ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОНДАНСЕТРОН (Ondansetron)

Состав:

действующее вещество: ондансетрон;

1 таблетка содержит ондансетрона гидрохлорида дигидрат в пересчете на ондансетрон 4 мг или 8 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, магния стеарат, крахмал прежелированный, диоксид титана (Е 171), глицерол триацетат.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, прямые цельные цилиндры, торцевые поверхности которых выпуклые.

Фармакотерапевтическая группа. Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты серотониновых 5НТ3-рецепторов. Ондансетрон.

Код АТХ А04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ондансетрон гидрохлорид — это антагонист рецепторов серотонина подтипа 5-HT₃. Механизмы противорвотного действия окончательно не установлены. Известно, что применение лучевой и цитотоксической химиотерапии приводит к высвобождению серотонина (5-HT) из энтерохромафинных клеток тонкого кишечника. Инициацию рвотного рефлекса связывают со взаимодействием серотонина с рецепторами 5-HT₃, расположенными на афферентных окончаниях блуждающего нерва. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва может вызвать высвобождение серотонина в центральной нервной системе из хеморецепторной триггерной зоны, расположенной в области дна четвёртого желудочка головного мозга. Считается, что ондансетрон блокирует инициацию рвотного рефлекса как на уровне афферентных окончаний блуждающего нерва, так и на уровне рецепторов серотонина, расположенных в центральных отделах нервной системы.

Ондансетрон оказывает седативное действие, однако не вызывает изменений пролактина в плазме крови и не снижает психомоторную активность пациента.

Что касается механизмов противорвотного действия ондансетрона в послеоперационном периоде, то этот вопрос недостаточно изучен.

Фармакокинетика.

Биодоступность ондансетрона после приёма внутрь составляет 60 %. В организме он активно метаболизируется, метаболиты выводятся с калом и мочой. После перорального приёма максимальная концентрация достигается через полтора часа. Связывание с белками плазмы крови составляет около 73 %. Большая часть введённой дозы метаболизируется в печени.

Период полувыведения — 3–4 часа; у лиц пожилого возраста — до 6–8 часов. Менее 10 % активного вещества выводится с мочой в неизменённом виде.

Данные исследования метаболизма ондансетрона in vitro свидетельствуют, что он является субстратом ферментов системы цитохрома Р450 печени человека, включая CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4. Метаболизм ондансетрона чаще всего осуществляется ферментом CYP3A4. Поскольку метаболизм ондансетрона может осуществляться несколькими ферментами системы цитохрома Р450, при недостаточности одного из ферментов суммарный клиренс ондансетрона существенно не изменяется, поскольку недостаточность одного из ферментов компенсируется другими ферментами системы метаболизма.

Клинические характеристики.

Показания.

Тошнота и рвота, вызванные цитотоксической химиотерапией, лучевой терапией. Профилактика тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата и к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов серотонина.

Тяжелые нарушения функции печени, хирургические операции на брюшной полости.

Применение ондансетрона одновременно с апоморфином противопоказано, поскольку при их совместном применении наблюдались случаи тяжелой артериальной гипотензии и потери сознания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует со спиртом, темазепамом, фуросемидом, трамадолом или пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется различными ферментами цитохрома Р450 печени: CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2.

Благодаря разнообразию ферментов метаболизма ондансетрона подавление или снижение активности одного из них (например, генетический дефицит CYP2D6) в обычных условиях компенсируется другими ферментами и не окажет влияния или влияние на общий клиренс креатинина будет незначительным. Однако, несмотря на разнообразие метаболических ферментов, у пациентов, получавших индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и рифампицин), отмечалось увеличение клиренса перорально принятого ондансетрона и снижение его концентрации в плазме крови.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc. При одновременном применении ондансетрона с другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, необходимо тщательно взвесить ожидаемый терапевтический эффект и потенциальный риск.

