Ongliza

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ONGLIZA (ONGLYZA™)

Skład:

substancja czynna: saxagliptyna;

1 tabletka powlekana zawiera saxagliptyny chlorowodorek odpowiadający 2,5 mg lub 5 mg saxagliptyny;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; celuloza mikrokryształowa, sodowa sol kroskarboksymetylowana, stearynian magnezu oraz barwniki dla 2,5 mg: Opadry II biały, Opadry II żółty, Opakod niebieski; barwniki dla 5 mg: Opadry II biały, Opadry II różowy, Opakod niebieski.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 2,5 mg: dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane, od jasnożółtego do lekkożółtego koloru, z oznaczeniem 2.5 po jednej stronie i oznaczeniem 4214 po drugiej stronie, wykonane niebieskim tuszem;

tabletki 5 mg: dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane, różowego koloru, z oznaczeniem 5 po jednej stronie i oznaczeniem 4215 po drugiej stronie, wykonane niebieskim tuszem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki doustne obniżające stężenie glukozy we krwi. Inhibitory dipeptydylopeptydazy (inhibitory DPP-4). Saxagliptyna. Kod ATC A10BH03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne.

Saksagliptyna – silny (Ki: 1,3 nM) selektywny, odwracalny inhibitor konkurencyjny DPP-4. U pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie saksagliptyny prowadzi do hamowania aktywności enzymatycznej DPP-4 w ciągu 24-godzinnego okresu. Po obciążeniu doustnym glukozą takie hamowanie DPP-4 prowadziło do 2–3-krotnego wzrostu stężenia krążących aktywnych hormonów inkretynowych, w tym peptydu podobnego do glukagonu-1 (GLP-1) i glukozozależnego insulino-tropowego polipeptydu (GIP), do obniżenia stężenia glukagonu oraz do wzrostu glukozozależnej reaktywności komórek beta, co prowadziło do zwiększenia stężenia insuliny i peptydu C. Wzmożone uwalnianie insuliny przez komórki beta oraz zmniejszony synteza glukagonu przez komórki alfa trzustki były skorelowane z niższymi stężeniami glukozy na czczo oraz zmniejszeniem wahań poziomu glukozy po doustnym obciążeniu glukozą lub po przyjęciu posiłku. Saksagliptyna poprawia kontrolę glikemii, obniżając stężenie glukozy na czczo oraz glikemię po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo.

W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych (w tym w okresie opracowywania leku oraz doświadczeniu po rejestracji) ponad 17 tys. pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymywało leczenie saksagliptyną.

Kontrola glikemii.

W 6 podwójnie ślepych, kontrolowanych badaniach klinicznych oceny bezpieczeństwa i skuteczności, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saksagliptyny na kontrolę glikemii, zrandomizowano łącznie 4148 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 3021 pacjentów otrzymujących leczenie saksagliptyną. Leczenie saksagliptyną w dawce 5 mg raz dziennie zapewniało klinicznie i statystycznie istotne poprawy wskaźników hemoglobiny A1c (HbA1c), glukozy we krwi na czczo oraz po przyjęciu posiłku w porównaniu z placebo w monoterapii, w połączeniu z metforminą (terapia wstępna lub uzupełniająca), w połączeniu z sulfonamidami oraz w połączeniu z tiazolidynodynonami (patrz tabela 1). Nie obserwowano również istotnych zmian masy ciała związanych z saksagliptyną. Obniżenie poziomów HbA1c odnotowano we wszystkich podgrupach, w tym podgrupach według płci, wieku, rasy i wskaźnika masy ciała (BMI) na początku badania; wyższy poziom HbA1c był skorelowany z większą skorygowaną średnią zmianą w porównaniu z poziomem wyjściowym przy stosowaniu saksagliptyny.

Saksagliptyna jako monoterapia.

Dwa podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane badania trwające 24 tygodnie przeprowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny jako monoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W obu badaniach przyjmowanie saksagliptyny raz dziennie zapewniało istotne statystycznie poprawy wskaźnika HbA1c (patrz tabela 1). Dane z tych badań potwierdzają wyniki dwóch kolejnych 24-tygodniowych regionalnych (Azja) badań monoterapii, w których saksagliptynę 5 mg porównywano z placebo.

Saksagliptyna jako uzupełnienie terapii metforminą.

Przeprowadzono placebo-kontrolowane badanie saksagliptyny jako uzupełnienia do metforminy trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny w połączeniu z metforminą u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 7–10 %) na tle leczenia wyłącznie metforminą. Saksagliptyna (n=186) zapewniała istotne statystycznie poprawy wskaźników HbA1c, glukozy na czczo oraz po przyjęciu posiłku w porównaniu z placebo (n=175). Poprawa wskaźników HbA1c, glukozy po przyjęciu posiłku i na czczo po leczeniu saksagliptyną 5 mg i metforminą utrzymywała się przez 102 tygodnie badania. Zmiana HbA1c u pacjentów przyjmujących saksagliptynę 5 mg w połączeniu z metforminą (n=31) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo i metforminę (n=15) wyniosła -0,8 % w 102. tygodniu.

Saksagliptyna jako uzupełnienie do metforminy w porównaniu z sulfonamidem jako uzupełnieniem do metforminy.

Badanie trwające 52 tygodnie przeprowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny 5 mg w połączeniu z metforminą (428 pacjentów) w porównaniu z sulfonamidem (glikopiryna 5 mg z stopniowym zwiększaniem dawki do 20 mg w razie potrzeby, średnia dawka wyniosła 15 mg) w połączeniu z metforminą (430 pacjentów) wśród 858 pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 6,5 %–10 %) na tle leczenia wyłącznie metforminą. Średnia dawka metforminy w każdej z grup leczenia wynosiła około 1900 mg. Po 52 tygodniach w grupach saksagliptyny i glikopiryny zaobserwowano zbliżone wartości zmniejszenia wskaźnika HbA1c w porównaniu z wartością wyjściową, zgodnie z analizą przeprowadzoną zgodnie z protokołem (-0,7 % vs -0,8 % odpowiednio, średnia wyjściowa wartość HbA1c wyniosła 7,5 % w obu grupach). Analiza w populacji pacjentów, którym przepisano badane leczenie, dała takie same wyniki. Obniżenie glukozy w osoczu na czczo (GON) było nieco mniejsze w grupie saksagliptyny, a ponadto zaobserwowano więcej przypadków przerwania leczenia (3,5 % vs 1,2 %) z powodu braku skuteczności na podstawie kryteriów GON w pierwszych 24 tygodniach badania. Ponadto przy stosowaniu saksagliptyny zaobserwowano istotnie statystycznie mniejszą częstość występowania hipoglikemii: 3 % (19 zdarzeń u 13 pacjentów) vs 36,3 % (750 zdarzeń u 156 pacjentów) w grupie glikopiryny.

