмечены как нежелательная реакция (НР) при терапии препаратом Онгліза (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому в ходе обычного лечения пациентов с сахарным диабетом препаратом рекомендуется проводить мониторинг возникших поражений кожи, таких как пузыри, язвы или высыпания.

Буллёзный пемфигоид.

В пострегистрационный период при применении ингибиторов ДПП-4, включая саксаглиптин, сообщалось о случаях буллёзного пемфигоида, требовавших госпитализации. В описанных случаях пациенты, как правило, реагировали на местное или системное иммуносупрессивное лечение и прекращение приёма ингибитора ДПП-4. Если у пациента появляются пузыри или эрозии во время приёма саксаглиптина и возникает подозрение на буллёзный пемфигоид, данный препарат следует отменить и направить пациента к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушением функции иммунной системы.

Пациенты с нарушением функции иммунной системы, например, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, или пациенты с диагностированным синдромом иммунодефицита, не участвовали в исследованиях в рамках программы клинической разработки препарата Онгліза. Поэтому профиль эффективности и безопасности саксаглиптина у таких пациентов не установлен.

Применение с мощными индукторами CYP3A4.

Применение таких индукторов CYP3A4, как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может снижать гипогликемическое действие препарата Онгліза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) пока ограничен. В исследовании SAVOR было отмечено незначительное повышение частоты госпитализаций по причине сердечной недостаточности в группе пациентов, получавших саксаглиптин, по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена. Результаты дополнительного анализа не указывали на различия эффекта в зависимости от функционального класса по NYHA. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с известными факторами риска госпитализации по причине сердечной недостаточности, такими как наличие в анамнезе сердечной недостаточности или умеренного или тяжёлого нарушения функции почек. Пациентов следует предупредить о характерных симптомах сердечной недостаточности и посоветовать немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия.

В пострегистрационный период поступали сообщения о случаях боли в суставах, иногда интенсивной, на фоне применения ингибиторов ДПП-4 (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения применения выраженность симптомов уменьшалась. У некоторых пациентов наблюдался рецидив симптомов после возобновления терапии тем же или другим ингибитором ДПП-4. Симптомы могут возникать вскоре после начала терапии или через более длительный промежуток времени. При сильной боли в суставах целесообразность продолжения терапии следует оценивать индивидуально.

Лактоза.

Таблетки содержат лактозы моногидрат. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общая лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Применение саксаглиптина у беременных женщин не изучалось. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности при применении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Онгліза не следует назначать в период беременности, за исключением случаев, когда в этом есть острая необходимость.

Лактация.

Неизвестно, выделяется ли саксаглиптин с грудным молоком человека. Исследования на животных показали, что саксаглиптин и/или его метаболиты выделяются в молоко. Риск для грудного ребёнка нельзя исключить. Решение о прекращении грудного вскармливания или терапии препаратом следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

Влияние саксаглиптина на фертильность человека не изучалось. Влияние на фертильность наблюдалось у самцов и самок крыс, получавших препарат в высоких дозах, вызывавших явные признаки токсичности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препарат Онгліза может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать вероятность головокружения, о котором сообщалось в исследованиях саксаглиптина. Кроме того, пациенты должны знать о риске гипогликемии, которая может возникать при применении препарата Онгліза в комбинации с другими антидиабетическими лекарственными средствами, известными по способности вызывать гипогликемию (например, инсулин, сульфонилмочевина).

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Рекомендуемая доза препарата Онгліза составляет 5 мг один раз в сутки. Если Онгліза применяется в комбинации с инсулином или сульфаниламидами, может потребоваться снижение дозы инсулина или сульфаниламида для уменьшения риска гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Безопасность и эффективность саксаглиптина в виде тройной пероральной терапии в комбинации с метформином и тиазолидиндионом не установлены.

Особые категории пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет).

Коррекция дозировки только на основании возраста не рекомендуется (см. также разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Коррекция дозировки для пациентов с лёгким нарушением функции почек или с умеренным нарушением функции почек, клиренсом клубочковой фильтрации (ККФ) ≥ 45 мл/мин, не требуется.

Для пациентов с умеренным нарушением функции почек, ККФ которых < 45 мл/мин, и для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек дозу препарата Онгліза следует снизить до 2,5 мг один раз в сутки.

