Оксид азота мессер

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКСИД АЗОТА МЕССЕР (NITRIC OXIDE MESSER)

Состав:

действующее вещество: оксид азота (NO) 800 ppm (об/об);

газовый баллон на 2 литра, заполненный под абсолютным давлением 200 бар, содержит 381 литр газа под давлением 1 бар при температуре 15 °C;

газовый баллон на 10 литров, заполненный под абсолютным давлением 200 бар, содержит 1903 литра газа под давлением 1 бар при температуре 15 °C;

вспомогательное вещество: азот.

Лекарственная форма. Газ медицинский. Сжатый.

Основные физико-химические свойства: внешний вид баллонов: белое тело, бирюзово-голубое плечо; отсутствие видимых повреждений или внешних загрязнений, отсутствие утечек.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие средства дыхательной системы.

Код АТХ R07 AX01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Оксид азота — это вещество, которое вырабатывается во многих клетках организма. Он вызывает расслабление гладких мышц сосудов, связываясь с гемовой частью цитозольной гуанилатциклазы, активируя гуанилатциклазу и увеличивая внутриклеточный уровень циклического гуанозин-3',5'-монофосфата, что приводит к вазодилатации. При ингаляционном введении оксид азота вызывает селективную дилатацию лёгочных сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Ингаляционное введение оксида азота приводит к увеличению парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO₂) за счёт дилатации лёгочных сосудов в более хорошо вентилируемых участках лёгких, перераспределения лёгочного кровотока из участков лёгких с низким вентиляционно-перфузионным индексом (V/Q) в участки, где этот индекс находится в пределах нормы.

Персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых может быть вызвана первичным нарушением развития или быть вторичным состоянием, возникающим при таких заболеваниях, как синдром аспирации мекония, пневмония, сепсис, болезнь гиалиновых мембран, врождённая диафрагмальная грыжа и лёгочная гипоплазия. При таких состояниях сопротивление лёгочных сосудов повышено, что приводит к вторичной гипоксемии вследствие право-левого шунтирования крови через незаращённый артериальный проток и овальное окно. У новорождённых с персистирующей лёгочной гипертензией ингаляционное введение оксида азота может улучшать оксигенацию (определяемую по значительному увеличению PaO₂).

Клиническая эффективность и безопасность применения

Эффективность ингаляционного введения оксида азота изучали у доношенных и почти доношенных новорождённых детей с гипоксемической дыхательной недостаточностью различной этиологии.

В исследовании NINOS 235 новорождённых детей с гипоксемической дыхательной недостаточностью случайным образом были распределены на две группы: одна (n = 114) получала 100 % О₂ с оксидом азота, другая (n = 121) — без оксида азота, с начальной дозой 20 ppm, которую по возможности снижали до меньших доз, а средняя продолжительность применения составляла 40 часов. Целью этого двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования было определить, снижает ли ингаляционное введение оксида азота количество смертей и (или) потребность в использовании экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). У новорождённых детей, не имевших адекватной реакции на дозу 20 ppm, оценивали эффективность оксида азота в дозе 80 ppm или ответ на контрольный газ. Общая смертность и (или) количество случаев перевода на ЭКМО (заранее определённая первичная конечная точка) показали значительное преимущество в группе, получавшей лечение оксидом азота (46 % против 64 %, р = 0,006). Также полученные данные свидетельствуют об отсутствии дополнительной пользы от применения более высоких доз оксида азота. Нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой в обеих группах. Последующее медицинское обследование в 18 и 24 месяца жизни показало схожие результаты психического, двигательного, аудиологического и неврологического обследований.

В исследовании CINRGI 186 доношенных и почти доношенных новорождённых детей с гипоксемической дыхательной недостаточностью и без гипоплазии случайным образом были распределены на две группы: одна группа (n = 97) получала оксид азота, другая — газообразный азот (плацебо; n = 89) с начальной дозой 20 ppm с последующим постепенным снижением до 5 ppm в течение 4–24 часов, средняя продолжительность терапии составила 44 часа. Заранее определённой первичной конечной точкой было перевод на ЭКМО. Значительно меньшее количество новорождённых из группы, получавшей оксид азота, нуждалось в ЭКМО по сравнению с контрольной группой (31 % против 57 %, р < 0,001). В группе, получавшей оксид азота, также наблюдалось значительное улучшение оксигенации, определяемое по PaO₂, индексу оксигенации и альвеолярно-артериальному градиенту (р < 0,001 для всех параметров). Из 97 пациентов, получавших лечение оксидом азота, 2 (2 %) прекратили участие в исследовании из-за повышения уровня метгемоглобина выше 4 %. Частота возникновения и количество нежелательных реакций были одинаковыми в обеих исследуемых группах.

