Tlenek azotu Messer

INSTRUKCJA dotycz䄇ca stosowania leczniczego leku Tlenek azotu Messer (NITRIC OXIDE MESSER)

Skład:

substancja czynna: tlenek azotu (NO) 800 ppm (obj/obj);

butla gazowa o pojemności 2 litrów, napełniona pod ciśnieniem absolutnym 200 barów, zawiera 381 litrów gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15 °C;

butla gazowa o pojemności 10 litrów, napełniona pod ciśnieniem absolutnym 200 barów, zawiera 1903 litry gazu pod ciśnieniem 1 bara w temperaturze 15 °C;

substancja pomocnicza: azot.

Postać leku. Gaz leczniczy. Skompresowany.

Główne właściwości fizykochemiczne: wygląd zewnętrzny butli: białe ciało, turkusowo-niebieskie ramie; brak widocznych uszkodzeń lub zewnętrznych zabrudzeń, brak wycieków.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne Å›rodki na ukĹ‚ad oddechowy.

Kod ATC R07 AX01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Tlenek azotu Messer – to substancja wytwarzana w wielu komórkach organizmu. Powoduje rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, wiążąc się z częścią hemową cytozolowej guanylocyklazy, aktywując guanylocyklazy i zwiększając wewnątrzkomórkowy poziom cyklicznego guanozyno-3',5'-monofosforanu, co prowadzi do wazodylatacji. Wprowadzany przez inhalację tlenek azotu powoduje selektywną dilatację naczyń płucnych.

Właściwości farmakodynamiczne

Wprowadzanie przez inhalację tlenku azotu powoduje zwiększenie parcjalnego ciśnienia tlenu w krwi tętniczej (PaO2) poprzez rozszerzanie naczyń płucnych w lepiej wentylowanych obszarach płuc, co prowadzi do ponownego rozprowadzenia przepływu krwi płucnej z obszarów płuc o niskim stosunku wentylacja/perfuzja (V/Q) do obszarów, w których ten wskaźnik mieści się w granicach normy.

Trwała nadciśnienie płucne u noworodków może być spowodowane wadą rozwojową lub stanem wtórnym, który pojawia się w takich chorobach jak zespół aspiracji kału płodowego, zapalenie płuc, sepsa, choroba błon szklistych, wrodzona przepuklina przepony i hipoplazja płuc. W takich stanach opór naczyń płucnych jest duży, co prowadzi do wtórnej hipoksemii w wyniku przepływu krwi z prawej do lewej strony przez niezamkniętą przewodnicę tętniczą i otwarte okienko owalne. U noworodków z trwającym nadciśnieniem płucnym inhalacyjne podawanie tlenku azotu może poprawiać utlenienie (określane przez istotne zwiększenie PaO2).

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność inhalacyjnego podawania tlenku azotu badano u noworodków dojrzałych i prawie dojrzałych z hipoksemiczną niewydolnością oddechową o różnej etiologii.

W badaniu NINOS 235 noworodków z hipoksemiczną niewydolnością oddechową zostało losowo podzielonych na dwie grupy, z których jedna (n = 114) otrzymywała 100 % O2 z tlenkiem azotu, a druga (n = 121) bez tlenku azotu w dawce początkowej 20 ppm, którą w miarę możliwości zmniejszano do niższych dawek, a średnia długość trwania leczenia wynosiła 40 godzin. Celem tego podwójnego, zaślepego, randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania było ustalenie, czy inhalacyjne podawanie tlenku azotu zmniejszy liczbę zgonów i/lub potrzebę stosowania ekstrakorpowej membranowej oksigenacji (ECMO). U noworodków bez pełnej odpowiedzi na dawkę 20 ppm sprawdzano skuteczność tlenku azotu w dawce 80 ppm lub odpowiedź na gaz kontrolny. Ogólna śmiertelność i/lub liczba przypadków przejścia na ECMO (zdefiniowana prospektywnie jako pierwotny punkt końcowy) wykazała istotną przewagę w grupie otrzymującej leczenie tlenkiem azotu (46 % vs 64 %, p = 0,006). Uzyskane dane wskazują również na brak dodatkowej korzyści z podawania wyższych dawek tlenku azotu. Niepożądane skutki wystąpiły z taką samą częstością w obu grupach. Dalsza obserwacja w 18 i 24 miesiącu życia wykazała podobne wyniki badań psychicznych, motorycznych, audiologicznych i neurologicznych.

W badaniu CINRGI 186 dojrzałych i prawie dojrzałych noworodków z hipoksemiczną niewydolnością oddechową i bez hipoplazji losowo podzielono na dwie grupy, z których jedna (n = 97) otrzymywała tlenek azotu, a druga – gazowy azot (placebo; n = 89) w dawce początkowej 20 ppm, którą stopniowo zmniejszano do 5 ppm w ciągu 4–24 godzin, średnia długość terapii wynosiła 44 godziny. Pierwotny punkt końcowy zdefiniowany prospektywnie polegał na przejściu na ECMO. Istotnie mniejsza liczba noworodków z grupy otrzymującej tlenek azotu wymagała ECMO w porównaniu z grupą kontrolną (31 % vs 57 %, p < 0,001). W grupie otrzymującej tlenek azotu zaobserwowano również istotne poprawy utlenienia, określone przez PaO2, indeks utlenienia i gradient alweolarno-tętniczy (p < 0,001 dla wszystkich parametrów). Z 97 pacjentów leczonych tlenkiem azotu, 2 (2 %) zakończyło udział w badaniu z powodu wzrostu stężenia metheemoglobiny powyżej 4 %. Częstość występowania i liczba niepożądanych reakcji była taka sama w obu badanych grupach.

