Ondansetron

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ONDANSETRONE (Ondansetron)

Composizione:

Principio attivo: ondansetron;

1 compressa contiene ondansetron cloridrato diidrato, calcolato in base all'ondansetron, 4 mg o 8 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilmetilcellulosa, magnesio stearato, amido pregelatinizzato, biossido di titanio (E 171), glicerolo triacetato.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite, di colore bianco o quasi bianco, cilindri pieni rettilinei, con superfici estremali bombate.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiemetici e farmaci contro la nausea. Antagonisti dei recettori serotoninergici 5HT3. Ondansetron.

Codice ATC A04AA01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ondansetron cloridrato è un antagonista dei recettori della serotonina del sottotipo 5HT3. I meccanismi d'azione antiemetica non sono completamente chiariti. È noto che l'uso di radioterapia e chemioterapia citotossica determina il rilascio di serotonina (5HT) dalle cellule enterocromaffini dell'intestino tenue. L'avvio del riflesso del vomito è associato all'interazione della serotonina con i recettori 5HT3 localizzati sulle terminazioni afferenti del nervo vago. L'attivazione delle terminazioni afferenti del nervo vago può indurre il rilascio di serotonina nel sistema nervoso centrale, proveniente dalla zona di attivazione chemiorecettoriale situata nella regione del pavimento del quarto ventricolo del cervello. Si ritiene che l'ondansetron blocchi l'avvio del riflesso del vomito sia a livello delle terminazioni afferenti del nervo vago che dei recettori della serotonina localizzati nelle sedi centrali del sistema nervoso.

L'ondansetron esercita un'azione sedativa, ma non provoca variazioni della prolattina nel plasma né riduce l'attività psicomotoria del paziente.

Per quanto riguarda i meccanismi d'azione antiemetica dell'ondansetron nel periodo postoperatorio, l'argomento è insufficientemente studiato.

Farmacocinetica

La biodisponibilità dell'ondansetron dopo somministrazione orale è del 60%. Nell'organismo viene ampiamente metabolizzato; i metaboliti vengono eliminati con le feci e l'urina. Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima viene raggiunta dopo un'ora e mezza. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 73%. La maggior parte della dose somministrata viene metabolizzata nel fegato.

Il tempo di dimezzamento è di 3-4 ore; negli individui anziani può arrivare fino a 6-8 ore. Meno del 10% della sostanza attiva viene escreta nelle urine in forma invariata.

I dati degli studi sul metabolismo dell'ondansetron in vitro indicano che esso è un substrato degli enzimi del sistema citocromo P450 del fegato umano, compresi CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4. Il metabolismo dell'ondansetron avviene principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Poiché il metabolismo dell'ondansetron può essere mediato da diversi enzimi del sistema citocromo P450, il clearance totale dell'ondansetron non subisce variazioni significative in caso di carenza di uno di questi enzimi, poiché la carenza di un enzima viene compensata dagli altri enzimi del sistema metabolico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nausea e vomito indotti da chemioterapia citotossica e radioterapia. Prevenzione della nausea e del vomito nel periodo postoperatorio.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale e ad altri antagonisti selettivi dei recettori 5HT3 della serotonina.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica, interventi chirurgici addominali.

L’uso concomitante di ondansetron e apomorfina è controindicato poiché sono stati osservati casi di grave ipotensione arteriosa e perdita di coscienza con l’associazione.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi specifici hanno dimostrato che l’ondansetron non interagisce con alcol, temazepam, furosemide, tramadolo o propofol.

L’ondansetron viene metabolizzato da diversi enzimi epatici del citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2.

Grazie alla varietà degli enzimi metabolizzanti, l’inibizione o la riduzione dell’attività di uno di essi (ad esempio, deficit genetico del CYP2D6) viene normalmente compensata dagli altri enzimi e non avrà effetto oppure l’effetto sul clearance totale della creatinina sarà trascurabile. Tuttavia, nonostante la diversità degli enzimi metabolici, nei pazienti trattati con induttori del CYP3A4 (cioè fenitoina, carbamazepina e rifampicina) è stato osservato un aumento del clearance orale dell’ondansetron e una riduzione della sua concentrazione plasmatica.

Farmaci che prolungano l’intervallo QTc. Nel caso di somministrazione concomitante di ondansetron con altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc, si dovrà attentamente valutare il beneficio terapeutico atteso rispetto al rischio potenziale.

