Ондансетрон

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОНДАНСЕТРОН (ONDANSETRON)

Состав:

действующее вещество: ондансетрон;

1 мл раствора содержит 0,002 г ондансетрона (в виде ондансетрона гидрохлорида дигидрата);

вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия цитрат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость, практически не содержит механических примесей.

Фармакотерапевтическая группа. Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Антагонисты рецепторов серотонина (5НТ3). Ондансетрон. Код АТХ А04А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ондансетрон — мощное высокоселективное антагонистическое вещество 5НТ3 (серотониновых) рецепторов. Препарат предотвращает или устраняет тошноту и рвоту, вызванные цитотоксической химиотерапией и/или лучевой терапией, а также послеоперационные тошноту и рвоту. Механизм действия ондансетрона до конца не выяснен. Возможно, препарат блокирует возникновение рвотного рефлекса, оказывая антагонистическое действие на 5НТ3-рецепторы, локализованные в нейронах как периферической, так и центральной нервной системы. Препарат не снижает психомоторной активности пациента и не оказывает седативного эффекта.

Фармакокинетика.

При внутримышечном введении максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 10 минут. Объём распределения после парентерального введения у взрослых составляет 140 л. Основная часть введённой дозы подвергается метаболизму в печени. С мочой в неизменённом виде выводится менее 5% препарата. Период полувыведения — приблизительно 3 часа (у пациентов пожилого возраста — 5 часов). Связывание с белками плазмы — 70–76%.

У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–60 мл/мин) снижается как системный клиренс, так и объём распределения ондансетрона, в результате чего наблюдается незначительное и клинически несущественное увеличение периода полувыведения препарата. Фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа). У пациентов с тяжёлой хронической печеночной недостаточностью системный клиренс ондансетрона значительно снижается, а период полувыведения увеличивается (15–32 часа).

Клинические характеристики.

Показания.

Тошнота и рвота, вызванные цитотоксической химиотерапией и лучевой терапией.

Профилактика и лечение послеоперационных тошноты и рвоты.

Противопоказания.

Применение ондансетрона совместно с апоморфином гидрохлоридом противопоказано, поскольку при их одновременном применении наблюдались случаи тяжелой артериальной гипотензии и потери сознания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ондансетрон не ускоряет и не замедляет метаболизм других препаратов при одновременном применении. Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует со спиртом, темазепамом, фуросемидом, алфентанилом, трамадолом, морфином, лидокаином, тиопенталом или пропофолом.

Ондансетрон метаболизируется различными ферментами цитохрома Р450 печени: CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. Благодаря разнообразию ферментов метаболизма ондансетрона подавление или снижение активности одного из них (например, генетический дефицит CYP2D6) в обычных условиях компенсируется другими ферментами, и это не окажет влияния или влияние на общий клиренс креатинина будет незначительным.

С осторожностью следует применять ондансетрон совместно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT и/или вызывающими нарушение электролитного баланса (см. раздел «Особенности применения»).

Апоморфин.

Применение ондансетрона совместно с апоморфином гидрохлоридом противопоказано, поскольку при их одновременном применении наблюдались случаи тяжелой гипотензии и потери сознания.

Фенитоин, карбамазепин и рифампицин.

У пациентов, получающих потенциальные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и рифампицин), клиренс ондансетрона увеличивается, а его концентрация в крови снижается.

Серотонинергические препараты (например, СИОЗС и ИСЗСН).

Серотониновый синдром (включая изменения психического статуса, вегетативную нестабильность и невро-мышечные нарушения) описывался после одновременного применения ондансетрона и других серотонинергических препаратов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИСЗСН) (см. раздел «Особенности применения»).

Трамадол.

По данным небольшого количества клинических исследований, ондансетрон может уменьшать анальгетический эффект трамадола.

Применение ондансетрона вместе с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, может вызывать дополнительное удлинение этого интервала. Совместное применение ондансетрона с кардиотоксическими лекарственными средствами (например, антрациклинами) может увеличить риск развития аритмий (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

При лечении пациентов с проявлениями повышенной чувствительности к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов наблюдались реакции гиперчувствительности.