Во время операций на сердце у пациентов часто наблюдается повышение давления в лёгочной артерии вследствие вазоконстрикции лёгочных сосудов. Ингаляционное введение оксида азота селективно снижает сопротивление лёгочных сосудов и уменьшает повышенное давление в лёгочной артерии. Это способствует усилению фракции выброса правого желудочка. Эти эффекты, в свою очередь, приводят к улучшению кровообращения и оксигенации в лёгочном круге кровообращения.

В исследовании INOT27 795 недоношенных новорождённых (с гестационным возрастом до 29 недель) с гипоксемической дыхательной недостаточностью случайным образом были распределены на две группы: первая получала оксид азота (n = 395) в дозе 5 ppm, вторая — азот (плацебо, n = 400), начиная с первых 24 часов жизни; лечение продолжалось не менее 7 дней, максимальная продолжительность составляла 21 день. Первичный результат по комбинированным конечным точкам — смерть или бронхолёгочная дисплазия на гестационном возрасте 36 недель — не имел значимых различий между двумя группами, даже с учётом гестационного возраста как ковариаты (р = 0,40) или массы при рождении как ковариаты (р = 0,41). Общая частота возникновения внутрижелудочкового кровоизлияния составила 114 случаев (28,9 %) в группе, получавшей лечение оксидом азота, и 91 случай (22,9 %) в контрольной группе. Общая смертность в возрасте 36 недель была немного выше в группе, получавшей оксид азота: 53/395 (13,4 %) по сравнению с контрольной группой, где этот показатель составил 42/397 (10,6 %).

В исследовании INOT25, в котором изучали эффективность назначения оксида азота недоношенным новорождённым с гипоксией, не удалось установить улучшения по выживаемости без бронхолёгочной дисплазии. Однако в этом исследовании не удалось установить различий в частоте возникновения внутрижелудочкового кровоизлияния или смертности.

В исследовании BALLR1, в котором авторы также оценивали эффективность применения оксида азота у недоношенных новорождённых, но при этом терапию начинали на 7-й день, а доза составляла 20 ppm, удалось установить значительное улучшение по выживаемости без бронхолёгочной дисплазии на гестационном возрасте 36 недель: 121 (45 %) против 95 (35,4 %), р < 0,028. Увеличения числа нежелательных реакций во время проведения исследования выявлено не было.

Оксид азота химически реагирует с кислородом с образованием диоксида азота.

Оксид азота имеет неспаренный электрон, что делает эту молекулу реактивной. В биологической ткани оксид азота может образовывать пероксинитрит с супероксидом (О₂^–), нестабильное соединение, которое может вызывать дальнейшее повреждение тканей вследствие окислительно-восстановительных реакций. Кроме того, оксид азота имеет сродство к металлопротеинам и может также реагировать с SH-группами белков с образованием нитрозильных соединений. Клиническое значение химической реактивности монооксида азота в ткани неизвестно. Исследования показывают, что оксид азота проявляет лёгочные фармакодинамические эффекты уже при такой низкой концентрации в дыхательных путях, как 1 ppm.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства сообщать о результатах исследований, в которых изучается эффективность ингаляционного введения оксида азота всем группам пациентов детского возраста с персистирующей лёгочной гипертензией и другими сердечно-лёгочными заболеваниями.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение

Фармакокинетику оксида азота изучали в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов. При ингаляционном введении оксид азота абсорбируется системно. Его большая часть проходит через мембрану лёгочных капилляров и связывается с гемоглобином, насыщенным кислородом на 60–100 %. На этом уровне насыщения кислородом оксид азота преимущественно соединяется с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитрата. При низком насыщении кислородом оксид азота связывается с дезоксигемоглобином, временно образуя нитрозилгемоглобин, который под действием кислорода превращается в оксиды азота и метгемоглобин. В пределах лёгочной системы оксид азота может связываться с кислородом и водой с образованием диоксида азота и нитрита соответственно, которые взаимодействуют с оксигемоглобином, образуя метгемоглобин и нитраты. Таким образом, конечными продуктами метаболизма оксида азота, которые преимущественно поступают в системный кровоток, являются метгемоглобин и нитраты.