U pacjentów otrzymujących leczenie saksagliptyną zaobserwowano istotne zmniejszenie masy ciała w porównaniu ze wzrostem masy ciała u pacjentów przyjmujących glikopirynę (-1,1 kg vs +1,1 kg).

Saksagliptyna jako uzupełnienie do metforminy w porównaniu z sitagliptyną jako uzupełnieniem do metforminy.

Badanie trwające 18 tygodni przeprowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny w dawce 5 mg w połączeniu z metforminą (403 pacjentów) w porównaniu z sitagliptyną 100 mg w połączeniu z metforminą (398 pacjentów) wśród 801 pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii na tle leczenia wyłącznie metforminą. Po 18 tygodniach badanego leczenia saksagliptyna nie ustępowała pod względem skuteczności sitagliptynie co do średniego zmniejszenia wskaźnika HbA1c w porównaniu z wartością wyjściową zarówno w populacji zgodnej z protokołem, jak i w pełnej analizowanej próbie. Średnie zmniejszenie wskaźnika HbA1c od wartości wyjściowej dla saksagliptyny i sitagliptyny według pierwotnej analizy zgodnej z protokołem wyniosło odpowiednio -0,5 % (wartość średnia i mediana) oraz -0,6 % (wartość średnia i mediana). Zgodnie z danymi z pełnej próby analizy potwierdzającej, średnie zmniejszenie wyniosło odpowiednio -0,4 % i -0,6 % dla saksagliptyny i sitagliptyny, przy medianie zmniejszenia -0,5 % dla obu grup.

Saksagliptyna w połączeniu z metforminą jako terapia wstępna.

Badanie trwające 24 tygodnie przeprowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny 5 mg w połączeniu z metforminą jako wstępnej terapii skojarzonej u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 8–12 %), którzy wcześniej nie otrzymywali żadnego leczenia. Wstępne leczenie z wykorzystaniem kombinacji saksagliptyny 5 mg i metforminy (n=306) zapewniło istotne poprawy wskaźników HbA1c, glukozy na czczo i glukozy po posiłku w porównaniu z zastosowaniem wyłącznie saksagliptyny (n=317) lub metforminy (n=313) jako terapii wstępnej. Zmniejszenie wskaźnika HbA1c od wartości wyjściowej do 24 tygodnia obserwowano we wszystkich ocenianych podgrupach określonych przez wyjściowe wartości HbA1c; bardziej wyraźne zmniejszenie odnotowano u pacjentów, którzy na początku badania mieli wartość HbA1c ≥10 % (patrz tabela 1). Poprawa wskaźników HbA1c, glukozy po posiłku i na czczo po wstępnym leczeniu saksagliptyną w dawce 5 mg i metforminą utrzymywała się do 76 tygodnia. Zmiana HbA1c u pacjentów przyjmujących saksagliptynę 5 mg w połączeniu z metforminą (n=177) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi metforminę i placebo (n=147) wyniosła -0,5 % w 76. tygodniu.

Saksagliptyna jako uzupełnienie do terapii glibenklamidem.

Przeprowadzono placebo-kontrolowane badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny w połączeniu z glibenklamidem u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 7,5 %–10 %) w momencie doboru na tle leczenia wyłącznie glibenklamidem w dawkach submaksymalnych. Saksagliptynę w połączeniu z sulfonamidem w ustalonej pośredniej dawce (glibenklamid 7,5 mg) porównywano z tycją do wyższej dawki glibenklamidu (w przybliżeniu u 92 % pacjentów w grupie placebo i glibenklamidu przeprowadzono tycję do końcowej całkowitej dawki dobowej 15 mg). Saksagliptyna (n=250) zapewniała istotne poprawy wskaźników HbA1c, glukozy na czczo i po przyjęciu posiłku w porównaniu z tycją glibenklamidu do wyższej dawki (n=264). Poprawa wskaźników HbA1c i glukozy po przyjęciu posiłku po leczeniu saksagliptyną 5 mg utrzymywała się do 76 tygodnia. Zmiana HbA1c u pacjentów przyjmujących saksagliptynę 5 mg (n=56) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi glibenklamid z tycją dawki do wyższej i placebo (n=27) wyniosła -0,7 % w 76. tygodniu.

Saksagliptyna jako uzupełnienie do skojarzonej terapii insuliną (z metforminą lub bez).

W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny w połączeniu z insuliną w ustalonej dawce (średnio na początku – 54,2 jednostki) wzięło udział łącznie 455 pacjentów z cukrzycą typu 2 z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c ≥7,5 % i ≤11 %) na tle leczenia wyłącznie insuliną (n=141) lub insuliną w połączeniu ze stabilną dawką metforminy (n=314). Saksagliptyna 5 mg jako uzupełnienie do insuliny z metforminą (lub bez) zapewniała istotne statystycznie poprawy wskaźników HbA1c i glukozy po przyjęciu posiłku po 24 tygodniach stosowania w porównaniu z dodaniem placebo do insuliny z metforminą lub bez. Zbliżone wartości zmniejszenia wskaźnika HbA1c w porównaniu z placebo osiągnięto u pacjentów przyjmujących saksagliptynę w dawce 5 mg jako uzupełnienie do insuliny niezależnie od stosowania metforminy (-0,4 % dla obu podgrup). Poprawa wskaźnika HbA1c od wartości wyjściowej utrzymywała się w grupie dodania saksagliptyny do insuliny w porównaniu z grupą dodania placebo do insuliny z metforminą lub bez do 52 tygodnia. Zmiana HbA1c dla grupy saksagliptyny (n=244) w porównaniu z placebo (n=124) wyniosła -0,4 % w 52. tygodniu.

Saksagliptyna jako uzupełnienie do terapii tiazolidynodynonem.