Реакции, связанные с дыхательной системой, подлежат симптоматическому лечению. Медицинские работники должны уделять им особое внимание, поскольку они могут быть признаками реакций повышенной чувствительности к лекарственному средству.

Ондансетрон в дозозависимой форме удлиняет интервал QT (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дополнительно сообщалось о случаях развития желудочковой тахикардии типа Torsade de Pointes при применении ондансетрона. Следует избегать применения ондансетрона у пациентов с врождённым синдромом удлинения интервала QT. Ондансетрон следует применять с осторожностью для лечения пациентов, у которых имеется или может развиться удлинение интервала QT, включая пациентов с нарушением электролитного баланса, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или пациентов, получающих другие препараты, способные вызывать удлинение интервала QT или нарушения электролитного баланса. Перед началом применения необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Сообщалось о случаях ишемии миокарда у пациентов, получавших ондансетрон. У некоторых пациентов, особенно при внутривенном введении, симптомы появлялись сразу после введения ондансетрона. Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах ишемии миокарда.

После одновременного применения ондансетрона и других серотонергических препаратов описан синдром серотонина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременное лечение ондансетроном и другими серотонергическими препаратами клинически обосновано, рекомендуется соответствующий контроль за пациентом.

Поскольку ондансетрон ослабляет перистальтику кишечника, требуется тщательное наблюдение за пациентами с признаками подострой непроходимости кишечника во время применения ондансетрона.

У пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство в области аденоидов, применение ондансетрона для профилактики тошноты и рвоты может маскировать возникновение кровотечения. Поэтому такие больные должны находиться под тщательным наблюдением после применения ондансетрона.

Одна инъекция лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически безнатриевая.

Дети.

У детей, получающих ондансетрон вместе с гепатотоксическими химиотерапевтическими препаратами, необходимо тщательно наблюдать за возможными нарушениями функции печени.

Режимы дозирования.

При расчете дозы по массе тела и применении трех доз с 4-часовым интервалом общая суточная доза будет выше, чем при применении одной дозы 5 мг/м² и одной дозы препарата перорально. Сравнительная эффективность этих двух режимов дозирования не оценивалась в клинических исследованиях. Сравнение результатов различных исследований свидетельствует о схожей эффективности обоих режимов дозирования.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста, получающие ондансетрон, должны рассмотреть вопрос об использовании контрацепции.

Беременность.

На основании проведённых эпидемиологических исследований подозревается, что ондансетрон может вызывать пороки развития челюстно-лицевой области при применении в первом триместре беременности. В одном из когортных исследований, включавшем 1,8 миллиона беременностей, применение ондансетрона в первом триместре было связано с повышенным риском расщепления в полости рта (3 дополнительных случая на 10 000 женщин, получавших ондансетрон; скорректированный относительный риск 1,24 (95% ДИ 1,03–1,48)). Доступные эпидемиологические исследования врождённых пороков сердца показывают противоречивые результаты.

Исследования на животных не указывают на прямые или опосредованные вредные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. Ондансетрон не рекомендуется применять в течение первого триместра беременности.

Кормление грудью.

Экспериментальные исследования показали, что ондансетрон проникает в грудное молоко животных. В случае необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Информация о влиянии ондансетрона на фертильность у человека отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Психомоторные тесты показали, что ондансетрон не влияет на способность управлять механизмами и не оказывает седативного действия, однако при решении вопроса о способности управлять автотранспортом или работать с другими механизмами следует учитывать профиль побочных эффектов препарата.

Способ применения и дозы.

Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией и лучевой терапией.

Эметогенный потенциал противоопухолевой терапии варьируется в зависимости от дозы и режима химиотерапии и лучевой терапии. Выбор режима дозирования зависит от степени эметогенного воздействия.

Взрослые.

Эметогенная химиотерапия и лучевая терапия.

Рекомендуемая внутривенная или внутримышечная доза ондансетрона — 8 мг в виде медленной инъекции в течение не менее 30 секунд непосредственно перед лечением.

Для профилактики отсроченной или продолжительной рвоты после первых 24 часов рекомендуется пероральное или ректальное применение препарата.