Биотрансформация

Фармакокинетику метгемоглобина изучали как функцию времени и концентрации оксида азота, которую получали новорождённые дети с дыхательной недостаточностью. Концентрация метгемоглобина увеличивается в течение первых 8 часов после начала введения оксида азота. Средний уровень метгемоглобина составлял менее 1 % в группе, получавшей плацебо, и в группах, где пациентам вводили оксид азота в концентрации 5 и 20 ppm, однако этот показатель повышался до около 5 % у пациентов, получавших 80 ppm оксида азота. Уровни метгемоглобина более 7 % наблюдались только у 35 % пациентов из группы, получавшей дозу 80 ppm. Среднее время достижения пиковой концентрации метгемоглобина составило 10 ± 9 (стандартное отклонение) часов (в среднем 8 часов) у этих пациентов; однако у одного пациента показатель 7 % был превышен только через 40 часов.

Элиминация

Нитраты являются основными метаболитами оксида азота, выделяющимися с мочой, на их долю приходится более 70 % ингалированной дозы оксида азота. Нитраты выводятся из плазмы почками со скоростью, близкой к скорости клубочковой фильтрации.

Клинические характеристики.

Показания:

«Оксид азота Мессер» в сочетании с искусственной вентиляцией лёгких и другими соответствующими активными веществами показан для:

• лечения новорождённых с гестационным сроком ≥ 34 недели с гипоксемической дыхательной недостаточностью, сопровождающейся клиническими и эхокардиографическими признаками лёгочной гипертензии, с целью улучшения оксигенации и снижения потребности в экстракорпоральной мембранной оксигенации;
• использования как одного из компонентов лечения интра- и постоперационной лёгочной гипертензии у взрослых и новорождённых, младенцев, детей ясельного возраста, детей старшего возраста и подростков (в возрасте от 0 до 17 лет) в сочетании с операциями на сердце, направленными на селективное снижение давления в лёгочной артерии, улучшение функции правого желудочка и оксигенации.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному или вспомогательному веществу.

Противопоказан новорождённым с подтверждённым право-левым или значительным лево-правым шунтом крови.

Особые меры безопасности.

Отсутствие реакции

При отсутствии соответствующей клинической реакции в течение 4–6 часов с начала терапии «Оксидом азота Мессер» следует принять необходимые меры.

Чтобы предотвратить ухудшение состояния пациентов, связанные с резким прекращением ингаляций «Оксидом азота Мессер», при их транспортировке в другую больницу, оксид азота должен быть также доступен во время перевозки. Решение о применении таких средств спасения, как экстракорпоральная мембранная оксигенация, если она доступна, следует принимать с учётом ухудшения состояния пациента или отсутствия улучшений, в соответствии с действующими рекомендациями.

Особые группы пациентов

В клинических исследованиях не было подтверждено пользы от проведения ингаляций оксидом азота для пациентов с врождённой диафрагмальной грыжей.

Лечение с помощью ингаляционного введения оксида азота может усиливать сердечную недостаточность при лево-правом сбросе крови. Это связано с нежелательным расширением лёгочных сосудов, вызванным действием оксида азота, что приводит к дальнейшему усилению уже существующей лёгочной гиперперфузии и потенциально вызывает усиление прямой или обратной сердечной недостаточности. Поэтому перед введением оксида азота рекомендуется проводить катетеризацию лёгочной артерии или определение центральной гемодинамики с помощью эхокардиографического исследования. Ингаляционное введение оксида азота следует с осторожностью назначать пациентам с комплексными пороками сердца, у которых высокое давление в лёгочной артерии является важным для поддержания кровообращения.

Ингаляции оксида азота также следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции левого желудочка и повышенным выходным давлением в лёгочных капиллярах, поскольку это увеличивает риск развития сердечной недостаточности (например, отёк лёгких).

Прекращение терапии

Нельзя резко прекращать введение «Оксида азота Мессер», поскольку это может привести к повышению давления в лёгочной артерии (ЛA) и/или ухудшению оксигенации крови (PaO2). Ухудшение оксигенации и повышение давления в ЛA также могут наблюдаться у новорождённых, у которых отсутствует выраженный ответ на терапию «Оксидом азота Мессер». Прекращение ингаляций оксида азота следует проводить осторожно. Пациентам, которых транспортируют в другие медицинские учреждения для проведения дальнейшего лечения и которые нуждаются в ингаляциях оксида азота, необходимо обеспечить непрерывную подачу оксида азота во время транспортировки. У врача должен быть резервный источник подачи оксида азота у постели больного.

Образование метгемоглобина

Большое количество ингалируемого оксида азота абсорбируется системно. Конечные продукты оксида азота, попадающие в системный кровоток, — это, в основном, метгемоглобин и нитраты.