В нижеприведенном списке представлены лекарственные средства, связанные с удлинением интервала QTc и/или трепетанием/мерцанием желудочков («torsade de pointes»). Среди лекарственных средств, относящихся к указанным фармакологическим классам, не обязательно все препараты связаны с удлинением интервала QTc и/или «torsade de pointes»:

класс IA, антиаритмические (хинидин, прокаинамид, дизопирамид);
класс III, антиаритмические (амиодарон, соталол, ибутилид, дронедарон);
класс IC, антиаритмические (флекаинид, пропафенон);
противорвотные средства (долазетрон, дроперидол, хлорпромазин, прокаинамид);
ингибиторы тирозинкиназы (вандетаниб, сунитиниб, нилотиниб, лапатиниб);
антипсихотические препараты (хлорпромазин, пимозид, галоперидол, зипрасидон);
антидепрессанты (циталопрам, флуоксетин, венлафаксин, трициклические/тетрациклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, имипрамин, мапротилин);
опиоиды (метадон);
домперидон;
макролидные антибиотики и аналоги (эритромицин, кларитромицин, телитромицин, такролимус);
антибиотики класса хинолонов (моксифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин);
противомалярийные средства (хинин, хлорохин);
азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, флуконазол, вориконазол);
ингибиторы гистондеацетилазы (вориностат);
агонисты β2-адренорецепторов (сальбутамол, формотерол).

Препараты, вызывающие нарушение баланса электролитов. Следует избегать одновременного применения ондансетрона с препаратами, которые могут нарушить баланс электролитов. Примеры таких лекарственных средств:

петлевые, тиазидные и тиазидоподобные диуретики;
слабительные средства и клизмы;
амфотерицин В;
высокие дозы кортикостероидов.

Приведенные выше списки потенциально взаимодействующих препаратов не являются исчерпывающими. Необходимо следить за современными источниками информации для выявления новых лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc или вызывающих электролитные нарушения.

Трамадол. По данным небольшого количества клинических исследований, ондансетрон может уменьшать анальгетический эффект трамадола.

Апоморфин. Применение ондансетрона одновременно с гидрохлоридом апоморфина противопоказано, поскольку при их совместном применении наблюдались случаи тяжелой гипотензии и потери сознания (см. раздел «Противопоказания»).

Серотонинергические препараты. Как и при применении других серотонинергических агентов, серотониновый синдром — потенциально опасное для жизни состояние — может возникнуть при применении противорвотного антагониста серотониновых рецепторов 5НТ3 в сочетании с другими препаратами, которые могут влиять на серотонинергическую нейромедиаторную систему (включая триптаны, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИСЗСН), литий, сибутрамин, фентанил и его аналоги, декстрометорфан, трамадол, тапентадол, меперидин, метадон и пертазоцин) или с препаратами, которые снижают метаболизм серотонина (такие как ингибиторы МАО, включая линезолид (антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО) и метиленовый синий) (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Ондансетрон неэффективен для профилактики тошноты и рвоты при укачивании.

Имеется опыт перекрестной гиперчувствительности к различным антагонистам рецепторов 5-HT3. Поэтому при наличии гиперчувствительности к одному из антагонистов рецепторов 5-HT3 аналогичная реакция к другим антагонистам может быть более выраженной вследствие перекрестных реакций. В случае наличия даже слабой реакции гиперчувствительности к одному из препаратов-антагонистов 5-HT3-рецепторов не рекомендуется заменять его на другой, учитывая возможность усиления реакции гиперчувствительности.

Редко при применении ондансетрона наблюдаются временные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QT, зависящее от дозы и скорости инфузии. По данным постмаркетингового наблюдения, сообщалось о случаях трепетания/мерцания желудочков («torsade de pointes» ) при применении ондансетрона, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT. Случаи «torsade de pointes» могут быть бессимптомными или сопровождаться головокружением, учащённым сердцебиением, потерей сознания или судорогами; это состояние может прогрессировать до фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти.