Podczas operacji serca u pacjentów często obserwuje się wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej w wyniku wazokonstrykcji naczyń płucnych. Inhalacyjne podawanie tlenku azotu selektywnie zmniejsza opór naczyń płucnych i obniża podwyższone ciśnienie w tętnicy płucnej. To sprzyja zwiększeniu frakcji wyrzutowej prawej komory. Takie efekty z kolei prowadzą do poprawy krążenia i utlenienia w krążeniu płucnym.

W badaniu INOT27 795 przedwczesnych noworodków (o wieku ciążowym do 29 tygodni) z hipoksemiczną niewydolnością oddechową losowo podzielono na dwie grupy, z których pierwsza otrzymywała tlenek azotu (n = 395) w dawce 5 ppm, a druga – azot (placebo, n = 400), począwszy od pierwszych 24 godzin życia; leczenie trwało co najmniej 7 dni, maksymalna długość wynosiła 21 dni. Pierwotny wynik połączonych punktów końcowych, śmiertelność lub choroba oskrzelowo-płucna w wieku ciążowym 36 tygodni, nie różnił się istotnie między dwiema grupami, nawet z uwzględnieniem wieku ciążowego jako kowariatu (p = 0,40) lub masy urodzeniowej jako kowariatu (p = 0,41). Ogólna częstość występowania krwotoków wewnątrzkomorowych wyniosła 114 przypadków (28,9 %) w grupie leczonej tlenkiem azotu, a w grupie kontrolnej noworodków – 91 przypadków (22,9 %). Ogólna śmiertelność w wieku 36 tygodni była nieco wyższa w grupie otrzymującej tlenek azotu; 53/395 (13,4 %) w porównaniu z grupą kontrolną, gdzie wyniosła 42/397 (10,6 %).

W badaniu INOT25, w którym badano skuteczność podawania tlenku azotu przedwczesnym noworodkom z hipoksją, nie udało się potwierdzić poprawy przeżycia bez choroby oskrzelowo-płucnej. Jednak w tym badaniu nie stwierdzono różnic w częstości występowania krwotoków wewnątrzkomorowych ani śmiertelności.

W badaniu BALLR1, w którym autorzy również oceniali skuteczność stosowania tlenku azotu u przedwczesnych noworodków, leczenie jednak rozpoczęto w 7. dniu, a dawka wynosiła 20 ppm, udało się potwierdzić istotną poprawę przeżycia bez choroby oskrzelowo-płucnej w wieku ciążowym 36 tygodni, 121 (45 %) vs 95 (35,4 %), p < 0,028. Nie stwierdzono zwiększenia liczby niepożądanych reakcji podczas badania.

Tlenek azotu reaguje chemicznie z tlenem, tworząc dwutlenek azotu.

Tlenek azotu posiada niesparowany elektron, który czyni tę cząsteczkę reaktywną. W tkance biologicznej tlenek azotu może tworzyć peroksyanitryt z nadtlenkiem (O2–), niestabilnym związkiem, który może powodować dalsze uszkodzenie tkanek w wyniku reakcji utleniania-odtleniania. Ponadto tlenek azotu ma powinowactwo do metalejkoenzymów i może również reagować z grupą SH białek, tworząc związki nitrozylowe. Kliniczne znaczenie chemicznej reaktywności tlenku azotu w tkance jest nieznane. Badania wskazują, że tlenek azotu wykazuje działanie farmakodynamiczne w płucach już przy tak niskiej stężeniu w drogach oddechowych jak 1 ppm.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań dotyczących skuteczności inhalacyjnego podawania tlenku azotu wszystkim grupom pacjentów pediatrycznych z trwającym nadciśnieniem płucnym i innymi chorobami sercowo-płucnymi.

Farmakokinetyka.

Absorpcja i rozkład

Farmakokinetykę tlenku azotu badano w badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Przy inhalacyjnym podawaniu tlenek azotu jest wchłaniany systemowo. Większość z niego przechodzi przez błonę kapilar płucnych i wiąże się z hemoglobiną, która jest w 60–100 % nasycana tlenem. Na tym poziomie nasycenia tlenem tlenek azotu wiąże się głównie z oksyhemoglobiną, tworząc metheemoglobinę i azotany. Przy niskim nasyceniu tlenem tlenek azotu wiąże się z deoksyhemoglobiną, tymczasowo tworząc nitrozylhemoglobinę, która pod wpływem tlenu przekształca się w tlenki azotu i metheemoglobinę. W obrębie układu płucnego tlenek azotu może wiązać się z tlenem i wodą, tworząc odpowiednio dwutlenek azotu i azotyn, które oddziałują z oksyhemoglobiną, tworząc metheemoglobinę i azotany. W ten sposób końcowymi produktami metabolizmu tlenku azotu, które głównie dostają się do krążenia ogólnego, są metheemoglobina i azotany.