Nell’elenco seguente sono riportati i medicinali associati al prolungamento dell’intervallo QTc e/o alla torsione di punta («torsade de pointes»). Tra i farmaci appartenenti alle classi farmacologiche elencate, non tutti necessariamente sono associati al prolungamento dell’intervallo QTc e/o alla «torsade de pointes»:

• classe IA, antiaritmici (chinidina, procainamide, disopiramide);
• classe III, antiaritmici (amiodarone, sotalolo, ibutilide, dronedarone);
• classe IC, antiaritmici (flecainaide, propafenone);
• antiemetici (dolasetron, domperidone, clorpromazina, proclorperazina);
• inibitori delle tirosin chinasi (vandetanib, sunitinib, nilotinib, lapatinib);
• farmaci antipsicotici (clorpromazina, pimozide, aloperidolo, ziprasidone);
• antidepressivi (citalopram, fluoxetina, venlafaxina, antidepressivi triciclici/tetraciclici come amitriptilina, imipramina, maprotilina);
• oppioidi (metadone);
• domperidone;
• antibiotici macrolidi e analoghi (eritromicina, claritromicina, telitromicina, tacrolimus);
• antibiotici chinolonici (moxifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina);
• antimalarici (chinina, clorochina);
• antimicotici azolici (ketoconazolo, fluconazolo, voriconazolo);
• inibitori dell’istone deacetilasi (vorinostat);
• agonisti dei recettori β2-adrenergici (salmeterolo, formoterolo).

Farmaci che causano alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Si deve evitare la somministrazione concomitante di ondansetron con medicinali che possono alterare l’equilibrio elettrolitico. Esempi di tali farmaci:

• diuretici dell’ansa, tiazidici e diuretici simili ai tiazidici;
• lassativi e clisteri;
• anfotericina B;
• alte dosi di corticosteroidi.

Gli elenchi sopra riportati di farmaci potenzialmente interagenti non sono esaustivi. È necessario consultare fonti informative aggiornate per individuare nuovi medicinali che prolungano l’intervallo QTc o causano alterazioni elettrolitiche.

Tramadolo. Secondo dati provenienti da un numero limitato di studi clinici, l’ondansetron può ridurre l’effetto analgesico del tramadolo.

Apomorfina. L’uso concomitante di ondansetron con cloridrato di apomorfina è controindicato poiché sono stati osservati casi di grave ipotensione e perdita di coscienza con l’associazione (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmaci serotoninergici. Come per l’uso di altri agenti serotoninergici, il sindrome serotoninergico, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, può verificarsi con l’uso di un antiemetico antagonista dei recettori della serotonina 5HT3 in associazione con altri medicinali che possono influenzare il sistema dei neurotrasmettitori serotoninergici (inclusi triptani, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), litio, sibutramina, fentanil e suoi analoghi, destrometorfano, tramadolo, tapentadolo, meperidina, metadone e pertasidina) o con erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), nonché con medicinali che riducono il metabolismo della serotonina (come inibitori della MAO, inclusi linezolid (antibiotico che è un inibitore MAO reversibile e non selettivo) e blu di metilene) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Ondansetron non è efficace nella prevenzione della nausea e del vomito da mal di movimento.

Esiste esperienza di ipersensibilità crociata tra diversi antagonisti dei recettori 5HT3. Pertanto, in caso di ipersensibilità a uno degli antagonisti dei recettori 5HT3, una reazione analoga ad altri antagonisti può essere più accentuata a causa di reazioni crociate. In caso di anche lieve reazione di ipersensibilità a uno dei farmaci antagonisti dei recettori 5HT3, non è raccomandato sostituirlo con un altro, considerata la possibilità di un potenziamento della reazione di ipersensibilità.

Raramente, durante l’impiego di ondansetron, si osservano modifiche transitorie dell’ECG, compreso il prolungamento dell’intervallo QT, correlate alla dose e alla velocità di infusione. In base ai dati di sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi di tachicardia ventricolare torsione di punta («torsade de pointes») durante l’impiego di ondansetron; pertanto il farmaco deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che presentano o nei quali potrebbe svilupparsi un prolungamento dell’intervallo QT. I casi di «torsade de pointes» possono essere asintomatici o accompagnati da capogiri, accelerazione del battito cardiaco, perdita di coscienza o convulsioni; tale condizione può progredire fino alla fibrillazione ventricolare e alla morte cardiaca improvvisa.