Высокоэметогенная химиотерапия (например, высокие дозы цисплатина).

Ондансетрон можно назначать в виде однократной дозы 8 мг внутривенно или внутримышечно непосредственно перед химиотерапией. Дозы свыше 8 мг (до 16 мг) следует вводить только в виде внутривенной инфузии в 50–100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или другого подходящего растворителя (см. ниже); инфузия должна продолжаться не менее 15 минут. Однократную дозу свыше 16 мг применять нельзя (см. раздел «Особенности применения»).

Для высокоэметогенной химиотерапии дозу 8 мг ондансетрона или меньшую дозу не нужно разводить и можно вводить путем медленной внутривенной или внутримышечной инъекции (не менее 30 секунд) непосредственно перед химиотерапией, с последующим двукратным внутривенным или внутримышечным введением по 8 мг через 2 и 4 часа или непрерывной инфузией 1 мг/час в течение 24 часов.

Эффективность ондансетрона при высокоэметогенной химиотерапии может быть повышена дополнительным однократным внутривенным введением фосфата дексаметазона натрия в дозе 20 мг перед химиотерапией.

Для профилактики отсроченной или продолжительной рвоты после первых 24 часов рекомендуется пероральное или ректальное применение препарата.

Дети и подростки (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет).

В педиатрической практике ондансетрон следует вводить внутривенной инфузией в 25–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или другого подходящего растворителя (см. ниже «Инструкции для применения») в течение не менее 15 минут.

Дозу препарата можно рассчитать по площади поверхности тела или массе тела ребенка.

Расчет дозы в соответствии с площадью поверхности тела ребенка.

Ондансетрон следует вводить непосредственно перед химиотерапией в виде однократной внутривенной инъекции в дозе 5 мг/м²; внутривенная доза не должна превышать 8 мг. Через 12 часов можно начинать пероральное применение препарата, которое может продолжаться еще 5 дней. Не превышать дозу для взрослых.

Расчет дозы в соответствии с массой тела ребенка.

Ондансетрон следует вводить непосредственно перед химиотерапией в виде однократной внутривенной инъекции в дозе 0,15 мг/кг. Внутривенная доза не должна превышать 8 мг. В первый день можно ввести еще 2 внутривенные дозы с 4-часовым интервалом. Через 12 часов можно начинать пероральное применение препарата, которое может продолжаться еще 5 дней. Не превышать дозу для взрослых.

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам в возрасте от 65 лет все дозы для внутривенных инъекций следует разводить и вводить в течение 15 минут; при повторном применении интервал между инъекциями должен быть не менее 4 часов.

Пациентам в возрасте от 65 до 74 лет начальная доза ондансетрона составляет 8 мг или 16 мг, вводимая внутривенной инфузией в течение 15 минут, которую можно продолжить введением двух доз по 8 мг в течение 15 минут с интервалом между инфузиями не менее 4 часов.

У пациентов в возрасте от 75 лет начальная внутривенная инъекция ондансетрона не должна превышать 8 мг с инфузией в течение не менее 15 минут. После начальной дозы 8 мг можно продолжить применение двумя дозами по 8 мг, вводимыми инфузией в течение 15 минут с интервалом между инфузиями не менее 4 часов.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Нет необходимости в изменении режима дозирования или пути введения препарата пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени клиренс ондансетрона значительно снижается, а период полувыведения из сыворотки крови — увеличивается. Для таких больных максимальная суточная доза препарата не должна превышать 8 мг.

Пациенты с нарушением метаболизма спартейнина/дебризоквина.

Период полувыведения ондансетрона у пациентов с нарушением метаболизма спартейнина и дебризоквина не изменяется. У таких пациентов повторное введение приводит к такой же концентрации препарата, как и у больных с ненарушенным метаболизмом. Поэтому изменение дозировки или частоты введения не требуется.

Послеоперационные тошнота и рвота.

Взрослые.

Для профилактики послеоперационных тошноты и рвоты рекомендуемая доза ондансетрона составляет 4 мг в виде однократной внутримышечной или медленной внутривенной инъекции во время введения в наркоз.