Biopreparacja

Farmakokinetykę metheemoglobiny badano jako funkcję czasu i stężenia tlenku azotu, które otrzymywały noworodki z niewydolnością oddechową. Stężenie metheemoglobiny wzrastało w ciągu pierwszych 8 godzin od rozpoczęcia podawania tlenku azotu. Średnie stężenie metheemoglobiny było mniejsze niż 1 % w grupie otrzymującej placebo oraz w grupach, którym podawano tlenek azotu w stężeniu 5 i 20 ppm, jednak wzrastało do około 5 % u pacjentów, którzy otrzymywali 80 ppm tlenku azotu. Stężenia metheemoglobiny powyżej 7 % obserwowano tylko u 35 % pacjentów z grupy, którym podawano dawkę 80 ppm. Średni czas osiągnięcia szczytowego stężenia metheemoglobiny wynosił 10 ± 9 (odchylenie standardowe) godzin (średnio 8 godzin) u tych pacjentów; jednak u jednego pacjenta poziom 7 % został przekroczony dopiero po 40 godzinach.

Eliminacja

Azotany są głównymi metabolitami tlenku azotu wydalanymi z moczem, stanowiącymi ponad 70 % inhalowanej dawki tlenku azotu. Azotany są wydalane z osocza przez nerki z szybkością zbliżoną do szybkości filtracji kłębuszkowej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania:

„Tlenek azotu Messer” w połączeniu z sztuczną wentylacją płuc oraz innymi odpowiednimi substancjami czynnymi wskazany jest do:

• leczenia noworodków z okresem ciążenia ≥ 34 tygodnie z hipoksjemijną niewydolnością oddechową towarzyszącą objawom klinicznym i echokardiograficznym nadciśnienia płucnego w celu poprawy oxygenacji i zmniejszenia potrzeby stosowania ekstrakorowego tlenowania błonowego (ECMO);
• stosowania jako jednego z elementów leczenia nadciśnienia płucnego w okresie przed- i pooperacyjnym u dorosłych oraz u noworodków, niemowląt, dzieci w wieku przedszkolnym, dzieci w wieku szkolnym i młodzieży (w wieku od 0 do 17 lat) w połączeniu z zabiegami kardiochirurgicznymi, mającymi na celu selektywne obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej, poprawę czynności komory prawej i oxygenacji.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub pomocniczą.

Przeciwwskazany u noworodków z potwierdzonym przepływem krwi typu prawo-lewo lub istotnym przepływem lewo-prawo.

Szczególne środki ostrożności.

Brak odpowiedniej reakcji

W przypadku braku odpowiedniej reakcji klinicznej w ciągu 4–6 godzin od rozpoczęcia leczenia „Tlenkiem azotu Messer” należy podjąć odpowiednie działania.

Aby zapobiec pogorszeniu stanu pacjenta wskutek nagłego przerwania inhalacji „Tlenkiem azotu Messer” podczas transportu do innego szpitala, tlenek azotu powinien być dostępny również podczas transportu. Decyzję o zastosowaniu metod ratunkowych, takich jak ekstrakorowe tlenowanie błonowe (ECMO), jeśli są dostępne, należy podejmować w przypadku pogorszenia stanu pacjenta lub braku poprawy, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Osobliwe grupy pacjentów

W badaniach klinicznych nie potwierdzono korzyści z zastosowania inhalacji tlenkiem azotu u pacjentów z wrodzoną przepukliną przeponową.

Leczenie za pomocą inhalacji tlenkiem azotu może nasilać niewydolność serca w przypadku przepływu krwi typu lewo-prawo. Jest to związane z niepożądanym rozszerzeniem naczyń płucnych wywołanym działaniem tlenku azotu, co prowadzi do dalszego nasilenia już istniejącej nadperfuzji płucnej i potencjalnie może nasilić bezpośrednio lub odwrotnie niewydolność serca. Z tego powodu przed podaniem tlenku azotu zaleca się wykonanie kateteryzacji tętnicy płucnej lub oceny hemodynamiki centralnej za pomocą badania echokardiograficznego. Inhalacyjne podawanie tlenku azotu należy stosować ostrożnie u pacjentów z złożonymi wadami serca, u których wysokie ciśnienie w tętnicy płucnej jest istotne dla utrzymania krążenia.

Inhalacje tlenkiem azotu należy również stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzoną czynnością komory lewej i podwyższonym ciśnieniem wstecznym w kapilarach płucnych, ponieważ zwiększa to ryzyko rozwoju niewydolności serca (np. obrzęk płuc).

Przerywanie leczenia

Nie można nagłego przerywać podawania „Tlenku azotu Messer”, ponieważ może to prowadzić do wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej (TP) i/lub pogorszenia oxygenacji krwi (PaO2). Spadek oxygenacji i wzrost ciśnienia w TP mogą również występować u noworodków, u których nie obserwuje się wyraźnej odpowiedzi na leczenie „Tlenkiem azotu Messer”. Przerywanie inhalacji tlenkiem azotu należy przeprowadzać ostrożnie. Pacjentów, których transportuje się do innych placówek medycznych w celu dalszego leczenia i którzy wymagają inhalacji tlenkiem azotu, należy zapewnić o ciągłą podaż tlenku azotu podczas transportu. Lekarz powinien mieć rezerwowy system podawania tlenku azotu przy łóżku pacjenta.

