Ongliza

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ONGLIZA (ONGLYZA™)

Composizione:

Principio attivo: sitagliptin;

Ogni compressa rivestita con film contiene sitagliptin cloridrato corrispondente a 2,5 mg o 5 mg di sitagliptin;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato e coloranti per 2,5 mg: Opadry II bianco, Opadry II giallo, Opacod blu; coloranti per 5 mg: Opadry II bianco, Opadry II rosa, Opacod blu.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 2,5 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore da pallido giallo a giallo chiaro, con impresso "2.5" su un lato e "4214" sull'altro, in inchiostro blu;

compresse da 5 mg: compresse rotonde biconvesse rivestite con film, di colore rosa, con impresso "5" su un lato e "4215" sull'altro, in inchiostro blu.

Categoria farmacoterapeutica. Antidiabetici orali. Inibitore della dipeptidilpeptidasi-4 (inibitore DPP-4). Sitagliptin. Codice ATC A10BH03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione ed effetti farmacodinamici.

Saxagliptin è un inibitore selettivo, reversibile e competitivo della DPP-4 ad alta potenza (Ki: 1,3 nM). Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'uso di saxagliptin determina l'inibizione dell'attività enzimatica della DPP-4 per un periodo di 24 ore. Dopo un carico orale di glucosio, tale inibizione della DPP-4 porta ad un aumento di 2-3 volte dei livelli circolanti degli ormoni incretini attivi, inclusi il peptide glucagon-simile-1 (GLP-1) e il polipeptide insulinotropo dipendente dal glucosio (GIP), a una riduzione delle concentrazioni di glucagone e a un aumento della risposta glucosio-dipendente delle cellule beta, determinando un incremento delle concentrazioni di insulina e del peptide C. Il rilascio potenziato di insulina da parte delle cellule beta e la riduzione della sintesi di glucagone da parte delle cellule alfa del pancreas sono associati a concentrazioni più basse di glucosio a digiuno e a una riduzione delle oscillazioni dei livelli di glucosio dopo carico orale di glucosio o assunzione di cibo. Saxagliptin migliora il controllo glicemico riducendo la concentrazione di glucosio a digiuno e la glicemia postprandiale nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Efficacia clinica e sicurezza.

In studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco (inclusi il periodo di sviluppo e l'esperienza post-commercializzazione), oltre 17.000 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno ricevuto trattamento con saxagliptin.

Controllo glicemico.

In 6 studi clinici controllati, in doppio cieco, sulla sicurezza e l'efficacia condotti per valutare l'effetto di saxagliptin sul controllo glicemico, sono stati randomizzati complessivamente 4148 pazienti con diabete mellito di tipo 2, di cui 3021 trattati con saxagliptin. Il trattamento con saxagliptin 5 mg una volta al giorno ha determinato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo dei valori di emoglobina A1c (HbA1c), glucosio plasmatico a digiuno e dopo assunzione di cibo rispetto al placebo, sia in monoterapia che in combinazione con metformina (terapia iniziale o aggiuntiva), in combinazione con sulfoniluree e in combinazione con tiazolidinedioni (vedi tabella 1). Non sono state osservate evidenti variazioni di peso corporeo associate a saxagliptin. La riduzione dei livelli di HbA1c è stata osservata in tutti i sottogruppi, inclusi quelli per sesso, età, razza e indice di massa corporea (IMC) al basale; un valore più elevato di HbA1c al basale è risultato associato a una maggiore variazione media corretta rispetto al basale con l'uso di saxagliptin.

Saxagliptin come monoterapia.

Due studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane sono stati condotti per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin come monoterapia in pazienti con diabete mellito di tipo 2. In entrambi gli studi, l'assunzione di saxagliptin una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo del valore di HbA1c (vedi tabella 1). I dati di questi studi sono confermati dai risultati di due ulteriori studi regionali (Asia) di 24 settimane sulla monoterapia, in cui saxagliptin 5 mg è stato confrontato con placebo.

Saxagliptin come terapia aggiuntiva alla metformina.

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane su saxagliptin come terapia aggiuntiva alla metformina è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin in combinazione con metformina in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 7-10 %) nonostante il trattamento con metformina sola. Saxagliptin (n=186) ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei valori di HbA1c, glucosio a digiuno e dopo assunzione di cibo rispetto al placebo (n=175). Il miglioramento dei valori di HbA1c, glucosio postprandiale e a digiuno dopo trattamento con saxagliptin 5 mg e metformina è stato mantenuto per 102 settimane di studio. La variazione di HbA1c nei pazienti che assumevano saxagliptin 5 mg in combinazione con metformina (n=31), rispetto a quelli che assumevano placebo e metformina (n=15), è stata di -0,8 % alla 102^a^ settimana.

Saxagliptin come terapia aggiuntiva alla metformina rispetto alla sulfonilurea come terapia aggiuntiva alla metformina.

Uno studio della durata di 52 settimane è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in combinazione con metformina (428 pazienti) rispetto alla sulfonilurea (glipizide 5 mg con aumento graduale della dose fino a 20 mg se necessario, dose media 15 mg) in combinazione con metformina (430 pazienti), coinvolgendo 858 pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 6,5 %-10 %) nonostante il trattamento con metformina sola. La dose media di metformina in ciascun gruppo di trattamento è stata di circa 1900 mg. Dopo 52 settimane, nei gruppi di saxagliptin e glipizide è stata osservata una riduzione simile del valore di HbA1c rispetto al basale, secondo l'analisi condotta secondo protocollo (-0,7 % contro -0,8 % rispettivamente, valore medio basale di HbA1c 7,5 % in entrambi i gruppi). L'analisi nella popolazione dei pazienti trattati ha dato risultati analoghi. La riduzione del glucosio plasmatico a digiuno (GPD) è stata leggermente inferiore nel gruppo saxagliptin, ed è stato osservato un numero maggiore di interruzioni del trattamento (3,5 % contro 1,2 %) per mancanza di efficacia basata sui criteri di GPD durante le prime 24 settimane dello studio. Inoltre, con l'uso di saxagliptin è stata osservata una frequenza statisticamente significativamente inferiore di ipoglicemie: 3 % (19 eventi in 13 pazienti) contro 36,3 % (750 eventi in 156 pazienti) nel gruppo glipizide.