Для лечения послеоперационных тошноты и рвоты рекомендуемая разовая доза ондансетрона составляет 4 мг в виде внутримышечной или медленной внутривенной инъекции.

Дети и подростки (в возрасте от 1 месяца до 17 лет).

Для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у детей, оперируемых под общей анестезией, ондансетрон можно вводить в дозе 0,1 мг/кг массы тела (максимум — до 4 мг) путем медленной внутривенной инъекции (не менее 30 секунд) до, во время, после введения в наркоз или после операции.

Пациенты пожилого возраста.

Опыт применения ондансетрона для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты у пожилых пациентов ограничен, однако ондансетрон хорошо переносится больными в возрасте от 65 лет, получающими химиотерапию.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Нет необходимости в изменении режима дозирования или пути введения препарата пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени клиренс ондансетрона значительно снижается, а период полувыведения из сыворотки крови — увеличивается. Для таких пациентов максимальная суточная доза препарата не должна превышать 8 мг.

Пациенты с нарушением метаболизма спартейнина/дебризоквина.

Период полувыведения ондансетрона у субъектов с нарушением метаболизма спартейнина и дебризоквина не изменяется. У таких пациентов повторное введение приводит к такой же концентрации препарата, как и у больных с ненарушенным метаболизмом. Поэтому изменение дозировки или частоты введения не требуется.

Инструкции для применения.

Ампулы с ондансетроном не содержат консервантов и должны использоваться немедленно после вскрытия; оставшийся раствор следует уничтожить.

Ампулы с ондансетроном нельзя автоклавировать.

Совместимость с другими жидкостями для внутривенных инъекций.

Растворы для внутривенного введения следует готовить непосредственно перед инфузией. Однако установлено, что раствор ондансетрона сохраняет стабильность в течение 7 дней при комнатной температуре (до 25 °С) при дневном свете или в холодильнике при растворении в следующих средах: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор глюкозы, 10% раствор маннитола, раствор Рингера, 0,3% раствор хлорида калия и 0,9% раствор натрия хлорида, 0,3% раствор хлорида калия и 5% раствор глюкозы.

Установлено, что ондансетрон сохраняет стабильность также при использовании полиэтиленовых и стеклянных флаконов. Показано, что ондансетрон, разведенный 0,9% хлоридом натрия или 5% глюкозой, сохраняет стабильность в полипропиленовых шприцах. Доказано также, что стабильность в полипропиленовых шприцах сохраняется при разведении ондансетрона другими рекомендованными растворителями.

В случае необходимости длительного хранения препарата разведение следует проводить в соответствующих асептических условиях.

Совместимость с другими препаратами.

Ондансетрон можно назначать в виде внутривенной инфузии со скоростью 1 мг/час. Через Y-образный инъектор одновременно с ондансетроном при концентрации ондансетрона от 16 до 160 мкг/мл (то есть 8 мг/500 мл или 8 мг/50 мл соответственно) можно вводить:

− цисплатин в концентрации до 0,48 мг/мл в течение 1–8 часов;

− 5-фторурацил в концентрации до 0,8 мг/мл (например, 2,4 г в 3 л или 400 мг в 500 мл) со скоростью не более 20 мл/час. Более высокая концентрация 5-фторурацила может вызвать преципитацию ондансетрона. Раствор для инфузий 5-фторурацила может содержать до 0,045% хлорида магния в дополнение к другим совместимым наполнителям;

− карбоплатин в концентрации от 0,18 мг/мл до 9,9 мг/мл (например, от 90 мг в 500 мл до 990 мг в 100 мл) в течение 10–60 минут;

− этопозид в концентрации от 0,14 мг/мл до 0,25 мг/мл (например, от 72 мг в 500 мл до 250 мг в 1 л) в течение 30–60 минут;

− цефтазидим в дозе от 250 мг до 2 г, разведенный в воде для инъекций (например, 2,5 мл на 250 мг или 10 мл на 2 г цефтазидима) в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 минут;

− циклофосфамид в дозе от 100 мг до 1 г, разведенный в воде для инъекций (5 мл на 100 мг циклофосфамида), в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 минут;