Przeprowadzono placebo-kontrolowane badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny w połączeniu z tiazolidynodynonem (TZD) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c 7–10,5 %) na tle leczenia wyłącznie TZD. Saksagliptyna (n=183) zapewniała istotne poprawy wskaźników HbA1c, glukozy na czczo i po przyjęciu posiłku w porównaniu z placebo (n=180). Poprawa wskaźników HbA1c oraz glukozy na czczo i po przyjęciu posiłku po leczeniu saksagliptyną 5 mg utrzymywała się do 76 tygodnia. Zmiana HbA1c u pacjentów przyjmujących saksagliptynę 5 mg (n=82) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi TZD i placebo (n=53) wyniosła -0,9 % w 76. tygodniu.

Saksagliptyna jako uzupełnienie do skojarzonej terapii metforminą i sulfonamidem.

Łącznie 257 pacjentów z cukrzycą typu 2 wzięło udział w 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa saksagliptyny (5 mg raz dziennie) w połączeniu z metforminą i sulfonamidem (SS) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii (HbA1c ≥7 % i ≤10 %). Saksagliptyna (n=127) zapewniała istotne poprawy wskaźników HbA1c i glukozy po przyjęciu posiłku w porównaniu z placebo (n=128). Zmiana HbA1c dla grupy saksagliptyny w porównaniu z placebo wyniosła -0,7 % w 24. tygodniu.

Saksagliptyna jako uzupełnienie do skojarzonej terapii dapagliflozyna i metformina

W 24-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu, przeprowadzonym wśród pacjentów z cukrzycą typu 2, porównywano saksagliptynę w dawce 5 mg z placebo jako uzupełnienie do terapii u osób z HbA1c 7–10,5 %, które otrzymywały terapię dapagliflozyną (inhibitor SGLT2) i metforminą. Pacjenci, którzy ukończyli wstępny 24-tygodniowy okres, mieli prawo wziąć udział w 28-tygodniowym kontrolowanym badaniu długoterminowym (52 tygodnie).

Osoby, które otrzymywały leczenie saksagliptyną jako uzupełnienie do dapagliflozyny i metforminy (n = 153), osiągnęły istotnie (p < 0,0001) większe zmniejszenia HbA1c w porównaniu z grupą przyjmującą placebo jako uzupełnienie do dapagliflozyny i metforminy (n = 162) w 24. tygodniu (patrz tabela 1). Wpływ na wskaźnik HbA1c obserwowany w 24. tygodniu utrzymywał się w 52. tygodniu. Profil bezpieczeństwa saksagliptyny jako uzupełnienia do dapagliflozyny i metforminy w długim okresie leczenia odpowiadał profilowi obserwowanemu w tym badaniu w 24-tygodniowym okresie leczenia, jak również w badaniu, w którym saksagliptynę i dapagliflozynę stosowano jednocześnie jako terapię uzupełniającą u pacjentów otrzymujących metforminę (opisane poniżej).

Częstość pacjentów osiągających HbA1c < 7 %

Częstość pacjentów osiągających HbA1c < 7 % w 24. tygodniu była wyższa w grupie saksagliptyny 5 mg + dapagliflozyna + metformina – 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,4]) w porównaniu z grupą placebo + dapagliflozyna + metformina – 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Efekt HbA1c obserwowany w 24. tygodniu utrzymywał się w 52. tygodniu.

Tabela 1. Kluczowe wyniki leczenia lekiem Ongliza w dawce 5 mg na dobę w badaniach placebo-kontrolowanych monoterapii oraz badaniach leku jako uzupełnienia do terapii skojarzonej

n – liczba pacjentów zrandomizowanych (pierwotna analiza skuteczności w populacji wszystkich pacjentów, którym przewidziano badane leczenie), dla których dostępne są dane.

1 W grupie placebo dawkę glimepirydu miiano od 7,5 mg do 15 mg na dobę.

2 Średnia zmiana od wartości wyjściowej skorygowana o wartość wyjściową (ANCOVA).

3 p<0,0001 w porównaniu z placebo.

4 p=0,0059 w porównaniu z placebo.

5 p=0,0157 w porównaniu z placebo.

6 Tycowanie metformyny od 500 do 2000 mg na dobę przy zachowaniu tolerancji.

7 Średnia zmiana HbA1c – to różnica między grupami kombinacji sitagliptyny i metformyny a samą metformyną (p<0,0001).

8 Średnia zmiana HbA1c – to różnica między grupami kombinacji sitagliptyny i metformyny a samą metformyną.

9 Średnia zmiana HbA1c – to różnica między grupami kombinacji sitagliptyny, dapagliflozyny i metformyny a dapagliflozyną i metformyną (p<0,0001).

Sitagliptyna i dapagliflozyna jako uzupełnienie terapii metformyną

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z użyciem aktywnego leku porównawczego wzięło udział ogółem 534 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i nieodpowiednim kontrolowaniem glikemii, którzy otrzymywali leczenie wyłącznie metformyną (HbA1c 8–12%), w celu porównania kombinacji sitagliptyny i dapagliflozyny dodanych jednocześnie do metformyny z sitagliptyną lub dapagliflozyną dodanymi do metformyny. Pacjenci zostali zrandomizowani do jednej z trzech podwójnie ślepych grup terapeutycznych, które otrzymywały 5 mg sitagliptyny i 10 mg dapagliflozyny dodane do metformyny, 5 mg sitagliptyny i placebo dodane do metformyny lub 10 mg dapagliflozyny i placebo dodane do metformyny.

Grupa otrzymująca sitagliptynę i dapagliflozynę osiągnęła istotnie większe obniżenie wartości HbA1c w porównaniu z grupą otrzymującą sitagliptynę lub dapagliflozynę po 24 tygodniach (patrz tabela 2).

Tabela 2. Wartości HbA1c w 24. tygodniu w kontrolowanym badaniu z użyciem aktywnego leku porównawczego: porównanie kombinacji sitagliptyny i dapagliflozyny dodanych jednocześnie do metformyny z połączeniem sitagliptyny lub dapagliflozyny dodanych do metformyny

1PPW – pomiar powtarzalny (wykorzystujący wartości przed terapią zapasową).

2Pacjenci randomizowani i leczeni z wartością wyjściową oraz co najmniej jednym pomiarem skuteczności po wartości wyjściowej.

3Średnia obliczona dwuetapową metodą, skorygowana o wartość wyjściową.