Онгліза не рекомендуется пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), которым необходим гемодиализ (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку дозу препарата Онгліза следует снижать до 2,5 мг на основании функции почек, рекомендуется оценивать функцию почек до начала лечения препаратом Онгліза, а в дальнейшем — проводить обследование почек периодически в соответствии со стандартами лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Коррекция дозировки для пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Саксаглиптин следует применять с осторожностью у пациентов с умеренным нарушением функции печени и не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения.

Препарат Онгліза принимают независимо от приёма пищи в любое время суток. Таблетки нельзя делить или разрезать. Если доза была пропущена, препарат следует принять сразу, как только пациент вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в тот же день.

Дети.

Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому Онгліза не должна применяться у детей. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Препарат Онгліза не оказывает клинически значимого влияния на интервал QTc или частоту сердечных сокращений при пероральном применении в дозах до 400 мг в сутки в течение 2 недель (в 80 раз выше рекомендуемой дозы). При передозировке следует назначить соответствующую поддерживающую терапию в зависимости от клинического состояния пациента. Саксаглиптин и его основной метаболит могут выводиться при гемодиализе (23 % дозы за 4 часа).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

В плацебо-контролируемых исследованиях наиболее часто регистрировались побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 5 % пациентов, получавших препарат Онгліза в дозе 5 мг, и с более высокой частотой, чем в группе плацебо: инфекции верхних дыхательных путей (7,7 %), инфекции мочевыводящих путей (6,8 %) и головная боль (6,5 %).

Всего 4148 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, из которых 3021 получали Онглізу, были рандомизированы в шести двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проведённых с целью оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии. В рандомизированных, контролируемых, двойных слепых клинических исследованиях (включая период разработки и опыт послерегистрационного применения) более 17000 пациентов с сахарным диабетом ІІ типа получали лечение препаратом Онгліза.

По результатам объединённого анализа данных 1681 пациента с диабетом ІІ типа, из которых 882 принимали Онглізу в дозе 5 мг, рандомизированных для участия в пяти двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проведённых для оценки влияния саксаглиптина на контроль гликемии, общая частота нежелательных явлений при применении саксаглиптина в дозе 5 мг была сопоставима с частотой в группе плацебо. Прекращение терапии из-за нежелательных явлений в группе применения саксаглиптина в дозе 5 мг происходило чаще, чем в группе плацебо (3,3 % и 1,8 % соответственно).

Табличный перечень нежелательных реакций

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥ 5 % пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и отмеченные чаще, чем в группе плацебо, или реакции, зарегистрированные у ≥ 2 % пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ≥ 1 % с более высокой частотой, чем в группе плацебо, по результатам объединённого анализа данных пяти исследований контроля гликемии и дополнительного активно контролируемого исследования начальной комбинированной терапии с метформином, приведены в таблице 4.

Побочные реакции представлены по классам систем органов и абсолютной частоте. По частоте реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 4. Частота побочных реакций по классам систем органов по данным клинических исследований и опыта послерегистрационного применения

Класс систем органов Побочные реакции	Частота побочных реакций в зависимости от схемы лечения
	Сакса-глиптин как монотерапия	Сакса-глиптин и метформин1	Саксаглиптин и сульфонилсечовина (глибенкламид)	Саксаглиптин и тиазолидиндион	Сакса-глиптин как добавление к комбинации метформина с сульфонилсечовиной
Инфекции и инвазии
Инфекции верхних дыхательных путей	Часто	Часто	Часто	Часто
Инфекции мочевыводящих путей	Часто	Часто	Часто	Часто
Гастроэнтерит	Часто	Часто	Часто	Часто
Синусит	Часто	Часто	Часто	Часто
Назофарингит		Часто2
Расстройства со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительност膇	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Анафилактические реакции, включая анафилактический шоꆇ	Редко	Редко	Редко	Редко
Расстройства метаболизма и питания
Гипогликемия			Очень часто3
Дислипидемия			Нечасто
Гипертриглицеридемия			Нечасто
Расстройства со стороны нервной системы
Головокружение	Часто				Часто
Головная боль	Часто	Часто	Часто	Часто
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта
Боль в животе†	Часто	Часто	Часто	Часто
Диарея4	Часто	Часто	Часто	Часто
Диспепсия		Часто
Метеоризм					Часто
Гастрит		Часто
Тошнота†	Часто	Часто	Часто	Часто
Рвота	Часто	Часто	Часто	Часто
Панкреатит†	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Запор†	Неизвестно	Неизвестно	Неизвестно	Неизвестно	Неизвестно
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки
Высыпания†	Часто	Часто	Часто
Дерматит†	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Зуд†	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Крапивница†	Нечасто	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Ангионевротический отеꆇ	Редко	Редко	Редко	Редко
Буллезный пемфигоид†	Неизвестно	Неизвестно	Неизвестно	Неизвестно	Неизвестно
Расстройства со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Артралгия*		Нечасто
Миалгия5		Часто
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Эректильная дисфункция		Нечасто
Общие расстройства и состояние места введения
Утомляемость	Часто		Нечасто		Часто
Периферические отеки				Часто

1 В том числе саксаглиптин в качестве дополнения к метформину и в составе начальной комбинированной терапии с метформином.

