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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ONGLYZA™

Composición:

Principio activo: saxagliptina;

Cada comprimido recubierto con película contiene 2,5 mg o 5 mg de saxagliptina hidrocloruro equivalente a saxagliptina;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y colorantes para 2,5 mg: Opadry II blanco, Opadry II amarillo, Opacod azul; colorantes para 5 mg: Opadry II blanco, Opadry II rosa, Opacod azul.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color amarillo pálido a amarillo claro, con la inscripción 2.5 en un lado y 4214 en el otro, impresa con tinta azul;

Comprimidos de 5 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color rosa, con la inscripción 5 en un lado y 4215 en el otro, impresa con tinta azul.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales. Inhibidor de la dipéptidil peptidasa-4 (inhibidor de la DPP-4). Saxagliptina. Código ATC A10BH03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos.

La saxagliptina es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la enzima DPP-4 de alta potencia (Ki: 1,3 nM). En pacientes con diabetes mellitus tipo II, la administración de saxagliptina provoca la inhibición de la actividad enzimática de la DPP-4 durante un período de 24 horas. Tras una carga oral con glucosa, esta inhibición de la DPP-4 conduce a un aumento de 2 a 3 veces en los niveles circulantes de hormonas incretinas activas, incluyendo el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulínico dependiente de glucosa (GIP), a una disminución en las concentraciones de glucagón y a un incremento en la respuesta glucosa-dependiente de las células beta, lo que resulta en un aumento de las concentraciones de insulina y péptido C. El aumento en la liberación de insulina por las células beta y la reducción en la síntesis de glucagón por las células alfa del páncreas se asocian con concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y una reducción en las fluctuaciones de glucosa tras la carga oral con glucosa o la ingesta de alimentos. La saxagliptina mejora el control glucémico al reducir la concentración de glucosa en ayunas y la glucemia posprandial en pacientes con diabetes mellitus tipo II.

Eficacia y seguridad clínicas.

En estudios clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego (incluyendo el período de desarrollo y la experiencia postcomercialización), más de 17.000 pacientes con diabetes mellitus tipo II han recibido tratamiento con saxagliptina.

Control glucémico.

En seis estudios clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados, realizados para evaluar el efecto de la saxagliptina sobre el control glucémico, se aleatorizaron un total de 4.148 pacientes con diabetes mellitus tipo II, incluyendo 3.021 pacientes que recibieron tratamiento con saxagliptina. El tratamiento con saxagliptina 5 mg una vez al día proporcionó mejoras clínica y estadísticamente significativas en los parámetros de hemoglobina A1c (HbA1c), glucosa plasmática en ayunas y glucosa tras la ingesta de alimentos, en comparación con placebo, tanto en monoterapia como en combinación con metformina (terapia inicial o adicional), en combinación con sulfonilureas y en combinación con tiazolidinedionas (véase la tabla 1). Asimismo, no se observaron cambios significativos en el peso corporal asociados con la saxagliptina. La reducción en los niveles de HbA1c se observó en todos los subgrupos, incluyendo subgrupos por sexo, edad, raza e índice de masa corporal (IMC) basal; un nivel más alto de HbA1c basal se asoció con un mayor cambio medio ajustado respecto al valor inicial con el uso de saxagliptina.

Saxagliptina como monoterapia.

Dos estudios doble ciego, controlados con placebo, de 24 semanas de duración, se realizaron para evaluar la eficacia y seguridad de la saxagliptina como monoterapia en pacientes con diabetes mellitus tipo II. En ambos estudios, la administración de saxagliptina una vez al día proporcionó mejoras estadísticamente significativas en el parámetro de HbA1c (véase la tabla 1). Estos datos se confirman con los resultados de dos estudios regionales posteriores (Asia) de 24 semanas de duración, en los que se comparó saxagliptina 5 mg con placebo.

Saxagliptina como complemento a la terapia con metformina.

Se realizó un estudio controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de la saxagliptina como complemento a la metformina en pacientes con control glucémico insuficiente (HbA1c 7-10 %) bajo tratamiento exclusivo con metformina. La saxagliptina (n=186) proporcionó mejoras estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial en comparación con placebo (n=175). La mejora en los parámetros de HbA1c, glucosa posprandial y glucosa en ayunas tras el tratamiento con saxagliptina 5 mg y metformina se mantuvo durante 102 semanas del estudio. El cambio en HbA1c en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (n=31), en comparación con aquellos que recibieron placebo y metformina (n=15), fue de -0,8 % a la semana 102.

Saxagliptina como complemento a la metformina comparada con sulfonilurea como complemento a la metformina.

Se realizó un estudio de 52 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (428 pacientes) en comparación con sulfonilurea (glipizida 5 mg, con aumento progresivo de la dosis hasta 20 mg según necesidad, dosis media de 15 mg) en combinación con metformina (430 pacientes), en 858 pacientes con control glucémico insuficiente (HbA1c 6,5 %-10 %) bajo tratamiento exclusivo con metformina. La dosis media de metformina en cada grupo de tratamiento fue aproximadamente 1.900 mg. Tras 52 semanas, se observó una reducción similar en el valor de HbA1c respecto al valor basal en los grupos de saxagliptina y glipizida según el análisis realizado según protocolo (-0,7 % frente a -0,8 %, respectivamente; valor medio basal de HbA1c 7,5 % en ambos grupos). El análisis en la población de pacientes que recibieron el tratamiento investigado arrojó resultados similares. La reducción en glucosa plasmática en ayunas (GPA) fue algo menor en el grupo de saxagliptina, y se observó un mayor número de interrupciones del tratamiento (3,5 % frente a 1,2 %) por falta de eficacia según criterios de GPA durante las primeras 24 semanas del estudio. Asimismo, con el uso de saxagliptina se observó una frecuencia estadísticamente significativamente menor de hipoglucemia: 3 % (19 eventos en 13 pacientes) frente a 36,3 % (750 eventos en 156 pacientes) en el grupo de glipizida.

En los pacientes que recibieron tratamiento con saxagliptina, se observó una reducción significativa del peso corporal respecto al valor basal, en comparación con un aumento del peso corporal en los pacientes que tomaron glipizida (-1,1 kg frente a +1,1 kg).