4p < 0,0001.

5p = 0,0166.

Częstość pacjentów osiągających HbA1c < 7 %

Zmniejszenie poziomu HbA1c poniżej 7 % osiągnięto w grupie kombinacji saksagliptyny i dapagliflozyny w 41,4 % (95 % CI [34,5; 48,2]) w porównaniu do 18,3 % (95 % CI [13,0; 23,5]) w grupie saksagliptyny oraz 22,2 % (95 % CI [16,1; 28,3]) – dapagliflozyny.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek.

W 12-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu oceniano wpływ leczenia saksagliptyną 2,5 mg raz dziennie w porównaniu do placebo u 170 pacjentów (85 pacjentów w grupie leczenia saksagliptyną i 85 pacjentów w grupie placebo) z cukrzycą typu 2 (HbA1c 7,0–11 %) oraz zaburzoną funkcją nerek (łagodną [n=90], umiarkowaną [n=41] lub niewydolnością nerek w stadium końcowym [NNEK] [n=39]). W tym badaniu 98,2 % pacjentów otrzymywało inne leczenie antyhiperglikemiczne (75,3 % – insulinę i 31,2 % – doustne leki przeciwcukrzycowe; niektórzy pacjenci otrzymywali oba leki). Saksagliptyna zapewniała istotne zmniejszenie poziomu HbA1c w porównaniu do placebo; zmiana HbA1c dla saksagliptyny wynosiła -0,9 % w 12. tygodniu (zmiana HbA1c -0,4 % dla placebo). Częstość występowania potwierdzonych zjawisk hipoglikemii była nieco wyższa w grupie saksagliptyny (9,4 %) w porównaniu do grupy placebo (4,7 %), mimo że liczba pacjentów z jakimikolwiek zjawiskami hipoglikemii nie różniła się w obu grupach leczenia. Nie obserwowano niepożądanych wpływu na funkcję nerek, określanych na podstawie oszacowanej szybkości filtracji kłębuszkowej lub ClCr w 12. i 52. tygodniu.

Badanie SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction)

W badaniu SAVOR oceniano skutki sercowo-naczyniowe (SN) u 16 492 pacjentów z HbA1c ≥ 6,5 % i < 12 % (12 959 – z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową (CSN); 3533 – tylko z kilkoma czynnikami ryzyka), którzy zostali randomizowani do grupy saksagliptyny (n = 8280) lub placebo (n = 8212) jako uzupełnienie do standardów opieki regionalnej dla HbA1c i czynników ryzyka SN. Badane populacje obejmowały osoby w wieku ≥ 65 lat (n = 8561) i ≥ 75 lat (n = 2330) z normalną lub łagodną (n = 13 916), umiarkowaną (n = 2240) lub ciężką (n = 336) zaburzoną funkcją nerek.

Pierwotnym punktem końcowym bezpieczeństwa (nie mniej bezpieczny) i skuteczności (korzyść) była złożona końcowa punktowa, składająca się z czasu do pierwszego wystąpienia jednego z następujących poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezgonny zawał mięśnia sercowego lub niezgonny udar niedokrwienny.

Po średnim okresie obserwacji trwającym 2 lata badanie osiągnęło swój pierwotny punkt końcowy bezpieczeństwa. Wskazuje to, że saksagliptyna nie zwiększa ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu do placebo przy dodaniu do aktualnej standardowej terapii.

Nie stwierdzono przewagi dla MACE ani śmiertelności z dowolnej przyczyny. Pierwotny złożony punkt końcowy MACE występował z częstością 7,4 % w grupie saksagliptyny i 7,4 % w grupie placebo (HR = 1,00; 95 % CI [0,89; 1,12]). Drugorzędny złożony punkt końcowy MACE plus występował z częstością 12,8 % w grupie saksagliptyny i 12,6 % w grupie placebo (HR = 1,02; 95 % CI [0,94; 1,11]).

Jeden z komponentów drugorzędnego złożonego punktu końcowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, występowała częściej przy stosowaniu saksagliptyny (3,5 %) w porównaniu do grupy placebo (2,8 %) z nominalną istotnością statystyczną na korzyść placebo (HR = 1,27; 95 % CI [1,07; 1,51]; p = 0,007). Klinicznie istotne czynniki przewidujące zwiększenie ryzyka względnego terapii saksagliptyną nie mogą być ostatecznie określone. Subiekty z zwiększone ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca, niezależnie od przydziału leczenia, mogą być zidentyfikowane na podstawie znanych czynników ryzyka niewydolności serca, takich jak wywiad medyczny lub zaburzona funkcja nerek. Jednakże subiekty z grupy saksagliptyny z wywiadem niewydolności serca lub zaburzoną funkcją nerek na początku nie wykazywały zwiększonego ryzyka w porównaniu do placebo w odniesieniu do pierwotnych lub drugorzędnych złożonych punktów końcowych lub śmiertelności z dowolnej przyczyny.

Kolejny drugorzędny punkt końcowy, śmiertelność z dowolnej przyczyny, występowała z częstością 5,1 % w grupie saksagliptyny i 4,6 % – placebo (HR = 1,11; 95 % CI [0,96; 1,27]). Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna w grupach leczenia. Zauważono nierównowagę w liczbie zgonów niezwiązanych z przyczynami sercowo-naczyniowymi, z większą liczbą zdarzeń przy stosowaniu saksagliptyny (1,8 %) niż placebo (1,4 %) (HR = 1,27; 95 % CI [1,00; 1,62]; p = 0,051).

A1C był niższy dla saksagliptyny w porównaniu do placebo w analizie poszukiwania.

Dzieci.

Europejska Agencja Leków zwolniła obowiązek przedstawienia wyników badań leku Ongliza w jednej lub kilku podgrupach dzieci do leczenia cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”, gdzie zawarte są informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Osoby starsze

W badaniu SAVOR skuteczność i bezpieczeństwo u grup pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz 75 lat i starszych odpowiadały ogólnej populacji badanej.