Nei pazienti trattati con saxagliptin è stata osservata una significativa riduzione del peso corporeo rispetto al basale, contrapposta all'aumento di peso nei pazienti che assumevano glipizide (-1,1 kg contro +1,1 kg).

Saxagliptin come terapia aggiuntiva alla metformina rispetto a sitagliptin come terapia aggiuntiva alla metformina.

Uno studio della durata di 18 settimane è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin alla dose di 5 mg in combinazione con metformina (403 pazienti) rispetto a sitagliptin 100 mg in combinazione con metformina (398 pazienti), coinvolgendo 801 pazienti con controllo glicemico inadeguato nonostante il trattamento con metformina sola. Dopo 18 settimane di trattamento sperimentale, saxagliptin si è dimostrato non inferiore a sitagliptin per quanto riguarda la riduzione media dell'HbA1c rispetto al basale, sia nella popolazione secondo protocollo che nell'intera popolazione analizzata. La riduzione dell'HbA1c rispetto al basale per saxagliptin e sitagliptin, secondo l'analisi primaria secondo protocollo, è stata rispettivamente di -0,5 % (valore medio e mediano) e -0,6 % (valore medio e mediano). Secondo i dati dell'analisi di conferma sull'intero campione, la riduzione media è stata rispettivamente di -0,4 % e -0,6 % per saxagliptin e sitagliptin, con una riduzione mediana di -0,5 % per entrambi i gruppi.

Saxagliptin in combinazione con metformina come terapia iniziale.

Uno studio della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin 5 mg in combinazione con metformina come terapia combinata iniziale in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 8-12 %) che non avevano ricevuto alcun trattamento precedente. La terapia iniziale con la combinazione di saxagliptin 5 mg e metformina (n=306) ha determinato un significativo miglioramento dei valori di HbA1c, glucosio a digiuno e glucosio postprandiale rispetto all'uso di solo saxagliptin (n=317) o solo metformina (n=313) come terapia iniziale. La riduzione dell'HbA1c dal basale alla 24^a^ settimana è stata osservata in tutti i sottogruppi valutati, definiti in base ai valori basali di HbA1c; una riduzione più marcata è stata osservata nei pazienti con valore basale di HbA1c ≥10 % (vedi tabella 1). Il miglioramento dei valori di HbA1c, glucosio postprandiale e a digiuno dopo la terapia iniziale con saxagliptin 5 mg e metformina è stato mantenuto fino alla 76^a^ settimana. La variazione di HbA1c nei pazienti che assumevano saxagliptin 5 mg in combinazione con metformina (n=177), rispetto a quelli che assumevano metformina e placebo (n=147), è stata di -0,5 % alla 76^a^ settimana.

Saxagliptin come terapia aggiuntiva alla glimepiride.

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin in combinazione con glimepiride in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 7,5-10 %) al momento della selezione nonostante il trattamento con glimepiride a dosi submassimali. Saxagliptin in combinazione con una sulfonilurea a dose intermedia fissa (glimepiride 7,5 mg) è stato confrontato con il titolazione a dose più elevata di glimepiride (circa il 92 % dei pazienti nel gruppo placebo e glimepiride ha avuto la titolazione alla dose finale totale giornaliera di 15 mg). Saxagliptin (n=250) ha determinato un significativo miglioramento dei valori di HbA1c, glucosio a digiuno e dopo assunzione di cibo rispetto alla titolazione di glimepiride a dose più elevata (n=264). Il miglioramento dei valori di HbA1c e glucosio postprandiale dopo trattamento con saxagliptin 5 mg è stato mantenuto fino alla 76^a^ settimana. La variazione di HbA1c nei pazienti che assumevano saxagliptin 5 mg (n=56), rispetto a quelli che assumevano glimepiride con titolazione della dose a livelli più elevati e placebo (n=27), è stata di -0,7 % alla 76^a^ settimana.

Saxagliptin come terapia aggiuntiva alla terapia insulinica combinata (con o senza metformina).

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane, per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin in combinazione con insulina a dose stabile (media iniziale di 54,2 unità) hanno partecipato complessivamente 455 pazienti con diabete mellito di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥7,5 % e ≤ 11%) nonostante il trattamento con insulina sola (n=141) o insulina in combinazione con dose stabile di metformina (n=314). Saxagliptin 5 mg come terapia aggiuntiva all'insulina con (o senza) metformina ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei valori di HbA1c e glucosio postprandiale a 24 settimane rispetto all'aggiunta di placebo all'insulina con (o senza) metformina. Una riduzione simile del valore di HbA1c rispetto al placebo è stata raggiunta nei pazienti che assumevano saxagliptin 5 mg come terapia aggiuntiva all'insulina indipendentemente dall'uso di metformina (-0,4 % per entrambi i sottogruppi). Il miglioramento dell'HbA1c rispetto al basale è stato mantenuto nel gruppo con aggiunta di saxagliptin all'insulina rispetto al gruppo con aggiunta di placebo all'insulina con (o senza) metformina fino alla 52^a^ settimana. La variazione di HbA1c per il gruppo saxagliptin (n=244) rispetto al placebo (n=124) è stata di -0,4 % alla 52^a^ settimana.

Saxagliptin come terapia aggiuntiva alla terapia con tiazolidinedione.

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin in combinazione con tiazolidinedione (TZD) in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c 7-10,5 %) nonostante il trattamento con TZD sola. Saxagliptin (n=183) ha determinato un significativo miglioramento dei valori di HbA1c, glucosio a digiuno e dopo assunzione di cibo rispetto al placebo (n=180). Il miglioramento dei valori di HbA1c e glucosio a digiuno e postprandiale dopo trattamento con saxagliptin 5 mg è stato mantenuto fino alla 76^a^ settimana. La variazione di HbA1c nei pazienti che assumevano saxagliptin 5 mg (n=82), rispetto a quelli che assumevano TZD e placebo (n=53), è stata di -0,9 % alla 76^a^ settimana.