Saxagliptina como complemento a la metformina comparada con sitagliptina como complemento a la metformina.

Se realizó un estudio de 18 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (403 pacientes) frente a sitagliptina 100 mg en combinación con metformina (398 pacientes) en 801 pacientes con control glucémico insuficiente bajo tratamiento exclusivo con metformina. Tras 18 semanas de tratamiento investigado, la saxagliptina no fue inferior a la sitagliptina en cuanto a la reducción media desde el valor basal de HbA1c, tanto en la población según protocolo como en la población completa analizada. La reducción desde el valor basal de HbA1c para saxagliptina y sitagliptina, según el análisis primario según protocolo, fue de -0,5 % (valor medio y mediano) y -0,6 % (valor medio y mediano), respectivamente. Según los datos del análisis confirmatorio en la población completa, la reducción media fue de -0,4 % y -0,6 %, respectivamente, para saxagliptina y sitagliptina, con una reducción mediana de -0,5 % en ambos grupos.

Saxagliptina en combinación con metformina como terapia inicial.

Se realizó un estudio de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina como terapia combinada inicial en pacientes con control glucémico insuficiente (HbA1c 8-12 %) que no habían recibido tratamiento previo. La terapia inicial con la combinación de saxagliptina 5 mg y metformina (n=306) proporcionó mejoras significativas en los parámetros de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial en comparación con el uso exclusivo de saxagliptina (n=317) o metformina (n=313) como terapia inicial. La reducción del parámetro de HbA1c desde el valor basal hasta la semana 24 se observó en todos los subgrupos evaluados, definidos por los valores basales de HbA1c; la reducción fue más pronunciada en pacientes con un valor basal de HbA1c ≥10 % (véase la tabla 1). La mejora en los parámetros de HbA1c, glucosa posprandial y glucosa en ayunas tras el tratamiento inicial con saxagliptina 5 mg y metformina se mantuvo hasta la semana 76. El cambio en HbA1c en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (n=177), en comparación con aquellos que recibieron metformina y placebo (n=147), fue de -0,5 % a la semana 76.

Saxagliptina como complemento a la terapia con glimepirida.

Se realizó un estudio controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de la saxagliptina en combinación con glimepirida en pacientes con control glucémico insuficiente (HbA1c 7,5-10 %) bajo tratamiento exclusivo con glimepirida en dosis submáximas. Se comparó saxagliptina en combinación con una sulfonilurea en dosis intermedia fija (glimepirida 7,5 mg) con el ajuste de dosis hasta una dosis más alta de glimepirida (en aproximadamente el 92 % de los pacientes del grupo placebo y glimepirida se ajustó la dosis hasta una dosis diaria total final de 15 mg). La saxagliptina (n=250) proporcionó mejoras significativas en los parámetros de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial en comparación con el ajuste de dosis de glimepirida a una dosis más alta (n=264). La mejora en los parámetros de HbA1c y glucosa posprandial tras el tratamiento con saxagliptina 5 mg se mantuvo hasta la semana 76. El cambio en HbA1c en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg (n=56), en comparación con aquellos que recibieron glimepirida con ajuste de dosis a una dosis más alta y placebo (n=27), fue de -0,7 % a la semana 76.

Saxagliptina como complemento a la terapia combinada con insulina (con o sin metformina).

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas, participaron 455 pacientes con diabetes mellitus tipo II con control glucémico insuficiente (HbA1c ≥7,5 % y ≤11 %) bajo tratamiento exclusivo con insulina (n=141) o con insulina en combinación con dosis estables de metformina (n=314). La administración de saxagliptina 5 mg como complemento a la insulina con metformina (o sin ella) proporcionó mejoras estadísticamente significativas en los parámetros de HbA1c y glucosa posprandial a las 24 semanas en comparación con la adición de placebo a la insulina con metformina o sin ella. Una reducción similar en el valor de HbA1c en comparación con placebo se logró en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg como complemento a la insulina, independientemente del uso de metformina (-0,4 % en ambos subgrupos). La mejora desde el valor basal en el parámetro de HbA1c se mantuvo en el grupo que recibió saxagliptina como complemento a la insulina en comparación con el grupo que recibió placebo como complemento a la insulina con metformina o sin ella hasta la semana 52. El cambio en HbA1c para el grupo de saxagliptina (n=244) en comparación con placebo (n=124) fue de -0,4 % a la semana 52.

Saxagliptina como complemento a la terapia con tiazolidinedionas.

Se realizó un estudio controlado con placebo de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de la saxagliptina en combinación con tiazolidinedionas (TZD) en pacientes con control glucémico insuficiente (HbA1c 7-10,5 %) bajo tratamiento exclusivo con TZD. La saxagliptina (n=183) proporcionó mejoras significativas en los parámetros de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial en comparación con placebo (n=180). La mejora en los parámetros de HbA1c, glucosa en ayunas y glucosa posprandial tras el tratamiento con saxagliptina 5 mg se mantuvo hasta la semana 76. El cambio en HbA1c en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg (n=82), en comparación con aquellos que recibieron TZD y placebo (n=53), fue de -0,9 % a la semana 76.

Saxagliptina como complemento a la terapia combinada con metformina y sulfonilurea.

Un total de 257 pacientes con diabetes mellitus tipo II participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas, para evaluar la eficacia y seguridad de la saxagliptina (5 mg una vez al día) en combinación con metformina y sulfonilurea (SU) en pacientes con control glucémico insuficiente (HbA1c ≥7 % y ≤10 %). La saxagliptina (n=127) proporcionó mejoras significativas en los parámetros de HbA1c y glucosa posprandial en comparación con placebo (n=128). El cambio en HbA1c para el grupo de saxagliptina en comparación con placebo fue de -0,7 % a la semana 24.

Saxagliptina como complemento a la terapia combinada con dapagliflozina y metformina

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas, realizado con pacientes con diabetes mellitus tipo II, se comparó saxagliptina 5 mg con placebo como complemento a la terapia en personas con HbA1c entre 7 y 10,5 % que recibían tratamiento con dapagliflozina (inhibidor SGLT2) y metformina. Los pacientes que completaron el período inicial de 24 semanas tuvieron derecho a participar en un estudio controlado de extensión de 28 semanas (52 semanas en total).