GENERATION – 52-tygodniowe badanie kontroli glikemii u 720 pacjentów starszych, średnia wieku wynosiła 72,6 roku: 433 osoby (60,1 %) miały wiek < 75 lat, a 287 osób (39,9 %) miało wiek ≥ 75 lat. Pierwotnym punktem końcowym była część pacjentów, którzy osiągnęli poziom HbA1c < 7 % bez potwierdzonej lub ciężkiej hipoglikemii. Stwierdzono brak różnicy w odsetkach pacjentów odpowiadających na terapię: 37,9 % (saksagliptyna) i 38,2 % (glimepiryda) osiągnęło pierwotny punkt końcowy. Mniejszy odsetek pacjentów przy stosowaniu saksagliptyny (44,7 %) w porównaniu do grupy glimepirydy (54,7 %) osiągnął HbA1c 7,0 %. Mniejszy odsetek pacjentów w grupie saksagliptyny (1,1 %) w porównaniu do grupy glimepirydy (15,3 %) doświadczył potwierdzonego lub ciężkiego zjawiska hipoglikemii.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu była podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Wchłanianie.

Saksagliptyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu w stanie czczo, z maksymalnymi stężeniami w osoczu (Cmax) saksagliptyny i jej głównego metabolitu osiąganymi odpowiednio po 2 i 4 godzinach (Tmax). Wartości Cmax i AUC saksagliptyny i jej głównego metabolitu wzrastały proporcjonalnie do wzrostu dawki saksagliptyny; proporcjonalność dawki obserwowano w zakresie do 400 mg. Po jednorazowym doustnym podaniu saksagliptyny w dawce 5 mg zdrowym ochotnikom średnie wartości AUC osocza dla saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosiły odpowiednio 78 ng·godz/ml i 214 ng·godz/ml. Odpowiednie wartości Cmax osocza wynosiły odpowiednio 24 ng/ml i 47 ng/ml. Współczynniki zmienności dla Cmax i AUC saksagliptyny u jednego pacjenta były poniżej 12 %.

Hamowanie aktywności DPP-4 w osoczu krwi przez saksagliptynę przez co najmniej 24 godziny po doustnym podaniu saksagliptyny jest wyjaśniane wysoką potęgą, wysoką powinowactwem i aktywnym wiązaniem się z aktywnymi miejscami.

Interakcja z pożywieniem.

Pożywienie wywiera stosunkowo niewielki wpływ na farmakokinetykę saksagliptyny u zdrowych ochotników. Podanie razem z pożywieniem (z wysoką zawartością tłuszczu) nie powodowało zmian Cmax i prowadziło do wzrostu AUC o 27 % w porównaniu do stanu czczo. Czas, po którym osiągane jest Cmax (Tmax), wydłużał się o około 0,5 godziny po podaniu razem z pożywieniem w porównaniu do stanu czczo. Uważa się, że te zmiany są klinicznie nieistotne.

Rozkład.

Łączenie saksagliptyny i jej głównego metabolitu z białkami in vitro w osoczu krwi człowieka jest niewielkie. Dlatego mało prawdopodobne jest, że zmiany poziomów białek we krwi spowodowane różnymi stanami patologicznymi (np. zaburzona funkcja wątroby lub nerek) będą wpływać na rozkład saksagliptyny.

Biotransformacja.

Biotransformacja saksagliptyny odbywa się głównie przy udziale cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Główny metabolit saksagliptyny jest również selektywnym, odwracalnym, konkurencyjnym inhibitorem DPP-4 o połowie potęgi saksagliptyny.

Wydalanie.

Średni okres półtrwania w osoczu krwi (t1/2) saksagliptyny i jej głównego metabolitu wynosi odpowiednio 2,5 godziny i 3,1 godziny, a średnia wartość t1/2 dla hamowania DPP-4 w osoczu krwi wynosiła 26,9 godziny. Saksagliptyna jest wydalana zarówno drogą nerkową, jak i wątrobową. Po jednorazowym doustnym podaniu dawki 50 mg 14C-saksagliptyny 24 %, 36 % i 75 % dawki wydalane jest z moczem w postaci saksagliptyny, jej głównego metabolitu i ogólnego materiału radioaktywnego odpowiednio. Średni klirens nerkowy saksagliptyny (~230 ml/min) był wyższy niż średnia szacowana filtracja kłębuszkowa (~120 ml/min), co wskazuje częściowo na aktywne wydalanie nerek. Wartości klirensu nerkowego dla głównego metabolitu były porównywalne z oszacowaną szybkością filtracji kłębuszkowej. Łącznie 22 % przyjętego materiału radioaktywnego wykryto w kale, co odpowiada frakcji dawki saksagliptyny wydalanej drogą żółciową i/lub w postaci nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego.

Linowość.

Cmax i AUC saksagliptyny i jej głównego metabolitu wzrastały proporcjonalnie do dawki saksagliptyny. Nie obserwowano istotnego nagromadzenia saksagliptyny ani jej głównego metabolitu przy wielokrotnym podawaniu raz dziennie dla żadnego z poziomów dawkowania. Nie obserwowano zależności klirensu saksagliptyny i jej głównego metabolitu od dawki i czasu w trakcie 14-dniowego podawania saksagliptyny raz dziennie w zakresie dawkowania od 2,5 mg do 400 mg.

Specjalne kategorie pacjentów.

Zaburzona funkcja nerek.

Otwarte badanie z jednorazowym podaniem badanego leku przeprowadzono w celu oceny farmakokinetyki saksagliptyny po doustnym podaniu w dawce 10 mg u pacjentów z różnym stopniem przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. W badaniu wzięli udział pacjenci z zaburzoną funkcją nerek, sklasyfikowani według klirensu kreatyniny jako łagodna (eGFR około ≥ 45 – < 90 ml/min), umiarkowana (eGFR około ≥ 30 – < 45 ml/min) lub ciężka (eGFR około <30 ml/min), a także pacjenci z NNEK na hemodializie.

Stopień zaburzenia funkcji nerek nie wpływał na Cmax saksagliptyny i jej głównego metabolitu. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek średnie wartości AUC saksagliptyny i jej głównego metabolitu były odpowiednio 1,2 i 1,7 razy wyższe niż średnie wartości AUC u pacjentów z normalną funkcją nerek. Ponieważ wzrost tej wartości nie ma znaczenia klinicznego, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub u pacjentów z NNEK na hemodializie wartości AUC saksagliptyny i jej głównego metabolitu były odpowiednio 2,1 i 4,5 razy wyższe niż wartości AUC u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Zaburzona funkcja wątroby.