Tworzenie się metheemoglobiny

Duża ilość inhalowanego tlenku azotu jest wchłaniana systemowo. Produkty końcowe tlenku azotu, które dostają się do krążenia ogólnoustrojowego, to głównie metheemoglobina i azotany.

Tworzenie się dwutlenku azotu (NO2)

NO2 powstaje szybko w mieszaninach gazowych zawierających tlenek azotu i O2, w ten sposób tlenek azotu może wywoływać zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Dawkowanie tlenku azotu należy zmniejszyć, jeśli poziom NO2 przekracza 0,5 ppm.

Wpływ na płytki krwi

Badania na zwierzętach wykazały, że tlenek azotu może powodować zaburzenia hemostazy, wydłużając czas krwawienia. Dane dotyczące dorosłych ludzi są sprzeczne, a wyniki randomizowanych badań kontrolowanych u noworodków dojrzałych i prawie dojrzałych z hipoksjemijną niewydolnością oddechową wykazały brak wydłużenia czasu krwawienia.

Zaleca się regularne monitorowanie parametrów hemostazy i pomiar czasu krwawienia, jeśli leczenie „Tlenkiem azotu Messer” trwa dłużej niż 24 godziny i jest stosowane u pacjentów z funkcjonalnymi lub ilościowymi zaburzeniami płytek krwi, z niskim stężeniem czynników krzepnięcia lub u tych, którzy otrzymują terapię przeciwzakrzepową.

Choroba weno-okluzyjna płuc

Zgłaszano przypadki zagrażającego życiu obrzęku płuc po zastosowaniu tlenku azotu u pacjentów z chorobą weno-okluzyjną płuc. Należy więc dokładnie ocenić możliwość choroby weno-okluzyjnej, jeśli u pacjenta z nadciśnieniem płucnym po podaniu tlenku azotu wystąpią objawy obrzęku płuc. W przypadku potwierdzenia choroby weno-okluzyjnej należy przerwać stosowanie tlenku azotu.

Stosowanie i przechowywanie „Tlenku azotu Messer”

Podłączając butlę z „Tlenkiem azotu Messer” do systemu podawania, należy zawsze sprawdzić, czy stężenie w butli odpowiada stężeniu, dla którego przystosowany jest system.

Aby uniknąć wszelkich niepożądanych skutków, należy zawsze przestrzegać poniższych wskazówek:

• Przed użyciem należy sprawdzić sprawność urządzenia.
• Butle gazowe należy bezpiecznie zabezpieczyć, aby zapobiec ich przewróceniu.
• Nie wolno gwałtownie otwierać zaworu — należy to robić powoli.
• Nie wolno używać cylindra, którego zawór nie ma osłony lub osłonki.
• Regulator ciśnienia należy przepłukać mieszaniną azotu i tlenku azotu przed każdym nowym użyciem, aby zapobiec wdychaniu dwutlenku azotu.
• Nie wolno używać ani próbować naprawiać uszkodzonego zaworu. Należy go zwrócić do dystrybutora lub producenta.
• Regulatora ciśnienia nie wolno dokręcać szczypcami — istnieje ryzyko uszkodzenia uszczelki.

Wszystkie urządzenia, w tym konektory, przewody i obwody, stosowane do podawania tlenku azotu, muszą być wykonane z materiałów z nim kompatybilnych. Z punktu widzenia korozji, system podawania można podzielić na dwie strefy: 1 — od butli gazowej do nawilżacza (suchy gaz) i 2 — od nawilżacza do wylotu (nawilżony gaz, który może zawierać NO2). Testy wykazują, że suche mieszaniny tlenku azotu można stosować z większością materiałów. Obecność jednak dwutlenku azotu i wilgoci tworzy agresywną atmosferę. Spośród wszystkich materiałów metalowych zaleca się wyłącznie stosowanie stali nierdzewnej. Do polimerów sprawdzonych pod kątem stosowania w systemie podawania tlenku azotu należą polietylen i polipropylen. Nie wolno stosować butylkauczuku, poliamidu i poliuretanu. Politrifluorochloroetylen, heksafluoropropen-winylidenu-kopolimer oraz politetrafluoroetylen są szeroko stosowane z czystym tlenkiem azotu i innymi gazami żrących. Są one uznawane za na tyle obojętne, że testów z ich udziałem nie trzeba przeprowadzać.

Nie wolno łączyć instalacji rurociągowej tlenku azotu z systemem zaopatrzenia butli gazowych, stałej siecią i rozdzielaczem powietrza.

Zazwyczaj nie ma potrzeby usuwania nadmiaru gazu, należy jednak uwzględnić jakość powietrza atmosferycznego w miejscu pracy, a niewielkie stężenia NO lub NO2/NOx nie powinny przekraczać ustalonych progów dopuszczalnych dla miejsc pracy. Przypadkowe narażenie pracowników szpitala na tlenek azotu było związane z wystąpieniem działań niepożądanych.

Utylizacja butli gazowych

Nie wolno wyrzucać butli gazowej po jej opróżnieniu. Puste butle gazowe należy zwrócić dostawcy.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji nie były prowadzone.