Las personas que recibieron tratamiento con saxagliptina como complemento a dapagliflozina y metformina (n = 153) alcanzaron reducciones estadísticamente significativas (p < 0,0001) en HbA1c en comparación con el grupo que recibió placebo como complemento a dapagliflozina y metformina (n = 162) a la semana 24 (véase la tabla 1). El efecto sobre el parámetro HbA1c observado a la semana 24 se mantuvo a la semana 52. El perfil de seguridad de la saxagliptina como complemento a dapagliflozina y metformina durante el período prolongado de tratamiento fue consistente con el observado en este estudio durante el período de tratamiento de 24 semanas, así como en el ensayo en el que se administraron simultáneamente saxagliptina y dapagliflozina como terapia adicional en pacientes que recibían metformina (descrito más adelante).

Proporción de pacientes que alcanzan HbA1c < 7 %

La proporción de pacientes que alcanzaron HbA1c < 7 % a la semana 24 fue mayor en el grupo de saxagliptina 5 mg + dapagliflozina + metformina – 35,3 % (IC del 95 % [28,2; 42,4]) en comparación con el grupo de placebo + dapagliflozina + metformina – 23,1 % (IC del 95 % [16,9; 29,3]). El efecto sobre HbA1c observado a la semana 24 se mantuvo a la semana 52.

Tabla 1. Resultados clave del tratamiento con Onbryta a la dosis de 5 mg/día en estudios controlados con placebo de monoterapia y estudios de complemento a terapia combinada

	Valor medio basal HbA1c (%)	Cambio medio2 desde el valor basal de HbA1c (%) en la semana 24	Cambio medio de HbA1c (%) ajustado por placebo en la semana 24 (IC del 95 %)
ESTUDIOS DE MONOTERAPIA
Estudio CV181011 (n=103)	8,0	-0,5	-0,6 (-0,9, -0,4)3
Estudio CV181038 (n=69)	7,9	-0,7 (por la mañana)	-0,4 (-0,7, -0,1)4
(n=70)	7,9	-0,6 (por la tarde)	-0,4 (-0,6, -0,1)5
ESTUDIOS DEL FÁRMACO COMO TERAPIA ADICIONAL/COMBINADA
Estudio CV181014: adición a metformina (n=186)	8,1	-0,7	-0,8 (-1,0, -0,6)3
Estudio CV181040: adición a IS (n=250)	8,5	-0,6	-0,7 (-0,9, -0,6)3
Estudio D1680L00006: adición a la combinación metformina + IS (n=257)	8,4	-0,7	-0,7(-0,9,-0,5) 3
Estudio CV181013: adición a TDZ (n=183)	8,4	-0,9	-0,6 (-0,8, -0,4)3
Estudio CV181039: combinación inicial con metformina6 Población total (n=306) Nivel basal de HbA1c ≥10 % (n=107)	9,4 10,8	-2,5 -3,3	-0,5 (-0,7, -0,4)7 -0,6 (-0,9, -0,3)8
Estudio CV181168: adición posterior a la combinación dapagliflozina + (n=315)	7,9	-0,5	-0,4 (-0,5, -0,2)9
Estudio CV181057: adición a insulina (+/-metformina) Población total (n=300)	8,7	-0,7	-0,4 (-0,6, -0,2)3

n – número de pacientes aleatorizados (análisis primario de eficacia en la población de todos los pacientes que recibieron tratamiento investigacional), para los cuales existen datos.

1En el grupo de placebo se realizó la titulación de la dosis diaria total de glibenclamida de 7,5 mg a 15 mg.

2Cambio medio desde el valor basal ajustado por el valor basal (ANCOVA).

3p<0,0001 en comparación con placebo.

4p=0,0059 en comparación con placebo.

5p=0,0157 en comparación con placebo.

6Titulación de metformina de 500 a 2000 mg por día según la tolerancia.

7El cambio medio en HbA1c es la diferencia entre los grupos de combinación de saxaglptina + metformina y solo metformina (p<0,0001).

8El cambio medio en HbA1c es la diferencia entre los grupos de combinación de saxaglptina + metformina y solo metformina.

9El cambio medio en HbA1c es la diferencia entre los grupos de combinación de saxaglptina + dapagliflozina + metformina y dapagliflozina + metformina (p<0,0001).

Saxaglptina y dapagliflozina como complemento al tratamiento con metformina

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con fármaco activo de 24 semanas, participaron 534 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado que recibían tratamiento únicamente con metformina (HbA1c 8-12 %), para comparar la combinación de saxaglptina y dapagliflozina añadidas simultáneamente a la metformina frente a saxaglptina o dapagliflozina añadidas a la metformina. Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres grupos terapéuticos doble ciego que recibieron 5 mg de saxaglptina y 10 mg de dapagliflozina añadidos a la metformina, 5 mg de saxaglptina y placebo añadidos a la metformina, o 10 mg de dapagliflozina y placebo añadidos a la metformina.

El grupo de saxaglptina y dapagliflozina logró reducciones significativamente mayores en los niveles de HbA1c en comparación con los grupos de saxaglptina o dapagliflozina a las 24 semanas (ver tabla 2).

Tabla 2. Valores de HbA1c en la semana 24 en el estudio controlado con fármaco activo comparador: combinación de saxaglptina y dapagliflozina añadidas simultáneamente a metformina comparada con saxaglptina o dapagliflozina añadidas a metformina

Indicador de eficacia	Saxagliptina 5 mg + dapagliflozina 10 mg + metformina n = 1792	Saxagliptina 5 mg + metformina n = 1762	Dapagliflozina 10 mg + metformina n = 1792
HbA1c (%) en la semana 241
Nivel inicial (media)	8,93	9,03	8,87
Cambio desde el nivel inicial (media ajustada3) (IC del 95 %)	1,47 (–1,62; –1,31)	0,88 (–1,03; –0,72)	1,20 (–1,35; –1,04)
Diferencias respecto a la combinación saxagliptina + metformina (media ajustada3) (IC del 95 %)	0,594 (–0,81; –0,37)	-	-
Diferencias respecto a la combinación saxagliptina + metformina (media ajustada3) (IC del 95 %)	0,275 (–0,48; –0,05)	-	-

1PPV – mediciones repetidas longitudinales (utilizando valores antes del tratamiento de rescate).