È necessario evitare l’impiego di ondansetron nei pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell’intervallo QT. Ondansetron deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con alterazioni del ritmo o della conduzione cardiaca, nei pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici o beta-bloccanti e nei pazienti che presentano o nei quali potrebbe svilupparsi un prolungamento dell’intervallo QT, inclusi pazienti con squilibrio elettrolitico, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie o pazienti in trattamento con altri farmaci che possono indurre prolungamento dell’intervallo QT o squilibrio elettrolitico. Prima dell’inizio del trattamento, è necessario correggere ipokaliemia e ipomagnesiemia.

Esempi di fattori di rischio per lo sviluppo di tachicardia ventricolare torsione di punta: sesso femminile; età ≥ 65 anni; prolungamento basale dell’intervallo QT/QTc; presenza di alterazioni genetiche dei canali ionici cardiaci o delle proteine regolatrici; storia familiare di morte cardiaca improvvisa prima dei 50 anni; malattie cardiache (ischemia miocardica o infarto, ipertrofia del ventricolo sinistro, cardiomiopatia, malattie del sistema di conduzione); presenza di aritmie (in particolare aritmie ventricolari, fibrillazione atriale); bradicardia (meno di 50 battiti/min); disturbi neurologici acuti (emorragia intracranica o subaracnoidea, ictus, trauma cranico); squilibrio nutrizionale (disturbi dell’alimentazione, diete estreme); diabete mellito; neuropatia autonomica.

È stato descritto il verificarsi del sindrome serotoninergica dopo somministrazione concomitante di ondansetron e altri farmaci serotoninergici, caratterizzato da sintomi quali: alterazioni dello stato mentale (agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (iperreflessia, alterazione della coordinazione), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea). In caso di comparsa della sindrome serotoninergica, il trattamento con ondansetron deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia sintomatica. Se il trattamento concomitante con ondansetron e altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un adeguato monitoraggio del paziente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sono stati riportati casi di ischemia miocardica in pazienti che ricevevano ondansetron. In alcuni pazienti, in particolare dopo somministrazione endovenosa, i sintomi sono comparsi immediatamente dopo l’infusione di ondansetron. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ischemia miocardica.

Ondansetron non influenza il sistema del citocromo P450, ma l’impiego concomitante di altri farmaci in grado di influenzare l’attività di questi enzimi può determinare variazioni nella clearance e nel tempo di emivita di ondansetron.

Ondansetron aumenta il tempo di transito attraverso l’intestino crasso; pertanto, in presenza di anche lievi segni di ostruzione intestinale, è necessario un costante monitoraggio del paziente in trattamento con ondansetron.

Nei bambini che ricevono ondansetron in associazione con agenti chemioterapici epatotossici, è necessario un attento monitoraggio per possibili alterazioni della funzionalità epatica.

Poiché le compresse contengono carboidrati, tra cui lattosio, il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con alterata tolleranza ai carboidrati o con rare malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione.

Se ondansetron viene somministrato a donne in età fertile, si deve considerare l’opportunità di utilizzare un metodo contraccettivo.

Gravidanza

Sulla base dei risultati di studi epidemiologici effettuati, si ritiene che ondansetron possa causare malformazioni craniofacciali se assunto durante il primo trimestre di gravidanza. In uno studio di coorte che ha coinvolto 1,8 milioni di gravidanze, l’uso di ondansetron nel primo trimestre è stato associato a un aumento del rischio di palatoschisi [3 casi aggiuntivi ogni 10.000 donne trattate; rischio relativo aggiustato: 1,24 (intervallo di confidenza al 95%: 1,03–1,48)]. Gli studi epidemiologici disponibili sulle malformazioni cardiache mostrano risultati contrastanti.

Gli studi sugli animali non indicano effetti diretti o indiretti dannosi sulla funzione riproduttiva.

Ondansetron non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se ondansetron passi nel latte materno; pertanto, durante il trattamento, l’allattamento al seno deve essere sospeso.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Considerata la possibilità di sviluppare reazioni avverse a carico del sistema nervoso, ai pazienti in trattamento con questo farmaco si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale va assunto per via orale.

La scelta del regime posologico dipende dall’intensità dell’effetto emetogeno della terapia antitumorale ed è stabilita individualmente.

Chemioterapia e radioterapia con emetogenicità moderata.

Negli adulti, somministrare 8 mg da 1 a 2 ore prima dell’inizio del trattamento, seguiti da un’ulteriore dose di 8 mg ogni 12 ore. Per la prevenzione della nausea e del vomito ritardati o prolungati nei giorni successivi, assumere 8 mg 2 volte al giorno per tutta la durata del ciclo chemioterapico e per altri 5 giorni dopo la sua conclusione. Nella scelta della dose, occorre considerare la gravità del vomito. Nel caso di irradiazione parziale ad alta dose dell’area addominale, somministrare 8 mg ogni 8 ore.