Na podstawie dostępnych informacji nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z innymi lekami stosowanymi w leczeniu hipoksjemijnej niewydolności oddechowej. „Tlenek azotu Messer” może nasilać ryzyko rozwoju metheemoglobinemii w przypadku stosowania z substancjami, które są donatorami tlenku azotu, w tym z natrium nitroprusydem i nitrogliceryną. Bezpieczne było przeprowadzenie inhalacji tlenkiem azotu w połączeniu z podaniem tolazoliny, dopaminy, dobutaminy, steroidów, surfaktantu oraz podczas wentylacji wysokiej częstotliwości.

Połączone stosowanie z innymi lekami rozszerzającymi naczynia (np. syldenafilem) nie było szeroko badane. Dostępne informacje wskazują na występowanie efektu addytywnego na krążenie ogólnoustrojowe, ciśnienie w tętnicy płucnej i czynność komory prawej. Inhalacje tlenkiem azotu w połączeniu z podawaniem innych leków rozszerzających naczynia działających poprzez systemy cGMP lub cAMP należy prowadzić ostrożnie.

Istnieje zwiększone ryzyko tworzenia się metheemoglobiny, jeśli substancje mogące podnosić stężenie metheemoglobiny są podawane razem z tlenkiem azotu (np. alkilowe nitraty i sulfonamidy). Dlatego podczas terapii inhalacyjnym tlenkiem azotu należy ostrożnie przepisywać substancje zwiększające stężenie metheemoglobiny we krwi. Stosowanie miejscowe, doustne i dożylne prilocainu może wywołać metheemoglobiniemię. Należy monitorować stan pacjenta, który jednocześnie otrzymuje „Tlenek azotu Messer” i leki zawierające prilocain.

W obecności tlenu dochodzi do szybkiego utleniania tlenku azotu do produktów przemiany, które są toksyczne dla nabłonka oskrzeli i błony alwolokapilarnej. Dwutlenek azotu (NO2) jest główną substancją powstającą w tym procesie i może wywoływać zapalenie i uszkodzenie dróg oddechowych. Wyniki badań na modelach zwierzęcych wskazują, że przy niskim stężeniu NO2 zwiększa się podatność na infekcje oddechowe. Podczas leczenia tlenkiem azotu stężenie NO2 powinno być niższe niż 0,5 ppm, gdy dawka tlenku azotu mieści się w zakresie do 20 ppm. Jeśli w dowolnym momencie stężenie NO2 przekroczy 1 ppm, należy natychmiast zmniejszyć dawkę tlenku azotu.

Особliwości stosowania.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tlenku azotu u kobiet w ciąży. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Laktacja

Nie wiadomo, czy tlenek azotu wydostaje się z mlekiem matki.

Nie należy stosować „Tlenek azotu Messer” w okresie ciąży ani laktacji.

Płodność

Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Nie dotyczy.

Sposób stosowania i dawki.

Utrzymująca się nadciśnienie płucne u noworodków

Tlenek azotu należy stosować pod nadzorem lekarza specjalizującego się w intensywnej terapii noworodków. Środek należy stosować wyłącznie w oddziałach neonatologicznych, których personel ukończył odpowiednie szkolenie w zakresie stosowania systemu dostarczania tlenku azotu. Tlenek azotu Messer można stosować wyłącznie zgodnie z zaleceniem neonatologa.

Tlenek azotu Messer można podawać noworodkom znajdującym się na wentylacji mechanicznej, którzy będą wymagali wsparcia oddechowego przez 24 godziny lub dłużej. Tlenek azotu Messer należy stosować wyłącznie po optymalizacji wentylacji mechanicznej. Do takich działań należą: dostrojenie objętości oddechowej, ciśnienia oraz otwarcia objętości płuc (surfaktant, wentylacja wysokoczęstotliwościowa i dodatnie ciśnienie końcowe wydechu).

Nadciśnienie płucne związane z operacją serca

Tlenek azotu należy stosować pod nadzorem lekarza specjalizującego się w anestezjologii i intensywnej terapii pacjentów kardiotorakalnych. Środek należy stosować wyłącznie w oddziałach kardiotorakalnych, których personel ukończył odpowiednie szkolenie w zakresie stosowania systemu dostarczania tlenku azotu. Tlenek azotu Messer można stosować wyłącznie zgodnie z zaleceniem anestezjologa lub lekarza intensywnej terapii.

Dozowanie

Utrzymujące się nadciśnienie płucne u noworodków

Maksymalna zalecana dawka Tlenku azotu Messer wynosi 20 ppm (cząstek na milion) — tej dawki nie wolno przekraczać. W głównych badaniach klinicznych dawka początkowa wynosiła 20 ppm. W ciągu 4–24 godzin od rozpoczęcia terapii dawkę należy jak najszybciej zmniejszyć do 5 ppm, pod warunkiem że oksygenacja krwi tętniczej jest odpowiednia przy tak niskiej dawce. Inhalacyjne podawanie tlenku azotu w dawce 5 ppm należy kontynuować aż do poprawy oksygenacji u noworodka, np. do wartości FiO2 (udział objętościowy tlenu w mieszaninie wdychanej) < 0,60.