2Pacientes aleatorizados y tratados con valor basal y al menos una medición de eficacia posterior al valor basal.

3Media calculada mediante un método de dos etapas, ajustada por el valor inicial.

4p < 0,0001.

5p = 0,0166.

Proporción de pacientes que alcanzan HbA1c < 7 %

La proporción de pacientes que alcanzaron un nivel de HbA1c inferior al 7 % fue del 41,4 % (IC 95 % [34,5; 48,2]) en el grupo de combinación de saxagliptina y dapagliflozina, frente al 18,3 % (IC 95 % [13,0; 23,5]) en el grupo de saxagliptina y al 22,2 % (IC 95 % [16,1; 28,3]) en el grupo de dapagliflozina.

Pacientes con alteración de la función renal.

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, se evaluó el efecto del tratamiento con saxagliptina 2,5 mg una vez al día frente a placebo en 170 pacientes (85 pacientes en el grupo tratado con saxagliptina y 85 en el grupo de placebo) con diabetes mellitus tipo II (HbA1c entre 7,0 % y 11 %) y alteración de la función renal (leve [n=90], moderada [n=41] o ESRD [enfermedad renal en estadio terminal] [n=39]). En este estudio, el 98,2 % de los pacientes recibieron otro tratamiento antidiabético (75,3 % insulina y 31,2 % fármacos antidiabéticos orales; algunos pacientes recibieron ambos). La saxagliptina proporcionó una reducción significativa del nivel de HbA1c en comparación con placebo; el cambio en HbA1c para saxagliptina fue de -0,9 % en la semana 12 (cambio en HbA1c de -0,4 % para placebo). La frecuencia de episodios de hipoglucemia confirmados fue ligeramente mayor en el grupo de saxagliptina (9,4 %) en comparación con el grupo de placebo (4,7 %), aunque el número de pacientes con cualquier episodio hipoglucémico no difería entre ambos grupos de tratamiento. No se observó ningún efecto adverso sobre la función renal, determinado por la velocidad de filtración glomerular calculada o la clearance de creatinina (CrCL) en la semana 12 y la semana 52.

Estudio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction)

En el estudio SAVOR se evaluaron los resultados cardiovasculares (CV) en 16.492 pacientes con HbA1c ≥ 6,5 % y < 12 % (12.959 con enfermedad CV establecida; 3.533 con solo múltiples factores de riesgo), que fueron aleatorizados a los grupos de saxagliptina (n = 8.280) o placebo (n = 8.212) como complemento a los estándares regionales de atención para HbA1c y factores de riesgo CV. Las poblaciones estudiadas incluyeron personas de ≥ 65 años (n = 8.561) y ≥ 75 años (n = 2.330) con función renal normal o leve (n = 13.916), moderada (n = 2.240) o grave (n = 336).

El punto final primario de seguridad (no menos seguro) y eficacia (beneficio) fue un punto final combinado que consistía en el tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los siguientes eventos cardiovasculares adversos graves (MACE): muerte por enfermedad CV, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular isquémico no fatal.

Tras un período medio de seguimiento de 2 años, el ensayo alcanzó su punto final primario de seguridad. Esto indica que la saxagliptina no aumenta el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo II en comparación con placebo cuando se añade a la terapia estándar actual.

No hubo beneficio en MACE ni en mortalidad por todas las causas. El punto final combinado primario de MACE se observó con una frecuencia del 7,4 % en el grupo de saxagliptina y del 7,4 % en el grupo de placebo (HR = 1,00; IC 95 % [0,89; 1,12]). El punto final combinado secundario de MACE más hospitalización se observó con una frecuencia del 12,8 % en el grupo de saxagliptina y del 12,6 % en el grupo de placebo (HR = 1,02; IC 95 % [0,94; 1,11]).

Uno de los componentes del punto final combinado secundario, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, se observó con mayor frecuencia con saxagliptina (3,5 %) en comparación con el grupo de placebo (2,8 %), con una significación estadística nominal a favor del placebo (HR = 1,27; IC 95 % [1,07; 1,51]; p = 0,007). No se pueden determinar definitivamente factores clínicamente relevantes que predigan el aumento del riesgo relativo con el tratamiento con saxagliptina. Los sujetos con mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente del tratamiento asignado, pueden identificarse mediante factores de riesgo conocidos de insuficiencia cardíaca, como antecedentes de enfermedad o alteración de la función renal. Sin embargo, los sujetos del grupo de saxagliptina con antecedentes de insuficiencia cardíaca o alteración de la función renal al inicio no tuvieron un riesgo aumentado en comparación con placebo respecto a los puntos finales combinados primarios o secundarios ni a la mortalidad por todas las causas.

Otro punto final secundario, la mortalidad por todas las causas, se observó con una frecuencia del 5,1 % en el grupo de saxagliptina y del 4,6 % en el grupo de placebo (HR = 1,11; IC 95 % [0,96; 1,27]). La mortalidad por causas CV fue comparable entre los grupos de tratamiento. Se observó un desequilibrio en el número de muertes por causas no CV, con un mayor número de eventos en el grupo de saxagliptina (1,8 %) que en el grupo de placebo (1,4 %) (HR = 1,27; IC 95 % [1,00; 1,62]; p = 0,051).

El nivel de A1C fue más bajo con saxagliptina en comparación con placebo en el análisis exploratorio.

Pacientes pediátricos.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de estudios con el medicamento Onglyza en uno o varios subgrupos pediátricos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II (ver sección «Uso en poblaciones especiales», donde se proporciona información sobre el uso en niños).

Pacientes de edad avanzada

En el ensayo SAVOR, la eficacia y seguridad en los grupos de pacientes de 65 años o más y de 75 años o más fueron similares a las de la población estudiada en general.