Следует избегать применения ондансетрона у пациентов с врождённым синдромом удлинения QT. Ондансетрон следует применять с осторожностью для лечения пациентов с нарушениями сердечного ритма или проводимости, у пациентов, получающих противоаритмические препараты или β-блокаторы, а также у пациентов, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов с нарушением электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или пациентов, получающих другие препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT или нарушение электролитного баланса. Перед началом применения следует скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Примеры факторов риска развития трепетания/мерцания желудочков: женский пол; возраст от 65 лет; базовое удлинение интервала QT/QTc; наличие генетических нарушений ионных каналов сердца или регуляторных белков; наличие в семейном анамнезе внезапной сердечной смерти в возрасте до 50 лет; заболевания сердца (ишемия миокарда или инфаркт, гипертрофия левого желудочка, кардиомиопатия, заболевания проводящей системы); наличие аритмий (особенно желудочковых аритмий, фибрилляции предсердий); брадикардия (менее 50 ударов/мин); острые неврологические расстройства (внутричерепные или субарахноидальные кровоизлияния, инсульт, внутричерепная травма); нарушения питания (расстройства пищевого поведения, экстремальные диеты); сахарный диабет; вегетативная нейропатия.

После одновременного применения ондансетрона и других серотонинергических препаратов описан серотониновый синдром, включающий такие симптомы: изменения психического состояния (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативная нестабильность (тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), невро-мышечные нарушения (гиперрефлексия, нарушение координации), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея). При возникновении серотонинового синдрома лечение ондансетроном следует прекратить и начать симптоматическое лечение. Если одновременное лечение ондансетроном и другими серотонинергическими препаратами клинически обосновано, рекомендуется соответствующий контроль за состоянием пациента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о случаях ишемии миокарда у пациентов, получавших ондансетрон. У некоторых пациентов, особенно при внутривенном введении, симптомы появились сразу после введения ондансетрона. Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах ишемии миокарда.

Ондансетрон не влияет на систему цитохрома Р450, однако применение других препаратов, способных влиять на активность этих ферментов, может привести к изменению клиренса и периода полувыведения ондансетрона.

Ондансетрон увеличивает время транзита через толстый кишечник, поэтому при наличии даже слабых признаков кишечной непроходимости требуется постоянный контроль за пациентом, получающим ондансетрон.

У детей, получающих ондансетрон вместе с гепатотоксическими химиотерапевтическими препаратами, необходимо тщательно следить за возможными нарушениями функции печени.

Поскольку в состав таблеток входят углеводы, включая лактозу, пациентам с нарушением толерантности к углеводам, с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция, препарат принимать нельзя.

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция.

Если ондансетрон применяют женщинам репродуктивного возраста, необходимо рассмотреть вопрос о применении контрацепции.

Беременность

На основании результатов проведённых эпидемиологических исследований, предполагается, что ондансетрон может вызывать пороки развития челюстно-лицевой области при применении в первом триместре беременности. В одном из когортных исследований, включавшем 1,8 миллиона беременностей, применение ондансетрона в первом триместре было связано с повышенным риском расщепления нёба [3 дополнительных случая на 10 000 женщин, получавших препарат; скорректированный относительный риск: 1,24 (95 % доверительный интервал 1,03–1,48)]. Доступные эпидемиологические исследования врождённых пороков сердца дают противоречивые результаты.

Исследования на животных не указывают на прямые или опосредованные вредные эффекты на репродуктивную функцию.

Ондансетрон не следует применять в течение первого триместра беременности.

Лактация

Неизвестно, проникает ли ондансетрон в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание в период лечения следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

С учётом возможности развития побочных реакций со стороны нервной системы пациентам во время лечения препаратом рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять внутрь.

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия противоопухолевой терапии и устанавливается индивидуально.

Умеренная эметогенная химиотерапия и лучевая терапия.

Взрослым назначать 8 мг за 1–2 часа до проведения лечения с последующим приёмом 8 мг каждые 12 часов. Для профилактики отсроченной или продолжительной тошноты и рвоты в последующие дни — по 8 мг 2 раза в сутки на протяжении всего курса химиотерапии, а также 5 дней после её завершения. При выборе дозы необходимо учитывать тяжесть рвоты. При частичном облучении высокими дозами абдоминальной области назначать по 8 мг каждые 8 часов.