Leczenie można prowadzić przez 96 godzin lub do czasu wyeliminowania przyczyny desaturacji i aż do momentu, gdy noworodek będzie gotowy do odstawienia terapii Tlenkiem azotu Messer. Czas trwania leczenia może się różnić, ale zazwyczaj nie przekracza czterech dni.

Przerywanie wentylacji mechanicznej

Próby odstawienia Tlenku azotu Messer należy podejmować po znaczącym zmniejszeniu wsparcia wentylacyjnego lub po 96 godzinach od rozpoczęcia terapii. Po podjęciu decyzji o odstawieniu inhalacyjnego tlenku azotu dawkę należy zmniejszyć do 1 ppm na okres od 30 minut do 1 godziny. W przypadku braku zmian w oksygenacji podczas podawania tlenku azotu w dawce 1 ppm, FiO2 należy zwiększyć o 10%, po czym odstawić Tlenek azotu Messer i dokładnie obserwować wystąpienie objawów hipoksemii u noworodka. Jeśli oksygenacja spadnie o więcej niż 20%, terapię Tlenkiem azotu Messer należy wznowić w dawce 5 ppm i ponownie próbować odstawić leczenie po 12–24 godzinach. Noworodków, u których nie uda się odstawić Tlenku azotu Messer w ciągu 4 dni, należy dokładnie przebadać i wykluczyć inne choroby.

Nadciśnienie płucne związane z operacją serca

Tlenek azotu Messer można stosować wyłącznie po optymalizacji podstawowych parametrów wentylacji mechanicznej. W badaniach klinicznych tlenek azotu podawano razem z standardowymi trybami leczenia podczas operacji, w tym lekami inotropowymi i vazoaaktywnymi. Podczas inhalacji Tlenkiem azotu Messer należy dokładnie monitorować parametry hemodynamiki i oksygenację.

Noworodki, niemowlęta, dzieci w wieku przedszkolnym, starsze dzieci i młodzież (w wieku od
0 do 17 lat)

Początkowa dawka tlenku azotu wynosi 10 ppm (cząstek na milion) gazu do inhalacji. Dawkę tę można zwiększyć do 20 ppm, jeśli niższe stężenia nie dają pożądanego efektu klinicznego. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, którą następnie należy zmniejszyć do 5 ppm, jeśli ciśnienie w tętnicy płucnej i oksygenacja krwi tętniczej systemowej pozostają wystarczające.

Dane kliniczne dotyczące zalecanej dawki u pacjentów w wieku 12–17 lat są ograniczone.

Dorośli

Początkowa dawka tlenku azotu wynosi 20 ppm (cząstek na milion) gazu do inhalacji. Dawkę tę można zwiększyć do 40 ppm, jeśli niższe stężenia nie dają pożądanego efektu klinicznego. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, którą następnie należy zmniejszyć do 5 ppm, jeśli ciśnienie w tętnicy płucnej i oksygenacja krwi tętniczej systemowej pozostają wystarczające.

Efekt inhalacyjnego podawania tlenku azotu jest szybki – obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej i poprawa oksygenacji mogą być obserwowane w ciągu 5–20 minut. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi dawkę można korygować nie częściej niż co 10 minut.

Odstawienie terapii należy rozważyć, jeśli w ciągu 30 minut od rozpoczęcia leczenia nie stwierdza się żadnego korzystnego wpływu fizjologicznego.

Terapię można rozpocząć w dowolnym momencie podczas operacji, jeśli konieczne jest obniżenie ciśnienia płucnego. W badaniach klinicznych leczenie często rozpoczynano przed odłączeniem od aparatu krążenia wspomaganego. Inhalacje tlenkiem azotu kontynuowano do 7 dni w okresie popooperacyjnym, jednak średnio czas trwania leczenia wynosił 24–48 godzin.

Przerywanie terapii

Próby odstawienia Tlenku azotu Messer należy rozpoczynać natychmiast, gdy tylko ustabilizują się parametry hemodynamiczne i pacjent przestanie być uzależniony od wsparcia oddechowego i inotropowego. Inhalacje tlenkiem azotu należy przerywać stopniowo. Dawkę należy krokowo zmniejszyć do 1 ppm w ciągu 30 minut, dokładnie monitorując przy tym ciśnienie tętnicze systemowe i centralne, a dopiero po tym całkowicie zatrzymać podawanie gazu. Próby odstawienia terapii należy podejmować co najmniej co 12 godzin, jeśli stan pacjenta jest stabilny przy inhalacji niskich dawek Tlenku azotu Messer.

Zbyt szybkie przerywanie inhalacyjnego podawania tlenku azotu wiąże się z ryzykiem wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej typu efektu odbicia (rebound) oraz związanego z tym niewydolności krążenia.

Sposób podania

Do stosowania wewnątrztracheopłucnego.

Pacjent otrzymuje tlenek azotu poprzez mechaniczną wentylację płuc, gaz musi być rozpuszczony w mieszaninie tlenowo-powietrznej za pomocą urządzenia do podawania tlenku azotu. Przed rozpoczęciem terapii i podczas przygotowania urządzenia należy upewnić się, że jego ustawienia odpowiadają parametrom stężenia w butli gazowej.