GENERATION – Estudio de 52 semanas sobre el control glucémico en 720 pacientes de edad avanzada, con una edad media de 72,6 años: 433 personas (60,1 %) tenían menos de 75 años, y 287 personas (39,9 %) tenían 75 años o más. El punto final primario fue la proporción de pacientes que alcanzaron un nivel de HbA1c < 7 % sin hipoglucemia confirmada o grave. No se observó diferencia en el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento: el 37,9 % (saxagliptina) y el 38,2 % (glimipirida) alcanzaron el punto final primario. Una menor proporción de pacientes tratados con saxagliptina (44,7 %) alcanzó un nivel de HbA1c del 7,0 % en comparación con el grupo de glimipirida (54,7 %). Una menor proporción de pacientes en el grupo de saxagliptina (1,1 %) en comparación con el grupo de glimipirida (15,3 %) experimentó un episodio de hipoglucemia confirmado o grave.

Farmacocinética.

La farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito principal fue similar en voluntarios sanos y en pacientes con diabetes mellitus tipo II.

Absorción.

La saxagliptina se absorbe rápidamente tras la administración oral en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de saxagliptina y su metabolito principal a las 2 y 4 horas (Tmax), respectivamente. Los valores de Cmax y AUC de la saxagliptina y su metabolito principal aumentaron proporcionalmente con la dosis de saxagliptina; esta proporcionalidad se observó en un rango de hasta 400 mg. Tras una dosis oral única de saxagliptina de 5 mg en voluntarios sanos, los valores medios de AUC plasmática para saxagliptina y su metabolito principal fueron 78 ng·h/mL y 214 ng·h/mL, respectivamente. Los valores correspondientes de Cmax plasmática fueron 24 ng/mL y 47 ng/mL, respectivamente. Los coeficientes de variación para Cmax y AUC de saxagliptina en un mismo paciente fueron inferiores al 12 %.

La inhibición de la actividad de DPP-4 en plasma inducida por saxagliptina durante al menos 24 horas tras la administración oral se explica por su alta potencia, alta afinidad y unión activa a los sitios activos.

Interacción con los alimentos.

Los alimentos ejercen un efecto relativamente menor sobre la farmacocinética de la saxagliptina en voluntarios sanos. La administración concomitante con alimentos (alta en grasas) no alteró la Cmax e indujo un aumento del 27 % en la AUC en comparación con el estado de ayunas. El tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) aumentó aproximadamente 0,5 horas tras la administración con alimentos en comparación con el estado de ayunas. Estos cambios se consideran clínicamente insignificantes.

Dis tribución.

La unión de la saxagliptina y su metabolito principal a las proteínas in vitro en suero humano es mínima. Por lo tanto, es poco probable que los cambios en los niveles de proteínas en sangre debidos a diferentes estados patológicos (por ejemplo, alteración de la función hepática o renal) afecten la distribución de la saxagliptina.

Biotransformación.

La biotransformación de la saxagliptina ocurre principalmente mediante el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El metabolito principal de la saxagliptina también es un inhibidor selectivo, reversible y competitivo de la DPP-4, con una potencia equivalente a la mitad de la de la saxagliptina.

Eliminación.

El periodo medio de semivida plasmática (t1/2) medio de la saxagliptina y su metabolito principal es de 2,5 y 3,1 horas, respectivamente, y el valor medio de t1/2 para la inhibición de la DPP-4 en plasma fue de 26,9 horas. La saxagliptina se elimina mediante vías metabólicas tanto renales como hepáticas. Tras una dosis oral única de 50 mg de 14C-saxagliptina, el 24 %, 36 % y 75 % de la dosis se excretó en la orina como saxagliptina, su metabolito principal y material radiactivo total, respectivamente. La depuración renal media de saxagliptina (~230 mL/min) fue mayor que la filtración glomerular estimada media (~120 mL/min), lo que sugiere en parte una excreción renal activa. Los valores de depuración renal del metabolito principal fueron comparables a la velocidad de filtración glomerular calculada. En total, se detectó un 22 % del material radiactivo administrado en las heces, lo que corresponde a la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o como fármaco no absorbido desde el tracto gastrointestinal.

Linealidad.

Los valores de Cmax y AUC de la saxagliptina y su metabolito principal aumentaron proporcionalmente con la dosis de saxagliptina. No se observó acumulación significativa de saxagliptina ni de su metabolito principal tras la administración múltiple una vez al día en ninguno de los niveles de dosificación. No se observó dependencia de la dosis o del tiempo en el aclaramiento de saxagliptina y su metabolito principal durante 14 días de administración una vez al día en un rango de dosis de 2,5 mg a 400 mg.

Pacientes en categorías especiales.

Alteración de la función renal.

Se realizó un estudio abierto con dosis única para evaluar la farmacocinética de saxagliptina tras administración oral de 10 mg en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con pacientes con función renal normal. Los pacientes incluidos en el estudio tenían alteración de la función renal clasificada según el aclaramiento de creatinina como leve (TFG aproximadamente ≥ 45 – < 90 mL/min), moderada (TFG aproximadamente ≥ 30 – < 45 mL/min) o grave (TFG aproximadamente < 30 mL/min), así como pacientes con ESRD en hemodiálisis.

El grado de alteración de la función renal no influyó en la Cmax de saxagliptina ni de su metabolito principal. En pacientes con alteración leve de la función renal, los valores medios de AUC de saxagliptina y su metabolito principal fueron 1,2 y 1,7 veces mayores, respectivamente, que los valores medios de AUC en pacientes con función renal normal. Dado que este aumento no tiene relevancia clínica, no se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración leve de la función renal. En pacientes con alteración moderada o grave de la función renal o en pacientes con ESRD en hemodiálisis, los valores de AUC de saxagliptina y su metabolito principal fueron 2,1 y 4,5 veces mayores, respectivamente, que los valores en pacientes con función renal normal.

Alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) o grave (clase C de Child-Pugh), la exposición a saxagliptina fue 1,1; 1,4 y 1,8 veces mayor, respectivamente, y la exposición a BMS-510849 fue un 22 %, 7 % y 33 % menor, respectivamente, que en voluntarios sanos.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

En pacientes de edad avanzada (65–80 años) se observó una AUC de saxagliptina aproximadamente un 60 % mayor que en pacientes jóvenes (18–40 años). Esta diferencia se considera clínicamente insignificante, por lo que no se recomienda ajuste de la dosis de Onglyza únicamente en base a la edad del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Onglyza está indicado en adultos con diabetes mellitus tipo 2 como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico:

• como monoterapia, cuando la metformina no es apropiada debido a contraindicaciones o intolerancia;
• en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus, incluida la insulina, cuando no se logra un control glucémico adecuado (los datos disponibles sobre diversas combinaciones se indican en las secciones «Instrucciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, o antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema, a cualquier inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos clínicos siguientes indican que el riesgo de interacciones clínicamente relevantes con medicamentos coadministrados es bajo.