U pacjentów z łagodnym (klasa A wg Childa-Pugh), umiarkowanym (klasa B wg Childa-Pugh) lub ciężkim (klasa C wg Childa-Pugh) zaburzeniem funkcji wątroby ekspozycja na saksagliptynę była odpowiednio 1,1; 1,4 i 1,8 razy wyższa, a ekspozycja BMS-510849 – o 22 %, 7 % i 33 % niższa odpowiednio niż u zdrowych ochotników.

Pacjenci starsi (≥ 65 lat).

U pacjentów starszych (65–80 lat) obserwowano około 60 % wyższe AUC saksagliptyny niż u młodszych pacjentów (18–40 lat). Różnica ta jest uznawana za klinicznie nieistotną, dlatego nie zaleca się korekty dawki leku Ongliza wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Preparat Ongliza jest wskazany u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:

• jako monoterapia, gdy metformina jest niewskazana lub nie jest tolerowana;
• w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy typu 2, w tym z insuliną, gdy nie zapewniają one wystarczającej kontroli glikemii (dane dotyczące różnych kombinacji dostępne są w punktach «Szczególne wskazania», «Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań» oraz «Farmakodynamika»).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu któregokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) (patrz punkty «Szczególne wskazania» oraz «Efekty niepożądane»).

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Poniższe dane kliniczne wskazują na niskie ryzyko klinicznie istotnych interakcji z lekami stosowanymi równocześnie.

Metabolizm syksagliptyny odbywa się głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

W badaniach in vitro syksagliptyna i jej główny metabolit nie powodowały ani inhibicji CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4, ani indukcji CYP1A2, 2B6, 2C9 ani 3A4. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki syksagliptyny i jej głównego metabolitu pod wpływem metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, simwastatyny, omeprazolu, środków przeciwwskazowych, ani famotydyny. Ponadto, syksagliptyna nie wpływała istotnie na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, simwastatyny, substancji czynnych kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynylowy estradiol i norgestymat), dyltiazemu ani ketokonazolu.

W przypadku jednoczesnego stosowania syksagliptyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4/5 – dyltiazemem – stężenie maksymalne (Cmax) i AUC syksagliptyny wzrastały odpowiednio o 63% i 2,1-krotnie, natomiast odpowiednie wskaźniki dla aktywnego metabolitu obniżały się o 44% i 34%.

W przypadku jednoczesnego stosowania syksagliptyny z silnym inhibitorem CYP3A4/5 – ketokonazolem – Cmax i AUC syksagliptyny wzrastały odpowiednio o 62% i 2,5-krotnie, natomiast odpowiednie wskaźniki dla aktywnego metabolitu obniżały się o 95% i 88%.

W przypadku jednoczesnego stosowania syksagliptyny z silnym induktorem CYP3A4/5 – ryfampycyną – Cmax i AUC syksagliptyny obniżały się odpowiednio o 53% i 76%. Ekspozycja na aktywny metabolit oraz hamowanie aktywności DPP-4 w osoczu w przedziale dawkowania nie ulegały zmianom pod wpływem ryfampycyny (patrz punkt «Szczególne wskazania»).

Jednoczesne stosowanie syksagliptyny z innymi induktorami CYP3A4/5 oprócz ryfampycyny (takimi jak karbamazepina, dexametazon, fenobarbital i fenytoina) nie było badane i może prowadzić do obniżenia stężenia syksagliptyny we krwi oraz wzrostu stężenia jej głównego metabolitu. W przypadku jednoczesnego stosowania syksagliptyny z silnymi induktorami CYP3A4 konieczna jest staranna kontrola glikemii.

Wpływ palenia tytoniu, diety, produktów z surowca roślinnego oraz spożycia alkoholu na farmakokinetykę syksagliptyny nie był specjalnie badany.

Особливости stosowania.

Ogólne.

Lek Ongliza nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu I ani w leczeniu kwasicy ketonowej cukrzycowej.

Ongliza nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających leczenia insuliną.

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Ostre zapalenie trzustki.

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki.

W okresie po rejestracji, w przypadku saxagliptyny, pojawiały się spontaniczne doniesienia o niepożądanych reakcjach w postaci ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: ciągłym, silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie leku Ongliza; jeśli potwierdzono ostre zapalenie trzustki, nie należy ponawiać przyjmowania leku Ongliza. Leku należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki.

Funkcja nerek.

U pacjentów z eGFR < 45 ml/min zalecana dawka wynosi 2,5 mg raz dziennie. Stosowanie saxagliptyny nie jest zalecane u pacjentów z nerek w stadium końcowym (ESRD), którzy wymagają hemodializy. Zaleca się ocenę funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ongliza oraz okresowe monitorowanie stanu nerek zgodnie ze standardami leczenia (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Funkcja wątroby.

Saxagliptynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby i nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Stosowanie z lekami znanymi z powodowania hipoglikemii.

Wiadomo, że sulfonyloamidy oraz insulina powodują hipoglikemię. W związku z tym, w przypadku stosowania ich w połączeniu z lekiem Ongliza, może istnieć potrzeba zmniejszenia dawki sulfonyloamidu lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.

Reakcje nadwrażliwości.

Leku Ongliza nie należy stosować pacjentom z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości na inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

W okresie po rejestracji, w tym na podstawie spontanicznych doniesień i danych z badań klinicznych, obserwowano następujące niepożądane reakcje podczas stosowania saxagliptyny: ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy. W przypadku podejrzenia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na saxagliptynę należy przerwać przyjmowanie leku Ongliza, ocenić inne potencjalne przyczyny objawów i zastosować alternatywne leczenie cukrzycy (patrz rozdział „Reakcje niepożądane”).

Zaburzenia skóry.

W badaniach toksykologicznych przedklinicznych obserwowano owrzodzenia i zmiany nekrotyczne skóry na kończynach małp. Częstość występowania zmian skórnych w badaniach klinicznych nie była zwiększona. Opisywano doniesienia po rejestracji o wysypce podczas stosowania inhibitorów DPP-4. Wysypka została również wymieniona jako reakcja niepożądana (RN) podczas terapii lekiem Ongliza (patrz rozdział „Reakcje niepożądane”). Dlatego w trakcie rutynowego leczenia pacjentów z cukrzycą lekiem Ongliza zaleca się monitorowanie zmian skórnych, takich jak pęcherze, owrzodzenia lub wysypka.

Pęcherzowy pemfigoid.