Saxagliptin come terapia aggiuntiva alla terapia combinata con metformina e sulfonilurea.

Complessivamente 257 pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno partecipato a uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane, per valutare l'efficacia e la sicurezza di saxagliptin (5 mg una volta al giorno) in combinazione con metformina e sulfonilurea (SU) in pazienti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c ≥7 % e ≤10 %). Saxagliptin (n=127) ha determinato un significativo miglioramento dei valori di HbA1c e glucosio postprandiale rispetto al placebo (n=128). La variazione di HbA1c per il gruppo saxagliptin rispetto al placebo è stata di -0,7 % alla 24^a^ settimana.

Saxagliptin come terapia aggiuntiva alla terapia combinata con dapagliflozin e metformina

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 24 settimane, condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2, è stato confrontato saxagliptin alla dose di 5 mg con placebo come terapia aggiuntiva in soggetti con HbA1c 7–10,5 % in trattamento con dapagliflozin (inibitore SGLT2) e metformina. I pazienti che hanno completato il periodo iniziale di 24 settimane hanno potuto partecipare a uno studio controllato di estensione a lungo termine della durata di 28 settimane (52 settimane in totale).

I soggetti che hanno ricevuto trattamento con saxagliptin come terapia aggiuntiva a dapagliflozin e metformina (n = 153) hanno raggiunto riduzioni statisticamente significative (p < 0,0001) di HbA1c rispetto al gruppo che assumeva placebo come terapia aggiuntiva a dapagliflozin e metformina (n = 162) alla 24^a^ settimana (vedi tabella 1). L'effetto sul valore di HbA1c osservato alla 24^a^ settimana è stato mantenuto alla 52^a^ settimana. Il profilo di sicurezza di saxagliptin come terapia aggiuntiva a dapagliflozin e metformina durante il periodo di trattamento prolungato è stato coerente con il profilo osservato nello studio durante il periodo di 24 settimane di trattamento e anche con quello osservato in uno studio in cui saxagliptin e dapagliflozin sono stati somministrati contemporaneamente come terapia aggiuntiva a pazienti in trattamento con metformina (descritto in seguito).

Percentuale di pazienti che raggiungono HbA1c < 7 %

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto HbA1c < 7 % alla 24^a^ settimana è stata più alta nel gruppo saxagliptin 5 mg + dapagliflozin + metformina – 35,3 % (IC 95 % [28,2; 42,4]) rispetto al gruppo placebo + dapagliflozin + metformina – 23,1 % (IC 95 % [16,9; 29,3]). L'effetto su HbA1c osservato alla 24^a^ settimana è stato mantenuto alla 52^a^ settimana.

Tabella 1. Risultati chiave del trattamento con Ongliza alla dose di 5 mg al giorno negli studi controllati con placebo sulla monoterapia e sugli studi del farmaco come terapia aggiuntiva alla terapia combinata

n – numero di pazienti randomizzati (analisi primaria di efficacia nella popolazione di tutti i pazienti trattati), per i quali sono disponibili dati.

1Nel gruppo placebo è stata effettuata la titolazione della dose giornaliera totale di glibenclamide da 7,5 mg a 15 mg.

2Variazione media rispetto al basale aggiustata per i valori basali (ANCOVA).

3p<0,0001 rispetto al placebo.

4p=0,0059 rispetto al placebo.

5p=0,0157 rispetto al placebo.

6Titolazione della metformina da 500 a 2000 mg al giorno in base alla tollerabilità.

7La variazione media dell'HbA1c è la differenza tra i gruppi della combinazione saxagliptin + metformina e metformina da sola (p<0,0001).

8La variazione media dell'HbA1c è la differenza tra i gruppi della combinazione saxagliptin + metformina e metformina da sola.

9La variazione media dell'HbA1c è la differenza tra i gruppi della combinazione saxagliptin + dapagliflozin + metformina e dapagliflozin + metformina (p<0,0001).

Saxagliptin e dapagliflozin come aggiunta alla terapia con metformina

In uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 24 settimane con farmaco attivo di confronto, hanno partecipato complessivamente 534 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e controllo glicemico inadeguato in trattamento con metformina (HbA1c 8-12%), per confrontare la combinazione di saxagliptin e dapagliflozin aggiunti contemporaneamente alla metformina con saxagliptin o dapagliflozin aggiunti alla metformina. I pazienti sono stati randomizzati in uno dei tre gruppi di trattamento in doppio cieco, che hanno ricevuto 5 mg di saxagliptin e 10 mg di dapagliflozin aggiunti alla metformina, 5 mg di saxagliptin e placebo aggiunti alla metformina, oppure 10 mg di dapagliflozin e placebo aggiunti alla metformina.

Il gruppo trattato con saxagliptin e dapagliflozin ha mostrato riduzioni significativamente maggiori dell'HbA1c rispetto ai gruppi trattati con saxagliptin o dapagliflozin al 24° settimana (vedere Tabella 2).

Tabella 2. Valori di HbA1c alla 24^a^ settimana nello studio controllato con farmaco attivo di confronto: combinazione di saxagliptin e dapagliflozin aggiunti contemporaneamente alla metformina è stata confrontata con saxagliptin o dapagliflozin aggiunti alla metformina

1PPV – misurazioni ripetute longitudinali (utilizzando i valori prima della terapia di riserva).

2Pazienti randomizzati e trattati con valore basale e almeno una misurazione dell'efficacia dopo il valore basale.

3Media calcolata con metodo a due stadi, aggiustata per il valore iniziale.

4p < 0,0001.

5p = 0,0166.

Frazione di pazienti che raggiungono HbA1c < 7 %

Una riduzione del livello di HbA1c inferiore al 7 % è stata raggiunta nel gruppo di combinazione di saxaglipitin e dapagliflozin nel 41,4 % (IC 95 % [34,5; 48,2]) rispetto al 18,3 % (IC 95 % [13,0; 23,5]) nel gruppo saxaglipitin e al 22,2 % (IC 95 % [16,1; 28,3]) nel gruppo dapagliflozin.