− доксорубицин в дозе от 10 мг до 100 мг, разведенный в воде для инъекций (5 мл на 10 мг доксорубицина), в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 минут;

− дексаметазон в дозе 20 мг, в виде медленной внутривенной инъекции в течение 2–5 минут (при одновременном введении 8 мг или 16 мг ондансетрона, разведенного в 50–100 мл инъекционного раствора), в течение приблизительно 15 минут. Поскольку данные препараты совместимы, их можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации фосфата дексаметазона (в форме натриевой соли) будут составлять от 32 мкг до 2,5 мг в 1 мл, а ондансетрона — от 8 мкг до 1 мг в 1 мл.

Дети. Применять детям в возрасте от 6 месяцев (при химиотерапии) и от 1 месяца (для профилактики и лечения послеоперационных тошноты и рвоты).

Передозировка.

Данных о передозировке ондансетрона недостаточно. В большинстве случаев симптомы аналогичны тем, что описаны у пациентов, которым вводили рекомендованные дозы (см. раздел «Побочные реакции»).

Ондансетрон удлиняет интервал QT в дозозависимой форме. При передозировке рекомендуется проведение ЭКГ-мониторинга.

Среди проявлений передозировки сообщали о нарушениях зрения, запоре тяжелой степени, гипотензии, вазовагальных проявлениях с транзиторной АV-блокадой II степени. Во всех случаях эти явления полностью исчезали.

Специфического антидота не существует, поэтому при передозировке необходимо применять симптоматическую и поддерживающую терапию.

Применение ипекакуаны для лечения передозировки ондансетрона не рекомендуется, поскольку ее действие может не проявиться из-за антиэметического эффекта ондансетрона.

Дети: о серотониновом синдроме сообщали у младенцев и детей в возрасте от 12 месяцев до 2 лет после случайной передозировки препарата для перорального применения (дозы превышали рекомендованный уровень 4 мг/кг).

Побочные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности немедленного типа, иногда тяжелые, вплоть до анафилаксии.

Со стороны нервной системы: головная боль; судороги, двигательные нарушения (включая экстрапирамидные реакции, такие как окулогирный криз, дистонические реакции и дискинезия без стойких клинических последствий); головокружение, преимущественно при быстром внутривенном введении препарата.

Со стороны органов зрения: кратковременные нарушения зрения (помутнение в глазах), главным образом при внутривенном введении; преходящая слепота, преимущественно при внутривенном применении. В большинстве случаев слепота проходит в течение 20 минут.

Со стороны сердца: аритмии, боль в груди (с депрессией сегмента ST или без неё), брадикардия; удлинение интервала QT (включая трепетание/мерцание желудочков (Torsade de Pointes)), ишемия миокарда (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сосудов: ощущение тепла или приливов; гипотензия.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: бессимптомное повышение показателей функции печени. Эти случаи наблюдаются преимущественно у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин.

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности у онкологических больных, получавших сопутствующее лечение, включая потенциально гепатоцитотоксичную химиотерапию и антибиотики.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: токсические высыпания, включая токсический эпидермальный некролиз.

Общие нарушения: местные реакции в месте внутривенного введения.

По данным пострегистрационного наблюдения сообщалось о следующих побочных реакциях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль и дискомфорт в груди, экстрасистолия, тахикардия, включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, ощущение сердцебиения, синкопе, изменения ЭКГ.

Реакции гиперчувствительности: анафилактические реакции, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок, зуд, кожные высыпания, крапивница.

Со стороны нервной системы: нарушение походки, хорея, миоклонус, возбуждение, ощущение жжения, высовывание языка, диплопия, парестезия.

Общие нарушения и местные реакции: повышение температуры тела, боль, покраснение, жжение в месте введения.

Другое: гипокалиемия.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Несовместимость. Ондансетрон нельзя применять в одном шприце или инфузионном растворе вместе с другими лекарственными средствами. Инъекционный ондансетрон можно смешивать только с рекомендованными растворами для инфузий (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка. По 2 мл или 4 мл в ампуле; по 5 или 100 ампул в пачке, или по 5 ампул в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская область, город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.