Il medicinale va assunto per tutta la durata della chemio- e radioterapia e per 1-2 giorni (se necessario, 3-5 giorni) dopo la sua conclusione.

Chemioterapia ad alta emetogenicità.

Adulti: somministrare per via orale 24 mg di ondansetron (contemporaneamente a fosfato di desametasone) da 1 a 2 ore prima dell’inizio della chemioterapia. Per la prevenzione del vomito ritardato nei giorni successivi, assumere 8 mg 2 volte al giorno per tutta la durata del ciclo chemioterapico e per altri 5 giorni dopo la sua conclusione.

Bambini: questa forma farmaceutica non deve essere utilizzata nei bambini di età inferiore a 4 anni.

Immediatamente prima della chemioterapia, somministrare ondansetron (soluzione iniettabile) come singola iniezione endovenosa.

La somministrazione orale deve iniziare dopo 12 ore con 4 mg ogni 12 ore e proseguire fino a 5 giorni. La dose giornaliera totale di ondansetron non deve superare i 32 mg.

Nausea e vomito postoperatori.

Adulti: per prevenire nausea e vomito postoperatori, il medicinale può essere somministrato per via orale in dose di 16 mg un’ora prima dell’inizio dell’anestesia. La dose giornaliera massima di ondansetron è di 32 mg.

Bambini: in questo caso, si raccomanda l’uso di ondansetron sotto forma di soluzione iniettabile.

Per tutti i tipi di terapia.

Pazienti anziani.

Non è necessario modificare la dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Pazienti con insufficienza renale.

Non è necessario modificare il regime posologico o la via di somministrazione nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza epatica moderata.

Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica, il clearance di ondansetron risulta notevolmente ridotto e il tempo di emieliminazione dal siero aumenta. In questi pazienti, la dose giornaliera massima del medicinale non deve superare gli 8 mg.

Pazienti con alterato metabolismo della sparteina/debrisoquina.

Il tempo di emieliminazione di ondansetron nei pazienti con metabolismo normale della sparteina e della debrisoquina non risulta alterato. In questi pazienti, la somministrazione ripetuta determina concentrazioni del farmaco analoghe a quelle osservate nei pazienti con metabolismo intatto. Pertanto, non è necessario modificare il regime posologico per questo gruppo di pazienti.

Bambini.

Questa forma farmaceutica non deve essere utilizzata nei bambini di età inferiore a 4 anni.

Sovradosaggio.

Attualmente, le informazioni riguardo al sovradosaggio di ondansetron sono limitate. Nella maggior parte dei casi, i sintomi rispecchiano quelli osservati nei pazienti trattati con le dosi raccomandate.

Sintomi. In un paziente, dopo somministrazione endovenosa singola di 72 mg di ondansetron, si è verificata cecità improvvisa (amaurosi) della durata di 2-3 minuti, associata a marcata costipazione. In un secondo paziente, dopo assunzione orale di 48 mg di ondansetron, si è verificata ipotensione (e perdita di coscienza). Dopo un’infusione di 32 mg di ondansetron in 4 minuti, è stato osservato un episodio vasovagale con blocco cardiaco transitorio di secondo grado. Disturbi neuromuscolari, instabilità autonomica, sonnolenza e brevi crisi tonico-cloniche generalizzate (risoltesi dopo somministrazione di benzodiazepina) sono stati osservati in un bambino di un anno che aveva ingerito accidentalmente 7 o 8 compresse di ondansetron da 8 mg (dose circa 40 volte superiore a quella raccomandata per i bambini (0,1–0,15 mg/kg)). In tutti i casi, questi effetti sono scomparsi completamente.

Trattamento: interrompere il farmaco, terapia sintomatica e di supporto. Non è raccomandato l’uso di sciroppo di ipecacuana per il trattamento del sovradosaggio di ondansetron, poiché il suo effetto potrebbe essere annullato dall’azione antiemetica dell’ondansetron. Non esiste un antidoto specifico.

La gestione successiva dei pazienti deve essere condotta in base alle indicazioni cliniche o, se possibile, secondo le raccomandazioni del centro nazionale per le intossicazioni.

L’ondansetron prolunga l’intervallo QT in modo dose-dipendente. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio ECG.

Bambini. Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in neonati e bambini di età compresa tra 12 mesi e 2 anni dopo sovradosaggio accidentale di ondansetron per uso orale (dosi superiori al livello raccomandato di 4 mg/kg).