Препарат принимать на протяжении всего курса химио- и лучевой терапии, а также 1–2 дня (при необходимости 3–5 дней) после её окончания.

Высокоэметогенная химиотерапия.

Взрослым внутрь назначать 24 мг ондансетрона (одновременно с дексаметазона фосфатом) за 1–2 часа до начала химиотерапии. Для профилактики отсроченной рвоты в последующие дни — по 8 мг 2 раза в сутки на протяжении всего курса химиотерапии, а также 5 дней после её завершения.

Дети. В данной лекарственной форме препарат не применять детям в возрасте до 4 лет.

Непосредственно перед химиотерапией назначать ондансетрон (раствор для инъекций) в виде однократной внутривенной инъекции.

Пероральное применение начинать через 12 часов по 4 мг каждые следующие 12 часов и продолжать до 5 дней. Общая суточная доза ондансетрона не должна превышать 32 мг.

Послеоперационная тошнота и рвота.

Взрослым для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты препарат можно назначать внутрь по 16 мг за 1 час до начала анестезии. Максимальная суточная доза ондансетрона составляет 32 мг.

Дети. При данном показании рекомендуется применять ондансетрон в виде раствора для инъекций.

Для всех видов терапии.

Пациенты пожилого возраста.

Нет необходимости изменять дозу препарата пациентам в возрасте от 65 лет.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Нет необходимости в изменении режима дозирования или пути назначения препарата пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты со средней печеночной недостаточностью.

У пациентов со средними нарушениями функции печени клиренс ондансетрона значительно снижается, а период полувыведения из сыворотки крови — увеличивается. Для таких пациентов максимальная суточная доза препарата не должна превышать 8 мг.

Пациенты с нарушением метаболизма спартейнина/дебрисоквина.

Период полувыведения ондансетрона у пациентов с неизменённым метаболизмом спартейнина и дебрисоквина не изменяется. У таких пациентов повторное применение приводит к такой же концентрации препарата, как и у больных с неповреждённым метаболизмом. Поэтому нет необходимости в изменении режима дозирования для этой группы пациентов.

Дети.

Детям в возрасте до 4 лет препарат в данной лекарственной форме не применять.

Передозировка.

На данный момент имеется мало информации о передозировке ондансетрона. В большинстве случаев симптомы схожи с теми, что описаны у пациентов, которым вводили рекомендованные дозы.

Симптомы. У одного пациента после однократного внутривенного введения 72 мг ондансетрона развилась внезапная слепота (амавроз) продолжительностью 2–3 минуты в сочетании с выраженным запором. У второго пациента после перорального приёма 48 мг ондансетрона развилась гипотензия (и потеря сознания). После 4-минутной инфузии 32 мг ондансетрона наблюдался вазовагальный эпизод с транзиторной блокадой сердца второй степени. Нервно-мышечные нарушения, вегетативная нестабильность, сонливость и кратковременные генерализованные тонико-клонические судороги (которые прошли после применения бензодиазепина) наблюдались у годовалого ребёнка, который проглотил 7 или 8 таблеток ондансетрона по 8 мг (доза примерно в 40 раз выше, чем рекомендованная для детей (0,1–0,15 мг/кг)). Во всех случаях эти явления полностью проходили.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая и поддерживающая терапия. Применение ипекакуаны для лечения передозировки ондансетрона не рекомендуется, поскольку её действие может не проявиться из-за противорвотного эффекта ондансетрона. Специфического антидота нет.

Дальнейшее ведение пациентов следует проводить по клиническим показаниям или, при возможности, в соответствии с рекомендациями национального центра по отравлениям.

Ондансетрон удлиняет интервал QT в дозозависимой форме. При передозировке рекомендуется проведение ЭКГ-мониторинга.

Дети. Сообщалось о серотониновом синдроме у младенцев и детей в возрасте от 12 месяцев до 2 лет после случайной передозировки ондансетрона для перорального применения (дозы превышали рекомендованный уровень 4 мг/кг).