W okresie po rejestracji, podczas stosowania inhibitorów DPP-4, w tym saxagliptyny, zgłaszano przypadki pęcherzowego pemfigoidu wymagające hospitalizacji. W opisanych przypadkach pacjenci zazwyczaj odpowiadali na leczenie miejscowe lub systemowe lekami immunosupresyjnymi oraz po odstawieniu inhibitora DPP-4. Jeśli u pacjenta pojawią się pęcherze lub erozje podczas przyjmowania saxagliptyny i pojawi się podejrzenie pęcherzowego pemfigoidu, należy odstawić ten lek i skierować pacjenta do dermatologa w celu postawienia diagnozy i odpowiedniego leczenia (patrz rozdział „Reakcje niepożądane”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji układu odpornościowego.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji układu odpornościowego, np. pacjenci po przeszczepie narządu lub pacjenci z zdiagnozowanym zespołem niedoboru odporności, nie byli objęci badaniami klinicznymi w ramach programu rozwoju leku Ongliza. W związku z tym profil skuteczności i bezpieczeństwa saxagliptyny u tych pacjentów nie został ustalony.

Stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4.

Stosowanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, dexametazon, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, może zmniejszać działanie hipoglikemizujące leku Ongliza (patrz rozdział „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Niewydolność serca

Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z niewydolnością serca klasy III–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) jest dotychczas ograniczone. W badaniu SAVOR zaobserwowano niewielki wzrost częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca w grupie pacjentów przyjmujących saxagliptynę w porównaniu z grupą placebo, choć nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego. Wyniki dodatkowej analizy nie wskazywały na różnice w działaniu w zależności od klasyfikacji NYHA. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca, takimi jak wywiad niewydolności serca lub umiarkowane lub ciężkie zaburzenie funkcji nerek. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach niewydolności serca i zalecić natychmiastowe zgłaszanie takich objawów.

Artrologia.

W okresie po rejestracji napływały doniesienia o przypadkach bólu stawów, czasem intensywnego, podczas stosowania inhibitorów DPP-4 (patrz rozdział „Reakcje niepożądane”). Po odstawieniu leku nasilenie objawów malało. U niektórych pacjentów obserwowano nawrót objawów po ponownym wprowadzeniu terapii tym samym lub innym inhibitorem DPP-4. Objawy mogą pojawić się krótko po rozpoczęciu terapii lub po dłuższym okresie. W przypadku silnego bólu stawów konieczna jest indywidualna ocena celowości kontynuacji terapii.

Laktoza.

Tabletki zawierają monohydrat laktozy. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy, nie należy podawać tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono badań stosowania saxagliptyny u ciężarnych kobiet. Wyniki badań na zwierzętach wykazały występowanie toksyczności rozrodczej przy stosowaniu leku w wysokich dawkach. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Leku Ongliza nie można przepisywać w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy saxagliptyna wydzielana jest w mleku matki. Badania na zwierzętach wykazały, że saxagliptyna i/lub jej metabolit wydzielają się w mleku. Ryzyko dla niemowlęcia karmionego piersią nie może być wykluczone. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub terapii lekiem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność.

Wpływ saxagliptyny na płodność człowieka nie był badany. Obserwowano wpływ na płodność u samców i samic szczurów przyjmujących lek w wysokich dawkach, które powodowały wyraźne objawy toksyczności.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Lek Ongliza może wywierać nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami.

Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, o których donoszono w badaniach z saxagliptyną. Ponadto pacjenci powinni być świadomi ryzyka hipoglikemii, która może wystąpić podczas stosowania leku Ongliza w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi znanymi z powodowania hipoglikemii (np. insulina, sulfonyloamidy).

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Zalecana dawka leku Ongliza to 5 mg jeden raz na dobę. Gdy Ongliza jest stosowana w połączeniu z insuliną lub pochodną sulfonilomocznika, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonilomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Bezpieczeństwo i skuteczność saksagliptyny w trójlekowej terapii doustnej w połączeniu z metforminą i tiazolidynonem nie zostały ustalone.

Osoby z określonymi grupami pacjentów.

Pacjenci w wieku ≥ 65 lat.

Nie zaleca się korekty dawki wyłącznie ze względu na wiek (patrz również sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek o CLCr ≥ 45 ml/min.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek o CLCr < 45 ml/min oraz u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek dawkę leku Ongliza należy zmniejszyć do 2,5 mg jeden raz na dobę.

Ongliza nie jest zalecana pacjentom z nerek w stadium końcowym (ESRD), wymagającym hemodializy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Ponieważ dawkę leku Ongliza należy ograniczyć do 2,5 mg w zależności od funkcji nerek, zaleca się ocenę funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ongliza oraz okresowe badania nerek zgodnie ze standardami postępowania terapeutycznego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Saksagliptynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, a nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Sposób stosowania.

Lek Ongliza przyjmuje się niezależnie od spożycia posiłku, w dowolnym czasie dnia. Tabletek nie wolno dzielić ani kroić. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją natychmiast, gdy tylko pacjent sobie o niej przypomni. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w tym samym dniu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u dzieci nie zostały ustalone, dlatego leku Ongliza nie należy stosować dzieciom. Dane są niedostępne.

Przedawkowanie.

Lek Ongliza nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na interwał QTc ani częstość rytmu serca po podaniu doustnym w dawkach do 400 mg na dobę przez 2 tygodnie (80-krotnie wyższa niż zalecana dawka). W przypadku przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspierające w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Saksagliptynę i jej główny metabolit można usuwać za pomocą hemodializy (23% dawki w ciągu 4 godzin).

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach kontrolowanych placebo najczęściej notowanymi efektami ubocznymi obserwowanymi u ≥ 5 % pacjentów otrzymujących lek Ongliza w dawce 5 mg i występującymi częściej niż w grupie placebo były infekcje górnych dróg oddechowych (7,7 %), infekcje dróg moczowych (6,8 %) oraz ból głowy (6,5 %).

Ogółem 4148 pacjentów z cukrzycą typu 2, z których 3021 otrzymywało Ongliza, zostało zakwalifikowanych do sześciu podwójnie ślepych, kontrolowanych badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność, przeprowadzonych w celu oceny wpływu saxagliptyny na kontrolę glikemii. W randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych (łącznie z okresem rozwoju i doświadczeniem po rejestracji) ponad 17 000 pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymywało leczenie lekiem Ongliza.