Pazienti con compromissione renale.

In uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 12 settimane, è stata valutata l'efficacia del trattamento con saxaglipitin 2,5 mg una volta al giorno rispetto al placebo in 170 pazienti (85 pazienti nel gruppo di trattamento con saxaglipitin e 85 nel gruppo placebo) con diabete mellito di tipo 2 (HbA1c 7,0–11 %) e compromissione renale (lieve [n=90], moderata [n=41] o IRC (insufficienza renale cronica terminale) [n=39]). In questo studio, il 98,2 % dei pazienti assumeva un altro trattamento antiperglicemizzante (75,3 % insulina e 31,2 % farmaci antiperglicemizzanti orali; alcuni pazienti assumevano entrambi). Il saxaglipitin ha determinato una riduzione significativa del livello di HbA1c rispetto al placebo; la variazione di HbA1c per il saxaglipitin è stata di -0,9 % alla settimana 12 (variazione di HbA1c di -0,4 % per il placebo). La frequenza degli episodi di ipoglicemia confermati è risultata leggermente più elevata nel gruppo saxaglipitin (9,4 %) rispetto al gruppo placebo (4,7 %), sebbene il numero di pazienti con qualsiasi episodio ipoglicemico non differisse tra i due gruppi di trattamento. Non è stato osservato alcun effetto avverso sulla funzionalità renale, determinato dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata o dal ClCr alla settimana 12 e alla settimana 52.

Studio SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Thrombolysis in Myocardial Infarction)

Nello studio SAVOR sono stati valutati gli esiti cardiovascolari (CV) in 16 492 pazienti con HbA1c ≥ 6,5 % e < 12 % (12 959 con malattia CV preesistente; 3533 con soli alcuni fattori di rischio), randomizzati ai gruppi saxaglipitin (n = 8280) o placebo (n = 8212) in aggiunta agli standard di cura regionali per HbA1c e fattori di rischio CV. Le popolazioni studiate includevano soggetti di età ≥ 65 anni (n = 8561) e ≥ 75 anni (n = 2330) con funzionalità renale normale o lieve (n = 13 916), moderata (n = 2240) o grave (n = 336).

Il punto finale primario di sicurezza (non inferiore) ed efficacia (superiorità) era un punto finale combinato costituito dal tempo al primo verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti eventi CV avversi gravi (MACE): morte per cause CV, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale.

Dopo un periodo medio di osservazione di 2 anni, lo studio ha raggiunto il suo punto finale primario di sicurezza. Ciò indica che il saxaglipitin non aumenta il rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 rispetto al placebo quando aggiunto alla terapia standard corrente.

Non vi è vantaggio per MACE o mortalità per tutte le cause. Il punto finale combinato primario MACE si è verificato con una frequenza del 7,4 % nel gruppo saxaglipitin e del 7,4 % nel gruppo placebo (HR = 1,00; IC 95 % [0,89; 1,12]). Il punto finale combinato secondario MACE più si è verificato con una frequenza del 12,8 % nel gruppo saxaglipitin e del 12,6 % nel gruppo placebo (HR = 1,02; IC 95 % [0,94; 1,11]).

Uno dei componenti del punto finale combinato secondario, il ricovero per scompenso cardiaco, si è verificato più frequentemente con il saxaglipitin (3,5 %) rispetto al gruppo placebo (2,8 %), con significatività statistica nominale a favore del placebo (HR = 1,27; IC 95 % [1,07; 1,51]; p = 0,007). I fattori clinici significativi che prevedono l'aumento del rischio relativo con il trattamento saxaglipitin non possono essere definitivamente determinati. I soggetti con rischio aumentato di ricovero per scompenso cardiaco, indipendentemente dal trattamento assegnato, possono essere identificati dai noti fattori di rischio per scompenso cardiaco, come anamnesi iniziale di malattia o compromissione renale. Tuttavia, i soggetti del gruppo saxaglipitin con anamnesi di scompenso cardiaco o compromissione renale all'inizio non hanno mostrato un rischio aumentato rispetto al placebo per i punti finali combinati primari o secondari o per la mortalità per tutte le cause.

Un altro punto finale secondario, la mortalità per tutte le cause, si è verificata con una frequenza del 5,1 % nel gruppo saxaglipitin e del 4,6 % nel gruppo placebo (HR = 1,11; IC 95 % [0,96; 1,27]). La mortalità per cause CV è stata comparabile tra i gruppi di trattamento. È stato osservato uno squilibrio nel numero di decessi per cause non CV, con un numero maggiore di eventi nel gruppo saxaglipitin (1,8 %) rispetto al placebo (1,4 %) (HR = 1,27; IC 95 % [1,00; 1,62]; p = 0,051).

L'HbA1c era più bassa per il saxaglipitin rispetto al placebo in un'analisi esplorativa.

Pediatria.

L’Agenzia europea per i medicinali ha sospeso l’obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Ongliza in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (vedere la sezione «Popolazioni particolari», dove è riportata l’informazione sull’uso nei bambini).

Anziani

Nello studio SAVOR, l'efficacia e la sicurezza nei gruppi di pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pari o superiore a 75 anni corrispondevano a quelle dell'intera popolazione studiata.

GENERATION – studio di 52 settimane sul controllo glicemico in 720 pazienti anziani, con età media di 72,6 anni: 433 soggetti (60,1 %) avevano meno di 75 anni e 287 (39,9 %) avevano 75 anni o più. Il punto finale primario era la frazione di pazienti che raggiungevano un valore di HbA1c < 7 % senza ipoglicemia confermata o grave. Non è stata rilevata differenza nelle percentuali di pazienti rispondenti al trattamento: il 37,9 % (saxaglipitin) e il 38,2 % (glimiperide) hanno raggiunto il punto finale primario. Una minore frazione di pazienti nel gruppo saxaglipitin (44,7 %) rispetto al gruppo glimiperide (54,7 %) ha raggiunto un valore di HbA1c al 7,0 %. Una minore frazione di pazienti nel gruppo saxaglipitin (1,1 %) rispetto al gruppo glimiperide (15,3 %) ha sperimentato un episodio ipoglicemico confermato o grave.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del saxaglipitin e del suo metabolita principale era simile in volontari sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Assorbimento.