Побочные реакции.

Побочные реакции, информация о которых приведена ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

В клинических исследованиях установлено, что наиболее частыми побочными реакциями были: головная боль (11 %), запор (4 %), ощущение тепла или приливы (<1 %).

Со стороны иммунной системы.

Редко: аллергические реакции немедленного типа, в отдельных случаях тяжелые, включая анафилаксию, бронхоспазм, крапивницу и ангионевротический отек.

Со стороны центральной нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Нечасто: судороги, двигательные нарушения (включая экстрапирамидные реакции, такие как окулогирный криз, дистонические реакции и дискинезия без стойких клинических последствий).

Редко: головокружение при быстром внутривенном введении препарата; угнетение центральной нервной системы, парестезии.

Со стороны органов зрения.

Редко: кратковременные нарушения зрения (помутнение в глазах), преходящая слепота, преимущественно при внутривенном применении.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: аритмии, боль в области сердца (с депрессией сегмента ST или без нее), брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тахикардия, обморок.

Часто: ощущение тепла, приливы.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки.

Нечасто: икота, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: запор, диарея, сухость во рту, боль в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Нечасто: бессимптомное повышение показателей функции печени, нарушение функции печени.

Общие нарушения: слабость, обморок. Эти случаи наблюдаются преимущественно у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин.

Метаболизм.

У приблизительно 5 % пациентов отмечалось кратковременное повышение уровней СГОТ и СГПТ более чем в два раза выше верхней границы нормы. Неизвестно, связано ли это повышение с дозой или продолжительностью терапии.

Сообщалось о печеночной недостаточности и летальном исходе у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших одновременно несколько препаратов, включая потенциально гепатотоксичную цитотоксическую химиотерапию и антибиотики. Этиология печеночной недостаточности в этих случаях остается неясной. Также были редкие сообщения о гипокалиемии.

Побочные реакции по данным после регистрации наблюдений.

Профиль побочных реакций у детей и подростков можно сопоставить с таким у взрослых.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности, иногда тяжелые (отек гортани, хриплое дыхание, ларингоспазм и кардиопульмональный шок/остановка сердца).

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нечасто: инфаркт миокарда (<0,01 %), стенокардия, боль в груди с депрессией или без депрессии сегмента ST, аритмии (включая желудочковую или наджелудочковую тахикардию, преждевременные желудочковые сокращения и фибрилляцию предсердий), электрокардиографические изменения (включая блокаду сердца II степени), сердцебиение и обморок.

Частота неизвестна: ишемия миокарда (см. раздел «Особенности применения»).

Редко и преимущественно при внутривенном применении ондансетрона сообщалось о преходящих изменениях на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, случаи трепетания/мерцания желудочков, фибриляцию желудочков, остановку сердца и внезапный летальный исход.

Со стороны органов зрения.

Редко сообщалось о случаях преходящей слепоты, как правило, в пределах рекомендованного диапазона дозирования и преимущественно при внутривенном введении. В большинстве случаев слепота проходила в течение 20 минут.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Бессимптомное повышение показателей функции печени.

Со стороны центральной нервной системы.

Преходящее головокружение (<0,1 %), в основном во время или после завершения внутривенной инфузии ондансетрона.

Нечасто (<1 %) сообщалось об экстрапирамидных реакциях, включая окулогирный криз/дистонические реакции (дискинезия орально-лицевая, опистотонус, тремор), двигательные расстройства и дискинезии без стойких клинических последствий.

Серотониновый синдром отмечался при применении антагонистов 5-HT3-рецепторов (включая гидрохлорид ондансетрона) в сочетании с другими серотонинергическими препаратами и/или нейролептиками.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень редко: буллезные реакции кожи и слизистых оболочек, в том числе летальные, в частности токсические высыпания, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

О таких реакциях сообщалось у пациентов, принимающих и другие лекарственные средства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 1 блистеру в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая Прорезная, дом 8.