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1000 e <1/100), raro (≥1/10000 e <1/1000), molto raro (<1/10000).

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni osservati sono stati: cefalea (11%), costipazione (4%), sensazione di calore o vampate (<1%).

Dal sistema immunitario.

Raro: reazioni allergiche di tipo immediato, talvolta gravi, inclusa anafilassi, broncospasmo, orticaria e angioedema.

Dal sistema nervoso centrale.

Molto comune: cefalea.

Non comune: convulsioni, disturbi del movimento (inclusi effetti extrapiramidali come crisi oculogire, reazioni distoniche e discinesia), senza conseguenze cliniche persistenti.

Raro: vertigini durante somministrazione endovenosa rapida del farmaco; depressione del sistema nervoso centrale, parestesie.

Dagli organi della vista.

Raro: disturbi visivi transitori (annebbiamento della vista), cecità transitoria, principalmente durante somministrazione endovenosa.

Dal sistema cardiocircolatorio.

Non comune: aritmie, dolore toracico (con o senza depressione del segmento ST), bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, tachicardia, sincope.

Comune: sensazione di calore, vampate.

Dal sistema respiratorio e dagli organi del torace.

Non comune: singhiozzo, tosse.

Dal tratto gastrointestinale.

Comune: costipazione, diarrea, secchezza della bocca, dolore addominale.

Dal sistema epatobiliare.

Non comune: aumento asintomatico degli indici di funzionalità epatica, alterazione della funzionalità epatica.

Disturbi generali: debolezza, sincope. Questi casi si verificano principalmente in pazienti sottoposti a chemioterapia contenente cisplatino.

Metabolismo.

In circa il 5% dei pazienti si è osservato un aumento transitorio superiore a due volte il limite superiore della norma di SGOT e SGPT. Non è noto se tale aumento sia correlato alla dose o alla durata della terapia.

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica con esito fatale in pazienti oncologici sottoposti a trattamento concomitante con più farmaci, inclusa chemioterapia citotossica potenzialmente epatotossica e antibiotici. L'eziologia dell'insufficienza epatica in questi casi rimane incerta. Sono stati inoltre riportati raramente casi di ipokaliemia.

Effetti indesiderati riportati in seguito alla commercializzazione.

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti è paragonabile a quello degli adulti.

Dal sistema immunitario.

Raro: reazioni di ipersensibilità, talvolta gravi (edema della glottide, respiro rauco, laringospasmo, shock cardiopolmonare/arresto cardiaco).

Dal sistema cardiocircolatorio.

Non comune: infarto del miocardio (<0,01%), angina pectoris, dolore toracico con o senza depressione del segmento ST, aritmie (inclusa tachicardia ventricolare o sopraventricolare, extrasistoli ventricolari e fibrillazione atriale), alterazioni elettrocardiografiche (incluso blocco cardiaco di secondo grado), palpitazioni e sincope.

Frequenza non nota: ischemia miocardica (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Raro, e prevalentemente con somministrazione endovenosa di ondansetron, sono stati riportati transitori cambiamenti dell'ECG, inclusa prolungamento dell'intervallo QT, casi di flutter/ritmo ventricolare, fibrillazione ventricolare, arresto cardiaco e esito fatale improvviso.

Dal sistema visivo.

Raramente sono stati riportati episodi di cecità transitoria, generalmente entro il range raccomandato di dosaggio e prevalentemente durante somministrazione endovenosa. Nella maggior parte dei casi, la cecità si è risolta entro 20 minuti.

Dal sistema epatobiliare.

Aumento asintomatico degli indici di funzionalità epatica.

Dal sistema nervoso centrale.

Vertigini transitorie (<0,1%), principalmente durante o subito dopo il completamento dell'infusione endovenosa di ondansetron.

Non comune (<1%): reazioni extrapiramidali, inclusa crisi oculogira/reazioni distoniche (discinesia orofaciale, opistotono, tremore), disturbi del movimento e discinesie, senza conseguenze cliniche persistenti.

Il sindrome serotoninergica è stata osservata con l'uso di antagonisti recettoriali 5-HT3 (incluso cloridrato di ondansetron) in combinazione con altri farmaci serotoninergici e/o neurolettici.

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Molto raro: reazioni bollose della cute e delle mucose, anche fatali, inclusi eritemi tossici come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Tali reazioni sono state riportate in pazienti che assumevano anche altri medicinali.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister. 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni «Tehnolog».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 20300, Regione di Cerkasy, città di Uman’, via Stara Prorizna, 8.