El metabolismo de la saxagliptina tiene lugar principalmente mediante el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

En estudios in vitro, la saxagliptina y su metabolito principal no causaron inhibición de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4, ni inducción de CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. En estudios con voluntarios sanos no se observaron cambios significativos en la farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito principal cuando se administraron junto con metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, omeprazol, antiácidos o famotidina. Además, la saxagliptina no influyó significativamente sobre la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, principios activos de anticonceptivos orales combinados (etinilestradiol y norgestimato), diltiazem o ketoconazol.

Cuando se administró saxagliptina junto con diltiazem, un inhibidor moderado de CYP3A4/5, la Cmáx y el AUC de saxagliptina aumentaron en un 63 % y 2,1 veces, respectivamente, mientras que los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 44 % y un 34 %.

Cuando se administró saxagliptina junto con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4/5, la Cmáx y el AUC de saxagliptina aumentaron en un 62 % y 2,5 veces, respectivamente, mientras que los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 95 % y un 88 %.

Cuando se administró saxagliptina junto con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4/5, la Cmáx y el AUC de saxagliptina disminuyeron en un 53 % y un 76 %, respectivamente. La exposición al metabolito activo y la inhibición de la actividad de DPP-4 en plasma no se modificaron dentro del intervalo de dosificación por efecto de la rifampicina (ver sección «Instrucciones de uso»).

No se han estudiado específicamente las interacciones de la saxagliptina con inductores de CYP3A4/5 distintos de la rifampicina (como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital y fenitoína), y podrían provocar una disminución de la concentración plasmática de saxagliptina y un aumento de la concentración de su metabolito principal. Cuando se administre saxagliptina junto con inductores potentes de CYP3A4, es necesario un control cuidadoso de la glucemia.

No se han estudiado específicamente los efectos del tabaquismo, la dieta, productos a base de plantas o el consumo de alcohol sobre la farmacocinética de la saxagliptina.

Características de aplicación.

Generales.

El medicamento Onbryza no debe administrarse a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Onbryza no sustituye a la insulina en pacientes que requieren tratamiento con insulina.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) por dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Pancreatitis aguda.

El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda.

Durante la vigilancia poscomercialización del saxagliptina se han recibido informes espontáneos de reacciones adversas relacionadas con pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados sobre el síntoma característico de pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y continuo. Si se sospecha pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con Onbryza; si se confirma pancreatitis aguda, no se debe reanudar la administración de Onbryza. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Alteraciones de la función renal.

Para pacientes con FGR < 45 ml/min, la dosis recomendada es de 2,5 mg una vez al día. No se recomienda el uso de saxagliptina en pacientes con insuficiencia renal terminal (IRTT) que requieran hemodiálisis. Se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con Onbryza y, según las prácticas estándar de tratamiento, realizar controles periódicos de la función renal durante el tratamiento (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

La saxagliptina debe administrarse con precaución a pacientes con alteración hepática moderada y no se recomienda su uso en pacientes con alteración hepática grave (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Uso con medicamentos conocidos por provocar hipoglucemia.

Se sabe que las sulfonilureas y la insulina provocan hipoglucemia. Por lo tanto, cuando se usan en combinación con Onbryza, puede ser necesario reducir las dosis de sulfonilurea o insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia.

Reacciones de hipersensibilidad.

Onbryza no debe administrarse a pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a los inhibidores de la dipéptidil peptidasa-4 (DPP-4) (véase la sección «Contraindicaciones»).

Durante la vigilancia poscomercialización, incluyendo informes espontáneos y datos de estudios clínicos, se han observado reacciones adversas con saxagliptina, tales como reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema. Si se sospecha una reacción grave de hipersensibilidad a la saxagliptina, se debe interrumpir el tratamiento con Onbryza, evaluar otras posibles causas del evento y considerar un tratamiento alternativo para la diabetes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones cutáneas.

En estudios toxicológicos preclínicos se observaron lesiones cutáneas ulcerosas y necróticas en las extremidades de monos. La frecuencia de lesiones cutáneas en estudios clínicos no fue elevada. Se han descrito informes poscomercialización de erupciones cutáneas con el uso de la clase de inhibidores de la DPP-4. La erupción cutánea también se ha notificado como reacción adversa (RA) durante el tratamiento con Onbryza (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, durante el tratamiento rutinario con este medicamento en pacientes con diabetes mellitus, se recomienda realizar un monitoreo de lesiones cutáneas recientes, tales como ampollas, úlceras o erupciones.

Penfigoide ampolloso.

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de penfigoide ampolloso asociado al uso de inhibidores de la DPP-4, incluyendo saxagliptina, que requirieron hospitalización. En los casos descritos, los pacientes generalmente respondieron al tratamiento inmunosupresor tópico o sistémico y a la suspensión del inhibidor de la DPP-4. Si un paciente desarrolla ampollas o erosiones durante el tratamiento con saxagliptina y se sospecha penfigoide ampolloso, se debe suspender este medicamento y derivar al paciente a un dermatólogo para diagnóstico y tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con alteración de la función inmunitaria.

Los pacientes con alteración del sistema inmunitario, por ejemplo, pacientes trasplantados o pacientes con diagnóstico de síndrome de inmunodeficiencia, no participaron en los estudios clínicos del programa de desarrollo clínico de Onbryza. Por lo tanto, el perfil de eficacia y seguridad de la saxagliptina en estos pacientes no ha sido establecido.

Uso con inductores potentes del CYP3A4.

La administración de inductores potentes del CYP3A4, como la carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína y rifampicina, puede reducir el efecto hipoglucemiante de Onbryza (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia cardíaca

La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III-IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) es limitada. En el estudio SAVOR se observó un ligero aumento en la frecuencia de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en el grupo que recibió saxagliptina en comparación con el grupo placebo, aunque no se estableció una relación causal. Los resultados de análisis adicionales no indicaron diferencias en el efecto según la clase NYHA. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con factores de riesgo conocidos de hospitalización por insuficiencia cardíaca, como antecedentes de insuficiencia cardíaca o alteración renal moderada o grave. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y se les debe aconsejar que informen inmediatamente si presentan tales síntomas.