Образование диоксида азота (NO2)

NO2 быстро образуется в газовых смесях, содержащих оксид азота и O2, и таким образом оксид азота может вызывать воспаление и повреждение дыхательных путей. Дозировку оксида азота следует уменьшить, если уровень NO2 превышает 0,5 ppm.

Влияние на тромбоциты

Моделирование на животных показало, что оксид азота может вызывать нарушение гемостаза, приводя к увеличению времени кровотечения. Данные по взрослым людям противоречивы, а результаты рандомизированных контролируемых исследований доношенных и почти доношенных новорождённых с гипоксемической дыхательной недостаточностью показали отсутствие увеличения времени кровотечия.

Рекомендуется проводить регулярный контроль показателей гемостаза и измерять время кровотечия, если терапия «Оксидом азота Мессер» продолжается более 24 часов и проводится пациентам с функциональными или количественными нарушениями тромбоцитов, с низким содержанием факторов свёртывания или тем, кто получает антикоагулянтную терапию.

Лёгочная венооклюзионная болезнь

Сообщалось о случаях опасного для жизни отёка лёгких при применении оксида азота пациентам с лёгочной венооклюзионной болезнью. Следовательно, необходимо тщательно оценить возможность венооклюзионного заболевания, если после введения оксида азота у пациента с лёгочной гипертензией возникают признаки отёка лёгких. В случае подтверждения венооклюзионного заболевания применение оксида азота необходимо прекратить.

Использование и хранение «Оксида азота Мессер»

При подключении баллона с «Оксидом азота Мессер» к системе подачи следует всегда проверять, чтобы концентрация в баллоне соответствовала концентрации, на которую настроена система.

Чтобы избежать всех нежелательных результатов, необходимо всегда соблюдать следующие указания:

• Перед использованием следует проверять исправность оборудования.
• Газовые баллоны следует надёжно фиксировать, чтобы предотвратить их падение.
• Нельзя резко открывать клапан — это следует делать медленно.
• Нельзя использовать цилиндр, клапан которого не имеет колпачка или кожуха.
• Регулятор давления следует продувать смесью азота и оксида азота перед каждым новым использованием, чтобы предотвратить вдыхание диоксида азота.
• Нельзя использовать или пытаться ремонтировать повреждённый клапан. Следует возвратить его дистрибьютору или производителю.
• Регулятор давления нельзя затягивать плоскогубцами — существует риск повреждения уплотнительной прокладки.

Все оборудование, включая коннекторы, трубки и контуры, используемые для подачи оксида азота, должны быть изготовлены из материалов, совместимых с этим газом. С точки зрения коррозии, систему подачи можно разделить на две зоны: 1 — от газового баллона до увлажнителя (сухой газ) и 2 — от увлажнителя до выходного патрубка (увлажнённый газ, который может содержать NO2). Тесты показывают, что сухие смеси оксида азота можно использовать с большинством материалов. Однако наличие диоксида азота и влаги создаёт агрессивную атмосферу. Из всех металлических материалов можно рекомендовать использование только нержавеющей стали. К проверенным для использования в системе подачи оксида азота полимерам относятся полиэтилен и полипропилен. Нельзя использовать бутилкаучук, полиамид и полиуретан. Политрифторхлорэтилен, гексафторпропен-винилиден-сополимер и политетрафторэтилен широко используются с чистым оксидом азота и другими коррозионными газами. Они считаются настолько инертными, что тесты с ними проводить не нужно.

Установление трубопроводной системы для оксида азота с системой поставки газовых баллонов, фиксированной сетью и распределителем воздуха запрещено.

Как правило, нет необходимости в удалении избытка газа, однако следует учитывать качество атмосферного воздуха на рабочем месте, и незначительные концентрации NO или NO2/NOx не должны превышать установленные пороговые значения для рабочих мест. Случайное воздействие оксида азота на работников больницы было связано с возникновением побочных реакций.

Утилизация газовых баллонов

Нельзя выбрасывать газовый баллон после его опорожнения. Пустые газовые баллоны возвращаются поставщику.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

На основании имеющейся информации нельзя исключить клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения гипоксемической дыхательной недостаточности. «Оксид азота Мессер» может усиливать риск развития метгемоглобинемии при применении с веществами, которые являются донорами оксида азота, включая нитропруссид натрия и нитроглицерин. Безопасным было проведение ингаляции оксида азота вместе с введением толазолина, допамина, добутамина, стероидов, сурфактанта и во время высокочастотной искусственной вентиляции лёгких.