Il saxaglipitin viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale a digiuno, con concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) del saxaglipitin e del suo metabolita principale raggiunte entro 2 e 4 ore (Tmax), rispettivamente. I valori di Cmax e AUC del saxaglipitin e del suo metabolita principale aumentano in modo proporzionale all'aumentare della dose di saxaglipitin; questa proporzionalità alla dose è stata osservata nell'intervallo fino a 400 mg. Dopo somministrazione orale singola di saxaglipitin alla dose di 5 mg in volontari sani, i valori medi di AUC plasmatica per il saxaglipitin e il suo metabolita principale sono stati rispettivamente di 78 ng·h/ml e 214 ng·h/ml. I corrispondenti valori medi di Cmax plasmatica sono stati di 24 ng/ml e 47 ng/ml, rispettivamente. I coefficienti di variazione per Cmax e AUC del saxaglipitin in un singolo paziente erano inferiori al 12 %.

L'inibizione dell'attività plasmatica della DPP-4 indotta dal saxaglipitin per almeno 24 ore dopo somministrazione orale è spiegata dall'elevata potenza, dall'elevata affinità e dal legame attivo ai siti attivi.

Interazione con il cibo.

L'alimentazione ha un effetto relativamente modesto sulla farmacocinetica del saxaglipitin in volontari sani. L'assunzione con cibo (ricco di grassi) non ha modificato la Cmax e ha determinato un aumento dell'AUC del 27 % rispetto all'assunzione a digiuno. Il tempo per raggiungere la Cmax (Tmax) è aumentato di circa 0,5 ore dopo assunzione con cibo rispetto all'assunzione a digiuno. Queste variazioni sono considerate clinicamente non significative.

Distribuzione.

Il legame del saxaglipitin e del suo metabolita principale alle proteine in vitro nel siero umano è trascurabile. Pertanto, è improbabile che variazioni nei livelli proteici ematici dovute a diverse condizioni patologiche (ad esempio compromissione epatica o renale) influiscano sulla distribuzione del saxaglipitin.

Biocinetica.

La biotrasformazione del saxaglipitin avviene principalmente tramite il citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Il metabolita principale del saxaglipitin è anch'esso un inibitore selettivo, reversibile e competitivo della DPP-4 con un'attività pari alla metà di quella del saxaglipitin.

Eliminazione.

Il tempo medio di dimezzamento plasmatico (t1/2) del saxaglipitin e del suo metabolita principale è rispettivamente di 2,5 ore e 3,1 ore, mentre il valore medio di t1/2 per l'inibizione della DPP-4 plasmatica è di 26,9 ore. Il saxaglipitin viene eliminato attraverso vie metaboliche epatiche e renali. Dopo una singola dose orale di 50 mg di 14C-saxaglipitin, il 24 %, il 36 % e il 75 % della dose sono stati eliminati nelle urine come saxaglipitin, metabolita principale e materiale radioattivo totale, rispettivamente. La clearance renale media del saxaglipitin (~230 ml/min) era superiore alla stima media della filtrazione glomerulare (~120 ml/min), suggerendo in parte un'eliminazione renale attiva. I valori di clearance renale per il metabolita principale erano comparabili alla velocità stimata di filtrazione glomerulare. Complessivamente, il 22 % del materiale radioattivo assunto è stato ritrovato nelle feci, corrispondente alla frazione della dose di saxaglipitin eliminata attraverso la bile e/o come farmaco non assorbito dal tratto gastrointestinale.

Linearità.

I valori di Cmax e AUC del saxaglipitin e del suo metabolita principale aumentano proporzionalmente alla dose di saxaglipitin. Non è stata osservata una significativa accumulazione del saxaglipitin o del suo metabolita principale con somministrazione ripetuta una volta al giorno a qualsiasi livello di dose. Non è stata osservata dipendenza dalla dose o dal tempo della clearance del saxaglipitin e del suo metabolita principale durante 14 giorni di somministrazione una volta al giorno nell'intervallo di dosaggio da 2,5 mg a 400 mg.

Popolazioni particolari.

Compromissione renale.

Uno studio aperto con singola dose è stato condotto per valutare la farmacocinetica del saxaglipitin dopo somministrazione orale di 10 mg in pazienti con diversi gradi di insufficienza renale cronica rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. Lo studio ha coinvolto pazienti con compromissione renale classificata in base al clearance della creatinina come lieve (GFR approssimativamente ≥ 45 – < 90 ml/min), moderata (GFR approssimativamente ≥ 30 – < 45 ml/min) o grave (GFR approssimativamente <30 ml/min), nonché pazienti con IRC terminale in emodialisi.

Il grado di compromissione renale non ha influenzato la Cmax del saxaglipitin e del suo metabolita principale. Nei pazienti con compromissione renale lieve, i valori medi di AUC del saxaglipitin e del suo metabolita principale erano rispettivamente 1,2 e 1,7 volte superiori rispetto ai valori medi di AUC nei pazienti con funzionalità renale normale. Poiché questo aumento non è clinicamente significativo, non è raccomandata alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale lieve. Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave o nei pazienti con IRC terminale in emodialisi, i valori di AUC del saxaglipitin e del suo metabolita principale erano rispettivamente 2,1 e 4,5 volte superiori rispetto ai valori di AUC nei pazienti con funzionalità renale normale.

Compromissione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) o grave (classe C di Child-Pugh), l'esposizione al saxaglipitin era rispettivamente 1,1; 1,4 e 1,8 volte superiore, mentre l'esposizione a BMS-510849 era rispettivamente del 22 %, 7 % e 33 % inferiore rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani (≥ 65 anni).