Artralgia.

Durante el período poscomercialización se han recibido informes de casos de dolor articular, a veces intenso, asociado al uso de inhibidores de la DPP-4 (véase la sección «Reacciones adversas»). La intensidad de los síntomas disminuyó tras la interrupción del tratamiento. En algunos pacientes se observó recurrencia de los síntomas tras la reanudación del tratamiento con el mismo o con otro inhibidor de la DPP-4. Los síntomas pueden aparecer poco después del inicio del tratamiento o tras un período más prolongado. En caso de dolor articular intenso, se debe evaluar individualmente la conveniencia de continuar el tratamiento.

Lactosa.

Las tabletas contienen monohidrato de lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No se ha estudiado el uso de saxagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva cuando el medicamento se administró en dosis altas. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Onbryza no debe administrarse durante el embarazo, excepto cuando sea absolutamente necesario.

Lactancia.

No se sabe si la saxagliptina se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales mostraron que la saxagliptina y/o sus metabolitos se excretan en la leche. No puede descartarse el riesgo para el lactante. La decisión de suspender la lactancia o el tratamiento con el medicamento debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad.

No se ha estudiado el efecto de la saxagliptina sobre la fertilidad humana. Se observó un efecto sobre la fertilidad en machos y hembras de ratas que recibieron el medicamento en dosis altas que provocaron signos evidentes de toxicidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Onbryza puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Al conducir vehículos o manejar maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo, que se ha notificado en estudios con saxagliptina. Además, los pacientes deben estar informados sobre el riesgo de hipoglucemia que puede ocurrir cuando Onbryza se utiliza en combinación con otros medicamentos antidiabéticos conocidos por provocar hipoglucemia (por ejemplo, insulina, sulfonilureas).

Vía de administración y dosis.

Dosis.

La dosis recomendada del medicamento Onbryta es de 5 mg una vez al día. Si Onbryta se utiliza en combinación con insulina o con sulfonilureas, puede ser necesaria una dosis menor de insulina o sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección «Precauciones de uso»).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la saxagliptina en terapia oral triple en combinación con metformina y tiazolidindiona.

Categorías especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

No se recomienda ajuste de dosis únicamente basado en la edad (ver también las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal.

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o en pacientes con alteración renal moderada cuyo aclaramiento de creatinina (Ccr) sea ≥ 45 ml/min.

En pacientes con alteración renal moderada cuyo aclaramiento de creatinina sea < 45 ml/min, y en pacientes con alteración renal grave, la dosis del medicamento Onbryta debe reducirse a 2,5 mg una vez al día.

Onbryta no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IR-ET) que requieran hemodiálisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Dado que la dosis del medicamento Onbryta debe reducirse a 2,5 mg según la función renal, se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con Onbryta y, posteriormente, realizar controles periódicos de la función renal de acuerdo con las prácticas habituales de tratamiento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (ver sección «Farmacocinética»). La saxagliptina debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática moderada y no se recomienda su uso en pacientes con alteración hepática grave (ver sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración.

El medicamento Onbryta se toma independientemente de la ingestión de alimentos, en cualquier momento del día. Los comprimidos no deben partirse ni cortarse. Si se olvida una dosis, el medicamento debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. No se debe tomar una dosis doble en el mismo día.

Pediátricos.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en niños, por lo tanto, Onbryta no debe administrarse a niños. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

El medicamento Onbryta no produce efectos clínicamente relevantes sobre el intervalo QTc ni sobre la frecuencia cardíaca tras la administración oral de hasta 400 mg al día durante 2 semanas (80 veces la dosis recomendada). En caso de sobredosis, se debe instaurar un tratamiento de soporte adecuado según el estado clínico del paciente. La saxagliptina y su metabolito principal pueden eliminarse mediante hemodiálisis (23 % de la dosis en 4 horas).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

En estudios controlados con placebo, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas observadas en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron Onbryta a la dosis de 5 mg y con mayor frecuencia que en el grupo que recibió placebo fueron infecciones de las vías respiratorias superiores (7,7 %), infecciones del tracto urinario (6,8 %) y cefalea (6,5 %).

En total, 4148 pacientes con diabetes mellitus tipo II, de los cuales 3021 recibieron Onbryta, fueron aleatorizados en seis estudios clínicos doble ciego controlados, realizados para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con saxagliptina sobre el control glucémico. En estudios clínicos aleatorizados, controlados y doble ciego (incluyendo el período de desarrollo y la experiencia tras la comercialización), más de 17.000 pacientes con diabetes mellitus tipo II han recibido tratamiento con Onbryta.

Según los resultados del análisis combinado de datos de 1681 pacientes con diabetes tipo II, de los cuales 882 recibieron Onbryta a la dosis de 5 mg, aleatorizados para participar en cinco estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, diseñados para evaluar el efecto de la saxagliptina sobre el control glucémico, la frecuencia total de eventos adversos con saxagliptina a la dosis de 5 mg fue similar a la del grupo placebo. La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos fue más frecuente en el grupo que recibió saxagliptina a la dosis de 5 mg que en el grupo placebo (3,3 % frente a 1,8 %, respectivamente).

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron saxagliptina a la dosis de 5 mg y con mayor frecuencia que en el grupo placebo, o aquellas notificadas en ≥ 2 % de los pacientes que recibieron saxagliptina a la dosis de 5 mg y con una frecuencia al menos 1 % mayor que en el grupo placebo, según el análisis combinado de datos de cinco estudios sobre control glucémico y un estudio adicional controlado activamente con metformina como terapia combinada inicial, se presentan en la Tabla 4.

Las reacciones adversas se presentan por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia absoluta. Las frecuencias se clasifican como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 4. Frecuencia de reacciones adversas por clasificación por órganos y sistemas según datos de estudios clínicos y experiencia tras la comercialización.