Совместное использование с другими вазодилататорами (например, силденафилом) широко не изучалось. Доступная информация говорит о наличии аддитивного эффекта на центральный кровоток, давление в лёгочной артерии и деятельность правого желудочка. Проведение ингаляций оксидом азота вместе с введением других вазодилататоров, действующих через системы цГМФ или цАМФ, следует с осторожностью.

Существует повышенный риск образования метгемоглобина, если вещества, которые могут повышать концентрацию метгемоглобина, вводятся вместе с оксидом азота (например, алкилнитраты и сульфаниламиды). Поэтому во время терапии ингаляционным оксидом азота следует с осторожностью назначать вещества, которые увеличивают уровни метгемоглобина в крови. Пероральное, парентеральное и местное применение прилокаина может вызвать метгемоглобинемию. Необходимо следить за состоянием пациента, который одновременно получает и «Оксид азота Мессер», и лекарственные средства, содержащие прилокаин.

При наличии кислорода происходит быстрое окисление оксида азота до продуктов превращения, которые токсичны для эпителия бронхов и альвеоло-капиллярной мембраны. Диоксид азота (NO2) — это основное вещество, которое при этом образуется, он может вызывать воспаление и повреждение дыхательных путей. Результаты исследований на животных моделях говорят о том, что при низком уровне NO2 повышается восприимчивость к респираторным инфекциям. Во время лечения оксидом азота концентрация NO2 должна быть ниже 0,5 ppm, когда доза оксида азота находится в диапазоне до 20 ppm. Если в любой момент концентрация NO2 превышает 1 ppm, следует немедленно снижать дозу оксида азота.

Особенности применения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Информация о применении оксида азота у беременных женщин недостаточна. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли оксид азота с молоком человека.

Не следует применять «Оксид азота Мессер» во время беременности или лактации.

Фертильность

Исследования влияния на фертильность не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не относится.

Способ применения и дозы.

Персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых

Оксид азота следует применять под наблюдением врача, специализирующегося на интенсивной терапии новорождённых. Препарат следует применять только в тех неонатологических отделениях, персонал которых прошёл соответствующую подготовку по использованию системы подачи оксида азота. «Оксид азота Мессер» можно применять только по назначению неонатолога.

«Оксид азота Мессер» можно назначать новорождённым, находящимся на искусственной вентиляции лёгких и нуждающимся в респираторной поддержке в течение 24 часов и более. «Оксид азота Мессер» следует использовать только после оптимизации параметров искусственной вентиляции лёгких. К таким мерам относятся: настройка дыхательного объёма, давления и раскрытия лёгких (сурфактант, высокочастотная искусственная вентиляция лёгких и положительное давление в конце выдоха).

Лёгочная гипертензия, связанная с операцией на сердце

Оксид азота следует применять под наблюдением врача, специализирующегося на анестезиологии и интенсивной терапии кардиоторакальных пациентов. Препарат следует применять только в тех кардиоторакальных отделениях, персонал которых прошёл соответствующую подготовку по использованию системы подачи оксида азота. «Оксид азота Мессер» можно применять только по назначению анестезиолога или врача интенсивной терапии.

Дозировка

Персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых

Максимальная рекомендуемая доза «Оксида азота Мессер» составляет 20 ppm (частей на миллион) — эту дозу превышать нельзя. В основных клинических исследованиях начальная доза составляла 20 ppm. Как можно раньше в течение 4–24 часов от начала терапии дозу необходимо снизить до 5 ppm при условии, что оксигенация артериальной крови остаётся нормальной при такой низкой дозе. Ингаляционное введение оксида азота в дозе 5 ppm следует продолжать до улучшения оксигенации у новорождённого, например, при FiO2 (объёмная доля кислорода во вдыхаемой смеси) < 0,60.

Лечение можно проводить в течение 96 часов или до устранения причины десатурации кислородом и до тех пор, пока новорождённый не будет готов к прекращению терапии «Оксидом азота Мессер». Длительность лечения может варьировать, но обычно не превышает четырёх дней.

Прекращение искусственной вентиляции лёгких

Попытки прекращения применения «Оксида азота Мессер» следует предпринимать после значительного снижения вентиляционной поддержки или через 96 часов от начала терапии. После принятия решения о прекращении ингаляционного введения оксида азота дозу следует снизить до 1 ppm на период от 30 минут до 1 часа. При отсутствии каких-либо изменений в оксигенации во время подачи оксида азота в дозе 1 ppm, FiO2 необходимо повысить на 10 %, прекратить подачу «Оксида азота Мессер» и внимательно наблюдать за появлением признаков гипоксемии у новорождённого. Если оксигенация снижается более чем на 20 %, терапию «Оксидом азота Мессер» следует продолжить в дозе 5 ppm и повторить попытку прекращения через 12–24 часа. Новорождённых, у которых не удаётся прекратить применение «Оксида азота Мессер» в течение 4 дней, необходимо тщательно обследовать и исключить наличие у них других заболеваний.