Nei pazienti anziani (65–80 anni) è stata osservata un'AUC del saxaglipitin approssimativamente del 60 % superiore rispetto ai pazienti giovani (18–40 anni). Questa differenza è considerata clinicamente non significativa; pertanto, non è raccomandata alcuna correzione della dose del medicinale Ongliza sulla base dell'età del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Ongliza è indicato negli adulti con diabete mellito di tipo 2 come terapia aggiuntiva alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico:

• come monoterapia, quando la metformina è controindicata o non tollerata;
• in associazione con altri medicinali antidiabetici, compresa l'insulina, qualora non si ottenga un adeguato controllo glicemico (i dati disponibili su diverse combinazioni sono riportati nelle sezioni «Proprietà di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti oppure reazioni gravi di ipersensibilità anamnestiche, comprese reazioni anafilattiche, shock anafilattico ed angioedema, nei confronti di qualsiasi inibitore della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4) (vedi sezioni «Proprietà di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati clinici riportati di seguito indicano che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali somministrati in concomitanza è basso.

Il metabolismo della saxagliptina avviene principalmente tramite il citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Negli studi in vitro, la saxagliptina e il suo metabolita principale non hanno causato né inibizione dei CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 né induzione dei CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4. Negli studi condotti su volontari sani non sono state osservate modifiche clinicamente significative della farmacocinetica della saxagliptina e del suo metabolita principale in seguito all’assunzione concomitante di metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, omeprazolo, antiacidi o famotidina. Inoltre, la saxagliptina non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica della metformina, glibenclamide, pioglitazone, digossina, simvastatina, dei principi attivi dei contraccettivi orali combinati (etinilestradiolo e norgestimato), diltiazem o chetokonazolo.

Quando la saxagliptina viene somministrata in concomitanza con il diltiazem, moderato inibitore del CYP3A4/5, la Cmax e l’AUC della saxagliptina aumentano rispettivamente del 63 % e di 2,1 volte, mentre i corrispondenti parametri del metabolita attivo si riducono del 44 % e del 34 %.

Quando la saxagliptina viene somministrata in concomitanza con il chetokonazolo, potente inibitore del CYP3A4/5, la Cmax e l’AUC della saxagliptina aumentano rispettivamente del 62 % e di 2,5 volte, mentre i corrispondenti parametri del metabolita attivo si riducono del 95 % e dell’88 %.

Quando la saxagliptina viene somministrata in concomitanza con la rifampicina, potente induttore del CYP3A4/5, la Cmax e l’AUC della saxagliptina si riducono rispettivamente del 53 % e del 76 %. L’esposizione al metabolita attivo e l’inibizione dell’attività della DPP-4 plasmatica nell’intervallo di dosaggio non sono state modificate dalla rifampicina (vedi sezione «Proprietà di impiego»).

L’associazione della saxagliptina con induttori del CYP3A4/5 diversi dalla rifampicina (come carbamazepina, desametasone, fenobarbital e fenitoina) non è stata studiata e potrebbe determinare una riduzione della concentrazione plasmatica della saxagliptina e un aumento della concentrazione del suo metabolita principale. Quando la saxagliptina viene somministrata in concomitanza con potenti induttori del CYP3A4, è necessario un attento monitoraggio della glicemia.

L’effetto del fumo, della dieta, dei prodotti vegetali e dell’assunzione di alcol sulla farmacocinetica della saxagliptina non è stato specificamente studiato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Generali.

Il medicinale Ongliza non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento del chetoacidosi diabetica.

Ongliza non sostituisce l'insulina nei pazienti che richiedono terapia insulinica.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ovvero è praticamente privo di sodio.

Pancreatite acuta.

L'uso di inibitori della DPP-4 è associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta.

Durante il monitoraggio post-commercializzazione della sittagliptina sono stati riportati spontaneamente eventi avversi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici della pancreatite acuta: dolore addominale intenso e continuo. In caso di sospetto di pancreatite, il trattamento con Ongliza deve essere interrotto; se la pancreatite acuta viene confermata, la terapia con Ongliza non deve essere ripresa. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Funzionalità renale compromessa.

Nei pazienti con FGR < 45 ml/min la dose raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno. L'uso di sittagliptina non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) che richiedono emodialisi. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con Ongliza e successivamente di effettuare periodicamente controlli renali in conformità con le pratiche standard di trattamento (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Funzionalità epatica compromessa.

La sittagliptina deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e non è raccomandata nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso con medicinali noti per causare ipoglicemia.

È noto che le sulfoniluree e l'insulina possono causare ipoglicemia. Pertanto, quando vengono utilizzati in combinazione con Ongliza, può essere necessario ridurre la dose di sulfonilurea o insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Reazioni di ipersensibilità.

Ongliza non deve essere somministrato ai pazienti con gravi reazioni di ipersensibilità agli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) (vedi sezione «Controindicazioni»).

Durante il monitoraggio post-commercializzazione, compresi i rapporti spontanei e i dati degli studi clinici, sono state osservate reazioni avverse con sittagliptina, inclusi gravi eventi di ipersensibilità come reazione anafilattica, shock anafilattico ed edema angioneurotico. In caso di sospetto di grave reazione di ipersensibilità alla sittagliptina, il trattamento con Ongliza deve essere interrotto, devono essere valutate altre potenziali cause dell'evento e deve essere avviata un'alternativa terapeutica per il diabete mellito (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi cutanei.

Negli studi tossicologici preclinici sono state osservate lesioni cutanee ulcerative e necrotiche agli arti delle scimmie. L'incidenza di lesioni cutanee negli studi clinici non è risultata aumentata. Sono stati riportati casi post-commercializzazione di eruzioni cutanee con inibitori della DPP-4. L'eruzione cutanea è stata anche segnalata come reazione avversa (RA) durante la terapia con Ongliza (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, durante il trattamento routinale dei pazienti con diabete mellito con questo medicinale, si raccomanda il monitoraggio di lesioni cutanee come vesciche, ulcere o eruzioni.

Pemfigoide bolloso.

Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in seguito all'uso di inibitori della DPP-4, inclusa la sittagliptina, che hanno richiesto ricovero ospedaliero. Nei casi descritti, i pazienti hanno generalmente risposto a un trattamento immunosoppressivo locale o sistemico e all'interruzione dell'inibitore della DPP-4. Se durante l'assunzione di sittagliptina compaiono bolle o erosioni e si sospetta un pemfigoide bolloso, il medicinale deve essere sospeso e il paziente deve essere indirizzato a uno specialista dermatologo per diagnosi e trattamento appropriato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con compromissione del sistema immunitario.

Pazienti con compromissione del sistema immunitario, ad esempio pazienti sottoposti a trapianto d'organo o con diagnosi di immunodeficienza, non sono stati inclusi negli studi clinici del programma di sviluppo di Ongliza. Pertanto, il profilo di efficacia e sicurezza della sittagliptina in questi pazienti non è stato stabilito.

Uso con potenti induttori del CYP3A4.

L'uso di potenti induttori del CYP3A4, come carbamazepina, desametasone, fenobarbital, fenitoina e rifampicina, può ridurre l'effetto ipoglicemizzante di Ongliza (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Scompenso cardiaco

L'esperienza d'uso del medicinale nei pazienti con scompenso cardiaco di classe III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) è ancora limitata. Nello studio SAVOR è stato osservato un lieve aumento della frequenza di ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco nel gruppo di pazienti trattati con sittagliptina rispetto al gruppo placebo, sebbene non sia stato stabilito un nesso causale. I risultati di ulteriori analisi non hanno indicato differenze nell'effetto in base alla classe NYHA. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di ricovero per scompenso cardiaco, come anamnesi di scompenso cardiaco o compromissione renale moderata o grave. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici dello scompenso cardiaco e devono essere incoraggiati a segnalarli immediatamente.

Artralgia.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di dolore articolare, talvolta intenso, in seguito all'uso di inibitori della DPP-4 (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sintomatologia si è ridotta dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti si è verificato un ripristino dei sintomi dopo la ripresa della terapia con lo stesso o con un altro inibitore della DPP-4. I sintomi possono manifestarsi poco dopo l'inizio della terapia o dopo un periodo più lungo. In caso di dolore articolare intenso, la convenienza di continuare la terapia deve essere valutata caso per caso.

Lattosio.

Le compresse contengono monoidrato di lattosio. Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

L'uso della sittagliptina in donne in gravidanza non è stato studiato. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva con dosi elevate del medicinale. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Ongliza non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di effettiva necessità.

Allattamento.

Non è noto se la sittagliptina sia escreta nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che la sittagliptina e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Il rischio per il neonato allattato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con il medicinale deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e quelli della terapia per la madre.

Fertilità.

L'effetto della sittagliptina sulla fertilità umana non è stato studiato. Effetti sulla fertilità sono stati osservati in ratti maschi e femmine trattati con dosi elevate del medicinale che hanno causato segni evidenti di tossicità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Ongliza può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di vertigini, che è stata riportata negli studi con sittagliptina. Inoltre, i pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia, che può verificarsi quando Ongliza viene utilizzato in combinazione con altri medicinali antidiabetici noti per causare ipoglicemia (ad esempio insulina, sulfoniluree).

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia.

La dose raccomandata di Ongliza è di 5 mg una volta al giorno. Quando Ongliza viene utilizzato in associazione con insulina o sulfoniluree, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di insulina o sulfonilurea al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di sittagliptin in terapia orale tripla combinata con metformina e tiazolidinedione.

Categorie speciali di pazienti.

Pazienti anziani (≥ 65 anni).

Non è richiesta alcuna modifica della posologia basata esclusivamente sull’età (vedere anche i paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale.

Non è richiesta alcuna modifica della posologia nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata con clearance della creatinina (ClCr) ≥ 45 ml/min.

Nei pazienti con compromissione renale moderata con ClCr < 45 ml/min e nei pazienti con compromissione renale grave, la dose di Ongliza deve essere ridotta a 2,5 mg una volta al giorno.

Ongliza non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) che richiedono emodialisi (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Poiché la dose di Ongliza deve essere ridotta a 2,5 mg sulla base della funzionalità renale, si raccomanda di valutare la funzionalità renale prima di iniziare il trattamento con Ongliza e di effettuare controlli periodici in accordo con le pratiche standard di trattamento (vedere paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Non è richiesta alcuna modifica della posologia nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Sittagliptin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata e non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Modalità di somministrazione.

Ongliza può essere assunto indipendentemente dai pasti, in qualsiasi momento della giornata. Le compresse non devono essere spezzate né tagliate. Se una dose viene dimenticata, il farmaco deve essere assunto non appena ci si ricorda. Non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite; pertanto Ongliza non deve essere utilizzato nei bambini. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Ongliza non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sull’intervallo QTc o sulla frequenza cardiaca quando somministrato per via orale fino a 400 mg al giorno per 2 settimane (80 volte superiore alla dose raccomandata). In caso di sovradosaggio, si deve istituire un trattamento di supporto appropriato in base alle condizioni cliniche del paziente. Sittagliptin e il suo metabolita principale possono essere eliminati mediante emodialisi (23% della dose in 4 ore).

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli studi controllati con placebo, gli effetti indesiderati più comunemente riportati, osservati in ≥ 5% dei pazienti che assumevano Ongliza alla dose di 5 mg e con una frequenza maggiore rispetto al gruppo placebo, sono stati infezioni delle vie respiratorie superiori (7,7%), infezioni del tratto urinario (6,8%) e cefalea (6,5%).

Complessivamente, 4148 pazienti con diabete mellito di tipo II, di cui 3021 hanno ricevuto Ongliza, sono stati randomizzati in sei studi clinici controllati in doppio cieco sulla sicurezza ed efficacia, condotti per valutare l'effetto della saxagliptina sul controllo della glicemia. Negli studi clinici randomizzati, controllati e in doppio cieco (inclusi il periodo di sviluppo e l'esperienza post-commercializzazione), oltre 17.000 pazienti con diabete mellito di tipo II hanno ricevuto trattamento con Ongliza.