2 Только при начальной комбинированной терапии.

3 Статистически значимых различий по сравнению с группой плацебо не наблюдалось. Случаи подтвержденной гипогликемии были редкими в группе применения Онглизы в дозе 5 мг (0,8 %) и плацебо (0,7 %).

4 Частота диареи составляла 4,1 % (36/882) в группе применения саксаглиптина 5 мг и 6,1 % (49/799) в группе плацебо.

5 На фоне начальной комбинированной терапии с метформином миалгия зарегистрирована редко.

† Побочные реакции были выявлены в период пострегистрационного наблюдения.

‡ См. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

*Явление также зарегистрировано в период пострегистрационного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Результаты исследования SAVOR

В исследование SAVOR были включены 8240 пациентов, принимавших препарат Онглиза в дозе 5 мг или 2,5 мг один раз в сутки, и 8173 пациента, получавших плацебо. Общая частота нежелательных явлений в группе применения Онглизы в этом исследовании была схожей с частотой в группе плацебо (72,5 % и 72,2 % соответственно).

Частота случаев подтвержденного панкреатита в популяции пациентов, которым было назначено лечение (intent-to-treat), составляла 0,3 % как в группе применения препарата Онглиза, так и в группе плацебо.

Частота реакций гиперчувствительности составляла 1,1 % в группе применения препарата Онглиза и в группе плацебо.

Общая частота сообщений о случаях гипогликемии (по данным дневников пациентов) составляла 17,1 % в группе применения препарата Онглиза и 14,8 % в группе плацебо. Доля пациентов, у которых на фоне лечения были зарегистрированы случаи тяжелой гипогликемии (которую определяли как явление, требующее помощи другого человека), в группе саксаглиптина была выше, чем в группе плацебо (2,1 % и 1,6 % соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом и тяжелой гипогликемии, отмеченный в группе применения саксаглиптина, наблюдался преимущественно у пациентов, которые на исходном этапе принимали препараты сульфонилмочевины, но не у тех, кто на исходном этапе получал монотерапию инсулином или метформином. Повышенный риск гипогликемии в целом и тяжелой гипогликемии угрожал преимущественно пациентам с исходным уровнем A1C <7 %.

Сниженное количество лимфоцитов было зарегистрировано у 0,5 % пациентов группы применения Онглизы и у 0,4 % пациентов группы плацебо.

Госпитализация вследствие сердечной недостаточности в группе саксаглиптина происходила чаще (3,5 %), чем в группе плацебо (2,8 %), с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо [отношение рисков (ОР) = 1,27; 95 % ДИ 1,07, 1,51; P = 0,007]. См. также раздел «Фармакодинамика».

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия

Частоту гипогликемии подсчитывали по всем сообщениям о гипогликемии; сопутствующее измерение уровня глюкозы не требовалось.

При применении препарата в качестве дополнения к комбинации метформина с сульфонилмочевиной общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составляла 10,1 % в группе препарата Онглиза в дозе 5 мг и 6,3 % в группе плацебо.

При применении препарата в качестве дополнения к инсулину (с метформином или без него) общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составляла 18,4 % в группе применения Онглизы в дозе 5 мг и 19,9 % в группе плацебо.

Результаты лабораторных исследований

В клинических исследованиях частота таких нежелательных реакций, как изменения лабораторных показателей, была схожей у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и у тех, кто получал плацебо. Отмечалось небольшое снижение абсолютного количества лимфоцитов. Согласно результатам анализа совокупных данных плацебо-контролируемых исследований, среднее снижение абсолютного количества лимфоцитов составляло приблизительно 100 клеток/мкл по сравнению с показателями группы плацебо при исходном абсолютном количестве лимфоцитов около 2200 клеток/мкл. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном применении препарата в течение периода до 102 недель. Снижение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническая значимость такого снижения количества лимфоцитов по сравнению с показателями группы плацебо неизвестна.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.