System podawania musi zapewniać stałe stężenie inhalowanego Tlenku azotu Messer niezależnie od pracy aparatu wentylacji mechanicznej. W przypadku stosowania aparatów wentylacji mechanicznej dla noworodków z ciągłym dopływem tlenu można to osiągnąć poprzez infuzję słabej strugi Tlenku azotu Messer przez rurkę „wdychania” obwodu oddechowego urządzenia. Aparaty wentylacji mechanicznej dla noworodków z przerywanym dopływem tlenu mogą powodować szybkie zmiany stężenia tlenku azotu. System podawania tlenku azotu używany z takimi typami aparatów wentylacji mechanicznej musi być odpowiednio dostrojony, aby uniknąć gwałtownych wahania stężenia tlenku azotu.

Stężenie wdychanego Tlenku azotu Messer należy nieprzerwanie monitorować w rurce „wdychania” obwodu oddechowego. W tym samym miejscu należy jednocześnie oznaczać stężenie dwutlenku azotu (NO2) i FiO2 za pomocą odpowiedniego, skalibrowanego sprzętu monitorującego. W celu zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta należy skonfigurować system alarmowy reagujący na zmiany stężenia Tlenku azotu Messer (± 2 ppm od dawki przepisanej), NO2 (1 ppm) i FiO2 (± 0,05). Ponadto na ekranie należy stale wyświetlać ciśnienie w butli gazowej z Tlenkiem azotu Messer, aby można było w porę ją wymienić i zapewnić ciągłe podawanie gazu; w tym celu powinny być zawsze dostępne butle zapasowe. Terapia Tlenkiem azotu Messer musi być możliwa również podczas wentylacji ręcznej, np. podczas odsysania, transportu pacjenta lub podczas wykonywania czynności resuscytacyjnych.

W przypadku awarii systemu lub przerwy w zasilaniu musi być dostępne awaryjne źródło energii z akumulatora oraz rezerwowy system podawania tlenku azotu. Źródło energii dla sprzętu monitorującego musi działać niezależnie od aparatu wentylacji mechanicznej.

Górny limit narażenia personelu (średnie stężenie) na tlenek azotu zgodnie z przepisami pracy w większości krajów wynosi 25 ppm przez 8 godzin (30 mg/m3), a odpowiadający limit dla NO2 wynosi 2–3 ppm (4–6 mg/m3).

Szkolenie personelu w zakresie stosowania

Podczas szkolenia personelu szpitalnego należy koniecznie zwrócić uwagę na następujące kwestie.

Poprawne ustawienie i połączenie:

• Połączenie butli gazowej z obwodem oddechowym aparatu wentylacji mechanicznej.

Stosowanie:

• Procedura sprawdzania podstawowych parametrów przed użyciem (lista kroków, które należy wykonać przed każdym rozpoczęciem terapii, w celu zapewnienia właściwego działania systemu i usunięcia NO2 z systemu).
• Ustawienie na urządzeniu właściwego stężenia tlenku azotu do inhalacji.
• Skonfigurowanie systemu alarmowego na monitorze w celu sygnalizacji przekroczenia górnych i dolnych granic dopuszczalnych stężeń NO, NO2 i O2.
• Stosowanie rezerwowego ręcznego systemu podawania gazu.
• Procedura prawidłowej wymiany butli gazowych i systemu przepłukiwania.
• Sygnały wskazujące na błędy i usterki.
• Kalibracja monitorów do kontroli NO, NO2 i O2.
• Procedura miesięcznej kontroli działania systemu.

Kontrola powstawania metheMOglobiny (MetHb)

U noworodków i niemowląt aktywność metheMOglobinoreduktazy jest obniżona w porównaniu z dorosłymi. Poziom metheMOglobiny należy oznaczyć godzinę po rozpoczęciu terapii Tlenkiem azotu Messer za pomocą analizatora, który potrafi rozróżnić hemoglobinę płodową i metheMOglobinę. Jeśli jego poziom przekracza 2,5%, należy zmniejszyć dawkę Tlenku azotu Messer i rozważyć konieczność podania substancji leczniczej, takiej jak barwnik metylenowy. Choć prawdopodobieństwo istotnego wzrostu poziomu metheMOglobiny przy początkowo niskich stężeniach jest niewielkie, niezwykle ważne jest powtarzanie pomiarów metheMOglobinemii codziennie lub co drugi dzień.

U dorosłych pacjentów podczas operacji serca należy oznaczyć poziom metheMOglobiny godzinę po rozpoczęciu terapii Tlenkiem azotu Messer. Jeśli udział metheMOglobiny wzrośnie do poziomu, który może przeszkadzać w normalnym dostarczaniu tlenu, należy zmniejszyć dawkę Tlenku azotu Messer i rozważyć konieczność podania substancji leczniczej, takiej jak barwnik metylenowy.

Kontrola powstawania dwutlenku azotu (NO2)

Natychmiast po rozpoczęciu leczenia każdego pacjenta należy wykonać działania skierowane na oczyszczenie systemu z NO2. Należy przestrzegać jak najniższego stężenia NO2, które zawsze musi być mniejsze niż 0,5 ppm. Jeśli poziom NO2 przekracza 0,5 ppm, należy sprawdzić możliwe przyczyny usterki systemu i skalibrować analizator NO2, jednocześnie należy zmniejszyć dawkę Tlenku azotu Messer i/lub FiO2, jeśli to możliwe. W przypadku wystąpienia nieprzewidzianych zmian w stężeniu Tlenku azotu Messer należy sprawdzić możliwe przyczyny usterki systemu i skalibrować analizator.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Tlenku azotu Messer u przedwcześnie urodzonych dzieci z wiekiem ciążenia mniejszym niż 34 tygodnie nie zostały jeszcze ustalone. Na podstawie dostępnych informacji nie można sformułować jednoznacznych zaleceń ani określić odpowiedniego dawkowania.