In base all'analisi combinata dei dati di 1681 pazienti con diabete di tipo II, di cui 882 assumevano Ongliza alla dose di 5 mg, randomizzati in cinque studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, sulla sicurezza ed efficacia, condotti per valutare l'effetto della saxagliptina sul controllo della glicemia, la frequenza complessiva di eventi avversi con saxagliptina 5 mg è risultata simile a quella del gruppo placebo. L'interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata più frequentemente nel gruppo che assumeva saxagliptina 5 mg rispetto al gruppo placebo (3,3% e 1,8% rispettivamente).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in ≥ 5% dei pazienti che assumevano saxagliptina alla dose di 5 mg e con frequenza maggiore rispetto al gruppo placebo, oppure in ≥ 2% dei pazienti che assumevano saxagliptina alla dose di 5 mg e con un'incidenza maggiore di almeno 1% rispetto al gruppo placebo, sulla base dell'analisi combinata dei dati di cinque studi sul controllo della glicemia e di uno studio aggiuntivo controllato attivamente sulla terapia combinata iniziale con metformina, sono riportate nella tabella 4.

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi e per frequenza assoluta. La frequenza delle reazioni è classificata come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4. Frequenza delle reazioni avverse per classi di sistemi e organi, basata su dati di studi clinici ed esperienza post-marketing

1 Incluso il sitagliptin come aggiunta alla metformina e come terapia combinata iniziale con metformina.

2 Solo per la terapia combinata iniziale.

3 Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo placebo. I casi di ipoglicemia confermata sono stati rari nel gruppo Ongliza 5 mg (0,8%) e nel gruppo placebo (0,7%).

4 L’incidenza di diarrea è stata del 4,1% (36/882) nel gruppo sitagliptin 5 mg e del 6,1% (49/799) nel gruppo placebo.

5 Mialgia riportata raramente in associazione alla terapia combinata iniziale con metformina.

† Gli effetti indesiderati sono stati osservati durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione.

‡ Vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e modalità d’uso».

*L’evento è stato anche riportato durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali e modalità d’uso»).

Risultati dello studio SAVOR

Nello studio SAVOR sono stati inclusi 8240 pazienti trattati con Ongliza alla dose di 5 mg o 2,5 mg una volta al giorno e 8173 pazienti che hanno ricevuto placebo. L’incidenza complessiva di eventi avversi nel gruppo Ongliza in questo studio è risultata simile a quella del gruppo placebo (72,5% e 72,2% rispettivamente).

L’incidenza di pancreatite confermata nella popolazione per protocollo (intent-to-treat) è stata dello 0,3% sia nel gruppo Ongliza che nel gruppo placebo.

L’incidenza di reazioni di ipersensibilità è stata dell’1,1% sia nel gruppo Ongliza che nel gruppo placebo.

L’incidenza complessiva di episodi di ipoglicemia riportati (in base ai diari dei pazienti) è stata del 17,1% nel gruppo Ongliza e del 14,8% nel gruppo placebo. La percentuale di pazienti nei quali si sono verificati episodi di ipoglicemia grave (definita come evento che richiede l’intervento di un’altra persona) è stata maggiore nel gruppo sitagliptin rispetto al gruppo placebo (2,1% e 1,6% rispettivamente). L’aumento del rischio di ipoglicemia in generale e di ipoglicemia grave osservato nel gruppo sitagliptin si è verificato principalmente nei pazienti che all’inizio del trattamento assumevano farmaci sulfonilureici, ma non in quelli che all’inizio assumevano monoterapia con insulina o metformina. L’aumento del rischio di ipoglicemia in generale e di ipoglicemia grave ha interessato principalmente i pazienti con livello basale di A1C <7%.

Una riduzione del numero di linfociti è stata osservata nello 0,5% dei pazienti del gruppo Ongliza e nello 0,4% dei pazienti del gruppo placebo.

L’ospedalizzazione per scompenso cardiaco si è verificata più frequentemente nel gruppo sitagliptin (3,5%) rispetto al gruppo placebo (2,8%), con una significatività statistica nominale a favore del placebo [rapporto di rischio (RR) = 1,27; IC 95% 1,07, 1,51; p = 0,007]. Vedere anche la sezione «Farmacodinamica».

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Ipoglicemia

L’incidenza di ipoglicemia è stata calcolata su tutti i rapporti di ipoglicemia; non è stato richiesto un dosaggio concomitante della glicemia.

Quando il farmaco è stato utilizzato come terapia aggiuntiva alla combinazione di metformina e sulfonilurea, l’incidenza complessiva di episodi di ipoglicemia riportati è stata del 10,1% nel gruppo Ongliza 5 mg e del 6,3% nel gruppo placebo.

Quando il farmaco è stato utilizzato come terapia aggiuntiva all’insulina (con o senza metformina), l’incidenza complessiva di episodi di ipoglicemia riportati è stata del 18,4% nel gruppo Ongliza 5 mg e del 19,9% nel gruppo placebo.

Risultati degli esami di laboratorio

Negli studi clinici, l’incidenza di reazioni avverse come alterazioni degli esiti di laboratorio è stata simile nei pazienti che assumevano sitagliptin 5 mg e in quelli che assumevano placebo. È stata osservata una lieve riduzione del numero assoluto di linfociti. Secondo i risultati dell’analisi dei dati cumulativi degli studi controllati con placebo, la riduzione media del numero assoluto di linfociti è stata di circa 100 cellule/µL rispetto al gruppo placebo, con un valore basale medio di circa 2200 cellule/µL. Il numero assoluto medio di linfociti è rimasto stabile con l’assunzione giornaliera del farmaco per un periodo fino a 102 settimane. La riduzione del numero di linfociti non è stata associata a reazioni avverse clinicamente significative. L’importanza clinica di tale riduzione del numero di linfociti rispetto al gruppo placebo è sconosciuta.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante il periodo post-commercializzazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari hanno l’obbligo di segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca UK Limited.

Sede del produttore e indirizzo dell’attività.

Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Regno Unito.