Лёгочная гипертензия, связанная с операцией на сердце

«Оксид азота Мессер» можно применять только после оптимизации основных параметров искусственной вентиляции лёгких. В клинических исследованиях оксид азота вводили вместе со стандартными режимами лечения во время операции, включая инотропные и вазоактивные лекарственные средства. Во время проведения ингаляций «Оксидом азота Мессер» необходимо тщательно контролировать показатели гемодинамики и оксигенации.

Новорождённые дети, младенцы, дети ясельного возраста, дети старшего возраста и подростки (в возрасте от
0 до 17 лет)

Начальная доза оксида азота составляет 10 ppm (частей на миллион) ингаляционного газа. Эту дозу можно увеличивать до 20 ppm, если более низкие концентрации не дают желаемого клинического эффекта. Следует использовать наименьшую эффективную дозу, которую затем необходимо снизить до 5 ppm, если давление в лёгочной артерии и оксигенация системной артериальной крови при этом остаются достаточными.

Клинические данные по рекомендованной дозе у пациентов в возрасте 12–17 лет ограничены.

Взрослые

Начальная доза оксида азота составляет 20 ppm (частей на миллион) ингаляционного газа. Эту дозу можно увеличивать до 40 ppm, если более низкие концентрации не дают желаемого клинического эффекта. Следует использовать наименьшую эффективную дозу, которую затем необходимо снизить до 5 ppm, если давление в лёгочной артерии и оксигенация системной артериальной крови при этом остаются достаточными.

Эффект от ингаляционного введения оксида азота наступает быстро: снижение давления в лёгочной артерии и улучшение оксигенации можно наблюдать уже через 5–20 минут. В случае недостаточного ответа дозу можно титровать не менее чем через 10 минут.

Прекращение терапии следует рассмотреть, если в течение 30 минут от начала лечения отсутствует какой-либо положительный физиологический эффект.

Лечение можно начинать в любой момент во время операции, если необходимо снизить лёгочное давление. В клинических исследованиях лечение часто начинали до снятия с аппарата искусственного кровообращения. Ингаляции оксидом азота продолжали до 7 дней в послеоперационный период, однако в среднем продолжительность лечения составляла 24–48 часов.

Прекращение терапии

Попытки прекращения терапии «Оксидом азота Мессер» следует начинать сразу же, как только стабилизируются гемодинамические показатели и пациент перестаёт зависеть от респираторной и инотропной поддержки. Прекращать ингаляции оксида азота необходимо постепенно. Дозировку следует пошагово снизить до 1 ppm в течение 30 минут, тщательно наблюдая при этом за системным и центральным давлением, и только после этого полностью прекращать подачу газа. Попытки прекращения терапии следует предпринимать не реже чем каждые 12 часов, если состояние пациента остаётся стабильным при ингаляции низких доз «Оксида азота Мессер».

Слишком быстрое прекращение ингаляционного введения оксида азота связано с риском повышения давления в лёгочной артерии по типу эффекта рикошета и связанной с этим недостаточностью кровообращения.

Способ введения

Для эндобронхиального применения.

Пациент получает оксид азота посредством механической вентиляции лёгких, газ должен быть растворён в кислородно-воздушной смеси с помощью прибора для подачи оксида азота. Перед началом терапии и при подготовке аппарата необходимо убедиться, что его настройки соответствуют параметрам концентрации в газовом баллоне.

Система подачи должна обеспечивать постоянную концентрацию ингаляционного «Оксида азота Мессер», независимо от работы аппарата искусственной вентиляции лёгких. При использовании аппаратов искусственной вентиляции лёгких для новорождённых с непрерывной подачей кислорода это можно достичь путём инфузии слабого потока «Оксида азота Мессер» через патрубок «вдох» дыхательного контура прибора. Аппараты искусственной вентиляции лёгких для новорождённых с прерывистой подачей кислорода могут вызывать быстрые изменения в концентрации оксида азоту. Система подачи оксида азота, используемая с таким типом аппаратов ИВЛ, должна быть соответствующим образом настроена, чтобы избежать резких колебаний концентрации оксида азота.