Przedawkowanie .

Objawy

Przedawkowanie Tlenku azotu Messer może objawiać się wzrostem stężenia metheMOglobiny i NO2. Podwyższone stężenie NO2 może powodować ostre uszkodzenie płuc. Wzrost poziomu metheMOglobiny zmniejsza zdolność transportu tlenu przez krążenie.

Leczenie

W badaniach klinicznych stężenia NO2 > 3 ppm i metheMOglobiny > 7% leczono poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie inhalacyjnego podawania tlenku azotu.

MetheMOglobinemii, która nie ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu terapii, można leczyć wstrzyknięciem dożylnym witaminy C, wstrzyknięciem dożylnym barwnika metylenowego lub przetaczaniem krwi, w zależności od sytuacji klinicznej.

Niepożądane działania

Nagłe przerwanie podawania tlenku azotu może wywołać efekt odbicia (efekt „ricochet”), objawiający się pogorszeniem utlenowania oraz wzrostem ciśnienia centralnego i kolejnym obniżeniem ogólnoustrojowego ciśnienia krwi. Efekt odbicia jest najczęstszym niepożadanym działaniem związanym z klinicznym zastosowaniem tlenku azotu do inhalacji. Może występować zarówno na początku leczenia, jak i po długotrwałym leczeniu.

W jednym z badań klinicznych (NINOS) w grupie leczonej zaobserwowano krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok IV stopnia, leukomalację okołokomorową, zawał mózgu, napady padaczkowe wymagające podania terapii przeciwpadaczkowej, krwotok płucny lub krwotok przewodu pokarmowego.

W poniższej tabeli przedstawiono niepożądane reakcje występujące podczas podawania tlenku azotu do inhalacji lub w trakcie badania CINGRI, w którym wzięło udział 212 noworodków, lub podczas obserwacji poponiedawczych u noworodków (w wieku < 1 miesiąc).

Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych informacji).

a Ustalono podczas badań klinicznych.

b Ustalono podczas obserwacji pozawytwórczych.

c Ustalono podczas obserwacji pozawytwórczych, wystąpiło u personelu medycznego, który przypadkowo wdychał substancję.

d Nadzór pozawytwórczy dotyczący bezpieczeństwa, efekty związane z nagłym przerwaniem podawania leku i/lub awarią systemu dostarczania. Opisano szybkie reakcje odrzutowe, takie jak nasilona wazokonstrykcja płucna i hipoksja, po nagłym przerwaniu terapii tlenkiem azotu Messer, co może przyspieszyć kolaps układu sercowo-naczyniowego.

Osobliwe działania niepożądane

Inhalacyjne podawanie tlenku azotu może zwiększać stężenie metheemoglobiny we krwi.

Niezgodność. W obecności tlenu NO szybko tworzy NO2.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż +50 °C.

Należy przestrzegać wszystkich przepisów dotyczących obchodzenia z butlami z gazem sprężonym.

Przechowywać w oryginalnej butli gazowej. Nie wolno przepompowywać zawartości z oryginalnej butli gazowej do innej butli gazowej.

Butle gazowe należy przechowywać w dobrze wentylowanych pomieszczeniach lub na otwartym powietrzu pod daszkami z dobrą wentylacją, gdzie będą chronione przed deszczem i bezpośrednim działaniem promieni słonecznych.

Butle gazowe należy chronić przed uderzeniami, upadkiem, działaniem substancji utleniających i łatwo zapalnych, wilgocią, źródłami ciepła lub zapłonu.

Przechowywanie w aptece

Butle gazowe należy przechowywać w przewiewnym, czystym i zamkniętym miejscu przeznaczonym wyłącznie do przechowywania gazów medycznych. W tym miejscu należy wydzielić oddzielny obszar do przechowywania butli gazowych z tlenkiem azotu.

Przechowywanie w placówce medycznej

Butlę gazową należy ustawić na specjalnie wyposażonym stanowisku z odpowiednim mocowaniem, aby utrzymać butlę gazową w pionie.

Transport butli gazowych

Butle gazowe należy transportować z odpowiednim mocowaniem, aby zapewnić ich ochronę przed upadkiem i uderzeniami.

Podczas transportu pacjentów otrzymujących „Tlenek azotu Messer”, butle gazowe należy solidnie zamocować, aby utrzymać je w pozycji pionowej i zapobiec upadkowi lub odłączeniu. Szczególną uwagę należy również zwrócić na mocowanie reduktora ciśnienia, aby uniknąć przypadkowych usterek.

Opakowanie.

Gaz medyczny pod ciśnieniem 200 bar, w butlach o pojemności 2 l lub 10 l.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Messer Austria GmbH.

Adres siedziby producenta i miejsce wykonywania działalności.

Industriestrasse 5, 2352 Gumpoldskirchen, Austria.