Zgodnie z wynikami analizy połączonej danych 1681 pacjentów z cukrzycą typu 2, z których 882 przyjmowało Ongliza w dawce 5 mg, zakwalifikowanych do pięciu podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność w celu oceny wpływu saxagliptyny na kontrolę glikemii, ogólna częstość działań niepożądanych podczas stosowania saxagliptyny w dawce 5 mg była zbliżona do częstości w grupie placebo. Przerywanie terapii z powodu działań niepożądanych występowało częściej w grupie otrzymującej saxagliptynę w dawce 5 mg niż w grupie placebo (3,3 % i 1,8 % odpowiednio).

Wykaz tabelaryczny działań niepożądanych

Efekty uboczne zaobserwowane u ≥ 5 % pacjentów przyjmujących saxagliptynę w dawce 5 mg i występujące częściej niż w grupie placebo, lub efekty zaobserwowane u ≥ 2 % pacjentów przyjmujących saxagliptynę w dawce 5 mg i występujące z częstością o co najmniej 1 % wyższą niż w grupie placebo, wynikające z połączonej analizy danych pięciu badań kontroli glikemii oraz dodatkowego aktywnie kontrolowanego badania wczesnej terapii skojarzonej z metforminą, przedstawiono w tabeli 4.

Działania niepożądane są wymienione według klas układów narządów i częstości bezwzględnej. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4. Częstość działań niepożądanych według klas układów narządów na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia zastosowania po rejestracji

1 W tym przypadku saxagliptyna jako dodatek do metforminy oraz w ramach wczesnej terapii skojarzonej z metforminą.

2 Tylko w przypadku wczesnej terapii skojarzonej.

3 Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w porównaniu z grupą placebo. Przypadki potwierdzonej hipoglikemii występowały rzadko w grupie leczenia Onglizą w dawce 5 mg (0,8%) oraz w grupie placebo (0,7%).

4 Częstość występowania biegunki wynosiła 4,1% (36/882) w grupie leczenia saxagliptyną 5 mg oraz 6,1% (49/799) w grupie placebo.

5 W przypadku wczesnej terapii skojarzonej z metforminą mialgia została zarejestrowana rzadko.

† Odpowiednie działania niepożądane stwierdzono w okresie obserwacji po rejestracji.

‡ Zob. sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

*Zjawisko to również zarejestrowano w okresie po rejestracji (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wyniki badania SAVOR

W badaniu SAVOR wzięło udział 8240 pacjentów przyjmujących lek Ongliza w dawkach 5 mg lub 2,5 mg raz dziennie oraz 8173 pacjentów otrzymujących placebo. Ogólna częstość działań niepożądanych w grupie leczenia Onglizą w tym badaniu była podobna do częstości w grupie placebo (odpowiednio 72,5% i 72,2%).

Częstość potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w populacji pacjentów objętej analizą intent-to-treat wynosiła 0,3% zarówno w grupie leczenia Onglizą, jak i w grupie placebo.

Częstość reakcji alergicznych wynosiła 1,1% w grupie leczenia Ongliza oraz w grupie placebo.

Ogólna częstość zgłoszeń przypadków hipoglikemii (na podstawie dzienników pacjentów) wynosiła 17,1% w grupie leczenia Ongliza oraz 14,8% w grupie placebo. Odsetek pacjentów, u których zaobserwowano poważne przypadki hipoglikemii (określone jako zdarzenia wymagające pomocy innej osoby) w trakcie leczenia, był wyższy w grupie saxagliptyny niż w grupie placebo (odpowiednio 2,1% i 1,6%). Zwiększony ryzyko hipoglikemii ogólnie oraz hipoglikemii ciężkiej, zaobserwowane w grupie saxagliptyny, występowało głównie u pacjentów stosujących na początku leczenia leki pochodne sulfonowych, ale nie u tych, którzy na początku leczenia otrzymywali monoterapię insulina lub metforminą. Zwiększony ryzyko hipoglikemii ogólnej oraz ciężkiej hipoglikemii dotyczyło głównie pacjentów z początkowym poziomem A1C <7%.

Obniżona liczba limfocytów została zarejestrowana u 0,5% pacjentów w grupie leczenia Ongliza oraz u 0,4% pacjentów w grupie placebo.

Hospitalizacje z powodu niewydolności serca występowały częściej w grupie saxagliptyny (3,5%) niż w grupie placebo (2,8%), z nominalną istotnością statystyczną na korzyść placebo [stosunek ryzyka (HR) = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51; p = 0,007]. Zob. również sekcję „Farmakodynamika”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hipoglikemia

Częstość hipoglikemii obliczano na podstawie wszystkich zgłoszeń hipoglikemii; nie wymagano pomiaru stężenia glukozy w połączeniu z objawami.

W przypadku stosowania leku jako dodatku do kombinacji metforminy i pochodnych sulfonowych ogólna częstość zarejestrowanych przypadków hipoglikemii wynosiła 10,1% w grupie Ongliza w dawce 5 mg oraz 6,3% w grupie placebo.

W przypadku stosowania leku jako dodatku do insuliny (z metforminą lub bez) ogólna częstość zarejestrowanych przypadków hipoglikemii wynosiła 18,4% w grupie leczenia Ongliza w dawce 5 mg oraz 19,9% w grupie placebo.

Wyniki badań laboratoryjnych

W badaniach klinicznych częstość takich działań niepożądanych jak zmiany wyników badań laboratoryjnych była podobna u pacjentów otrzymujących saxagliptynę w dawce 5 mg oraz u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwowano niewielki spadek bezwzględnej liczby limfocytów. Zgodnie z wynikami analizy danych z badań kontrolowanych placebo, średnie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów wynosiło około 100 komórek/μl w porównaniu z grupą placebo przy wyjściowej bezwzględnej liczbie limfocytów około 2200 komórek/μl. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostawała stabilna przy codziennym stosowaniu leku przez okres do 102 tygodni. Spadek liczby limfocytów nie był towarzyszony klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi. Kliniczne znaczenie takiego spadku liczby limfocytów w porównaniu z grupą placebo jest nieznane.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne znaczenie ma zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie po rejestracji leku. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowy system raportowania.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

AstraZeneca UK Limited.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Wielka Brytania.