Концентрации вдыхаемого «Оксида азота Мессер» необходимо непрерывно измерять на патрубке «вдох» дыхательного контура. Одновременно в этом же месте необходимо определять концентрацию диоксида азота (NO2) и FiO2 с помощью соответствующего откалиброванного оборудования для мониторинга. В целях безопасности пациентов необходимо настроить систему сигнализации, реагирующую на изменения в дозировке «Оксида азота Мессер» (± 2 ppm от назначенной дозы), NO2 (1 ppm) и FiO2 (± 0,05). Также на экране необходимо постоянно отображать показатели давления в газовом баллоне с «Оксидом азота Мессер», чтобы его можно было своевременно заменить для обеспечения непрерывной подачи газа; с этой же целью всегда должны быть доступны запасные баллоны. Терапия «Оксидом азота Мессер» должна быть возможна и при ручной искусственной вентиляции, например, во время аспирации, транспортировки пациента или проведения реанимационных мероприятий.

На случай неисправности системы или перебоев в электропитании должно быть предусмотрено аварийное аккумуляторное источник энергии, а также резервная система подачи оксида азота. Источник энергии для оборудования мониторинга должен работать независимо от аппарата искусственной вентиляции лёгких.

Верхний предел контакта персонала (средняя доза) с оксидом азота в соответствии с нормами труда в большинстве стран составляет 25 ppm в течение 8 часов (30 мг/м³), а соответствующий лимит для NO2 составляет 2–3 ppm (4–6 мг/м³).

Обучение персонала использованию

При обучении персонала больницы необходимо обязательно уделить внимание следующим вопросам.

Правильная настройка и соединение:

• Подключение газового баллона к дыхательному контуру аппарата искусственной вентиляции лёгких.

Использование:

• Процедура проверки основных параметров перед использованием (перечень шагов, которые необходимо выполнять перед каждым началом терапии, для обеспечения надлежащей работы системы и удаления NO2 из системы).
• Настройка на приборе правильной концентрации оксида азота для ингаляции.
• Настройка системы сигнализации на мониторе по выходу за верхние и нижние границы допустимых концентраций NO, NO2 и O2.
• Использование резервной ручной системы подачи газа.
• Порядок действий для правильной замены газовых баллонов и системы продувки.
• Сигналы, свидетельствующие об ошибках и неисправностях.
• Калибровка мониторов для контроля NO, NO2 и O2.
• Процедура ежемесячной проверки работы системы.

Контроль за образованием метгемоглобина (MetHb)

У новорождённых и младенцев активность метгемоглобинредуктазы ниже, чем у взрослых. Уровень метгемоглобина следует измерить через час после начала терапии «Оксидом азота Мессер» с помощью анализатора, способного различать фетальный гемоглобин и метгемоглобин. Если его уровень превышает 2,5 %, следует снизить дозу «Оксида азота Мессер» и рассмотреть необходимость введения такого лекарственного вещества, как метиленовый синий. Хотя вероятность значительного повышения уровня метгемоглобина при изначально низких концентрациях мала, чрезвычайно важно повторять измерение показателей метгемоглобинемии каждый день или через день.

У взрослых пациентов во время операций на сердце необходимо измерить уровень метгемоглобина через час от начала терапии «Оксидом азота Мессер». Если доля метгемоглобина повышается до уровней, которые могут препятствовать нормальной доставке кислорода, следует снизить дозу «Оксида азота Мессер» и рассмотреть необходимость введения такого лекарственного вещества, как метиленовый синий.

Контроль за образованием диоксида азота (NO2)

Сразу после начала лечения каждого пациента необходимо выполнить действия, направленные на очистку системы от NO2. Следует соблюдать максимально низкую концентрацию NO2, которая всегда должна быть ниже 0,5 ppm. Если уровень NO2 превышает 0,5 ppm, необходимо проверить возможные причины неисправности системы и откалибровать анализатор NO2, при этом также следует снизить дозу «Оксида азота Мессер» и/или FiO2, если это возможно. Если наблюдаются непредсказуемые изменения в концентрации «Оксида азота Мессер», необходимо проверить возможные причины неисправности системы и откалибровать анализатор.

Дети.

Безопасность и эффективность применения «Оксида азота Мессер» недоношенным детям с гестационным возрастом менее 34 недель ещё не установлены. На основании имеющейся информации нельзя сделать чётких рекомендаций или определить соответствующую дозировку.

Передозировка .

Симптомы

Передозировка «Оксида азота Мессер» может проявляться в виде повышения уровней метгемоглобина и NO2. Повышение концентрации NO2 может вызывать острое поражение лёгких. Увеличение уровня метгемоглобина снижает способность доставки кислорода по кровотоку.