Clase de órganos del sistema Reacciones adversas	Frecuencia de reacciones adversas según el régimen de tratamiento
	Saxa-gliptina como monoterapia	Saxa-gliptina y metformina1	Saxagliptina y sulfonilurea (glibenclamida)	Saxagliptina y tiazolidindiona	Saxa-gliptina como complemento a la combinación de metformina con sulfonilurea
Infecciones e infestaciones
Infecciones de las vías respiratorias superiores	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Infecciones del tracto urinario	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Gastroenteritis	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Sinusitis	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Nasofaringitis		Frecuente2
Trastornos del sistema inmunitario
Reacciones de hipersensibilidad†‡	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Reacciones anafilácticas, incluyendo shock anafiláctico†‡	Raro	Raro	Raro	Raro
Trastornos del metabolismo y nutrición
Hipoglucemia			Muy frecuente3
Dislipidemia			Infrecuente
Hipertrigliceridemia			Infrecuente
Trastornos del sistema nervioso
Vertigo	Frecuente				Frecuente
Dolor de cabeza	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal†	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Diárea4	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Dispepsia		Frecuente
Meteorismo					Frecuente
Gastritis		Frecuente
Náuseas†	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Vómitos	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Pancreatitis†	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Estreñimiento†	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea†	Frecuente	Frecuente	Frecuente
Dermatitis†	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Prurito†	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Urticaria†	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Angioedema†‡	Raro	Raro	Raro	Raro
Pénfigoide ampolloso†	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido	Desconocido
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo
Artalgia*		Infrecuente
Mialgia5		Frecuente
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias
Disfunción eréctil		Infrecuente
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Cansancio	Frecuente		Infrecuente		Frecuente
Edema periférico				Frecuente

1 Incluido saxagliptina como complemento a metformina y como terapia combinada inicial con metformina.

2 Solo en terapia combinada inicial.

3 No se observó una diferencia estadísticamente significativa respecto al grupo placebo. Los casos de hipoglucemia confirmada fueron infrecuentes en el grupo que recibió ONGLYZA 5 mg (0,8 %) y en el grupo placebo (0,7 %).

4 La frecuencia de diarrea fue del 4,1 % (36/882) en el grupo que recibió saxagliptina 5 mg y del 6,1 % (49/799) en el grupo placebo.

5 Mialgia notificada con frecuencia infrecuente con terapia combinada inicial con metformina.

† Reacciones adversas identificadas durante la vigilancia poscomercialización.

‡ Véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso».

*El fenómeno también notificado durante la vigilancia poscomercialización (véase la sección «Precauciones de uso»).

Resultados del estudio SAVOR

En el estudio SAVOR se incluyeron 8240 pacientes que recibieron ONGLYZA en dosis de 5 mg o 2,5 mg una vez al día, y 8173 pacientes que recibieron placebo. La frecuencia general de eventos adversos en el grupo que recibió ONGLYZA en este estudio fue similar a la del grupo placebo (72,5 % y 72,2 %, respectivamente).

La frecuencia de casos confirmados de pancreatitis en la población de pacientes tratados (intención de tratar) fue del 0,3 % tanto en el grupo que recibió ONGLYZA como en el grupo que recibió placebo.

La frecuencia de reacciones de hipersensibilidad fue del 1,1 % en el grupo que recibió ONGLYZA y en el grupo que recibió placebo.

La frecuencia general de notificaciones de episodios de hipoglucemia (según los diarios de los pacientes) fue del 17,1 % en el grupo que recibió ONGLYZA y del 14,8 % en el grupo placebo. La proporción de pacientes en los que se registraron episodios de hipoglucemia grave (definida como un evento que requirió la ayuda de otra persona) durante el tratamiento fue mayor en el grupo saxagliptina que en el grupo placebo (2,1 % y 1,6 %, respectivamente). El mayor riesgo de hipoglucemia en general y de hipoglucemia grave observado en el grupo que recibió saxagliptina se produjo principalmente en pacientes que al inicio del estudio estaban tomando sulfonilureas, pero no en aquellos que al inicio recibían monoterapia con insulina o metformina. El mayor riesgo de hipoglucemia en general y de hipoglucemia grave afectó principalmente a pacientes con un nivel basal de A1C <7 %.

Una disminución del recuento de linfocitos se notificó en el 0,5 % de los pacientes del grupo que recibió ONGLYZA y en el 0,4 % de los pacientes del grupo que recibió placebo.

La hospitalización por insuficiencia cardíaca fue más frecuente en el grupo saxagliptina (3,5 %) que en el grupo placebo (2,8 %), con una significación estadística nominal a favor del placebo [razón de riesgos (RR) = 1,27; IC del 95 %: 1,07, 1,51; p = 0,007]. Véase también la sección «Farmacodinamia».

Descripción de reacciones adversas específicas

Hipoglucemia

La frecuencia de hipoglucemia se calculó a partir de todas las notificaciones de hipoglucemia; no se requirió medición concomitante de glucosa.

Cuando el medicamento se utilizó como complemento a la combinación de metformina y sulfonilurea, la frecuencia general de episodios notificados de hipoglucemia fue del 10,1 % en el grupo que recibió ONGLYZA 5 mg y del 6,3 % en el grupo placebo.

Cuando el medicamento se utilizó como complemento a la insulina (con o sin metformina), la frecuencia general de episodios notificados de hipoglucemia fue del 18,4 % en el grupo que recibió ONGLYZA 5 mg y del 19,9 % en el grupo placebo.

Resultados de pruebas de laboratorio

En estudios clínicos, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con cambios en parámetros de laboratorio fue similar en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg y en aquellos que recibieron placebo. Se observó una ligera disminución en el recuento absoluto de linfocitos. Según los resultados del análisis de datos agrupados de estudios controlados con placebo, la disminución media en el recuento absoluto de linfocitos fue de aproximadamente 100 células/µL en comparación con el grupo placebo, con un recuento absoluto basal de linfocitos de aproximadamente 2200 células/µL. El recuento absoluto medio de linfocitos permaneció estable con la administración diaria del medicamento durante un periodo de hasta 102 semanas. La disminución del recuento de linfocitos no se asoció con reacciones adversas clínicamente significativas. La relevancia clínica de esta disminución del recuento de linfocitos en comparación con el grupo placebo es desconocida.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier caso de reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Duración del efecto.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AstraZeneca UK Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Reino Unido.