Лечение

В клинических исследованиях уровни NO2 > 3 ppm и метгемоглобина > 7 % лечили путём снижения дозы или прекращения ингаляционного введения оксида азота.

Метгемоглобинемию, которая не исчезает после снижения дозы или прекращения терапии, можно лечить внутривенным введением витамина С, внутривенным введением метиленового синего или переливанием крови, в зависимости от клинической ситуации.

Побочные реакции.

Резкое прекращение подачи оксида азота может вызывать эффект рикошета: снижение оксигенации и повышение центрального давления с последующим снижением системного артериального давления. Эффект рикошета — это наиболее частая неблагоприятная реакция, связанная с клиническим применением оксида азота ингаляционно. Такой эффект может наблюдаться как в начале терапии, так и после длительного лечения.

В одном клиническом исследовании (NINOS) в группе лечения отмечались внутричерепное кровотечение, кровотечение IV степени, перивентрикулярная лейкомаляция, инфаркт головного мозга, судороги, требующие назначения противосудорожной терапии, лёгочное кровотечение или желудочно-кишечное кровотечение.

В таблице ниже приведены побочные реакции, возникавшие во время введения оксида азота ингаляционно или в ходе исследования CINGRI, в котором приняли участие 212 новорождённых детей, а также побочные реакции, зарегистрированные во время постмаркетингового наблюдения за новорождёнными (в возрасте < 1 месяц).

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющейся информации).

Системы органов	Очень часто	Часто	Не часто	Редко	Очень редко	Неизвестно
Кровь и лимфатическая система	Тромбоцитопенияa	-	Метгемоглобинемияa	-	-	-
Сердце	-	-	-	-	-	Брадикардияb (после внезапного прекращения терапии)
Сосуды	-	Гипотензияa,b,d	-	-	-	-
Респираторная система, грудная клетка и средостение	-	Ателектазa	-	-	-	Гипоксияb,d Одышкаc Дискомфорт в грудной клеткеc Сухость в горлеc
Нервная система	-	-	-	-	-	Головная больc Головокружениеc

a Установлено во время клинических исследований.

b Установлено во время постмаркетинговых наблюдений.

c Установлено во время постмаркетинговых наблюдений, возникало у медицинских работников, которые случайно вдыхали вещество.

d Постмаркетинговый контроль за безопасностью, эффекты, связанные с резким прекращением введения лекарственного средства и/или неисправностью системы подачи. Описаны быстрые рикошетные реакции, такие как усиленная легочная вазоконстрикция и гипоксия, после резкой отмены терапии ингаляционным оксидом азота, что ускоряет развитие сердечно-сосудистого коллапса.

Отдельные побочные реакции

Ингаляционное введение оксида азота может повышать уровень метгемоглобина в крови.

Несовместимость. При наличии кислорода NO быстро образует NO₂.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше +50 °С.

Необходимо соблюдать все нормы, касающиеся обращения с баллонами со сжатым газом.

Хранить в оригинальном газовом баллоне. Нельзя перекачивать содержимое из оригинального газового баллона в другой газовый баллон.

Хранить газовые баллоны в хорошо проветриваемых помещениях или на открытом воздухе под навесами с хорошей вентиляцией, где они будут защищены от дождя и прямых солнечных лучей.

Следует оберегать газовые баллоны от ударов, падения, воздействия окисляющих и легковоспламеняющихся материалов, влаги, источников тепла или возгорания.

Хранение в аптечном учреждении

Газовые баллоны следует хранить в проветриваемом, чистом и закрытом месте, предназначенном исключительно для хранения медицинских газов. В этом месте необходимо выделить отдельную площадь для хранения газовых баллонов с оксидом азота.

Хранение в медицинском учреждении

Газовый баллон следует устанавливать на специально оборудованной площадке с соответствующим креплением, чтобы удерживать газовый баллон в вертикальном положении.

Транспортировка газовых баллонов

Газовые баллоны необходимо транспортировать с соответствующим креплением, чтобы защитить их от падения и ударов.

При транспортировке пациентов, получающих «Оксид азота Мессер», газовые баллоны следует надежно фиксировать, чтобы удерживать их в вертикальном положении и не допускать падения или отсоединения. Особое внимание следует также уделить креплению редукционного клапана, чтобы избежать случайных сбоев.

Упаковка.

Газ медицинский под давлением 200 бар, в баллонах объемом 2 л или 10 л.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мессер Австрия ГмбХ /
Messer Austria GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Индустрештрассе 5, 2352 Гумпольдскирхен, Австрия /
Industriestrasse 5, 2352 Gumpoldskirchen, Austria.