Óxido nítrico Messer

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ÓXIDO DE NITRÓGENO MESSER (NITRIC OXIDE MESSER)

Composición:

Principio activo: óxido de nitrógeno (NO) 800 ppm (v/v);

botella de gas de 2 litros, llenada a una presión absoluta de 200 bares, contiene 381 litros de gas a una presión de 1 bar a una temperatura de 15 °C;

botella de gas de 10 litros, llenada a una presión absoluta de 200 bares, contiene 1903 litros de gas a una presión de 1 bar a una temperatura de 15 °C;

Excipiente: nitrógeno.

Forma farmacéutica. Gas medicinal. Comprimido.

Principales propiedades físico-químicas: aspecto externo de las botellas: cuerpo blanco, hombro azul turquesa; ausencia de daños visibles o contaminaciones externas, sin fugas.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros agentes para el sistema respiratorio.

Código ATC R07 AX01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El óxido nítrico es una sustancia producida en muchas células del organismo. Provoca la relajación de los músculos lisos vasculares al unirse a la porción hemo de la guanilato ciclasa citosólica, activando esta enzima y aumentando los niveles intracelulares de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP), lo que conduce a la vasodilatación. Cuando se administra por inhalación, el óxido nítrico induce una vasodilatación pulmonar selectiva.

Efectos farmacodinámicos

La administración inhalada de óxido nítrico provoca un aumento de la presión parcial de oxígeno en sangre arterial (PaO₂), mediante la dilatación de los vasos pulmonares en las zonas mejor ventiladas del pulmón, redistribuyendo así el flujo sanguíneo pulmonar desde áreas con bajo índice ventilación-perfusión (V/Q) hacia aquellas en las que este índice se encuentra dentro de los límites normales.

La hipertensión pulmonar persistente del recién nacido puede deberse a una malformación primaria del desarrollo o ser un estado secundario que surge en enfermedades como el síndrome de aspiración de meconio, neumonía, sepsis, enfermedad de membrana hialina, hernia diafragmática congénita e hipoplasia pulmonar. En estas condiciones, la resistencia vascular pulmonar es elevada, lo que conduce a hipoxemia secundaria por derivación sanguínea derecha-izquierda a través del conducto arterioso persistente y la foramen oval. En recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente, la administración inhalada de óxido nítrico puede mejorar la oxigenación (definida por un aumento significativo de la PaO₂).

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de la administración inhalada de óxido nítrico ha sido evaluada en recién nacidos a término y casi a término con insuficiencia respiratoria hipoxémica de diversas etiologías.

En el estudio NINOS, 235 recién nacidos con insuficiencia respiratoria hipoxémica fueron aleatorizados en dos grupos: uno (n = 114) recibió oxígeno al 100 % con óxido nítrico, y el otro (n = 121) sin óxido nítrico, con una dosis inicial de 20 ppm que se redujo progresivamente si era posible, y una duración media del tratamiento de 40 horas. El objetivo de este estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo fue determinar si la administración inhalada de óxido nítrico reducía la mortalidad y/o la necesidad de utilizar oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO). En los recién nacidos que no respondieron adecuadamente a la dosis de 20 ppm, se evaluó la eficacia del óxido nítrico a una dosis de 80 ppm o la respuesta al gas control. La mortalidad total y/o el número de casos de derivación a ECMO (punto final primario definido prospectivamente) mostraron una ventaja significativa en el grupo tratado con óxido nítrico (46 % frente a 64 %, p = 0,006). No se observó beneficio adicional con el uso de dosis más altas de óxido nítrico. Los eventos adversos registrados ocurrieron con frecuencia similar en ambos grupos. El seguimiento médico a los 18 y 24 meses de edad mostró resultados similares en las evaluaciones neurológicas, psicomotoras, auditivas y neurológicas.

En el estudio CINRGI, 186 recién nacidos a término y casi a término con insuficiencia respiratoria hipoxémica y sin hipoplasia fueron aleatorizados en dos grupos: uno recibió óxido nítrico (n = 97) y el otro gas nitrógeno (placebo; n = 89), con una dosis inicial de 20 ppm que se redujo progresivamente hasta 5 ppm durante 4–24 horas, con una duración media del tratamiento de 44 horas. El punto final primario definido prospectivamente fue la derivación a ECMO. Un número significativamente menor de recién nacidos del grupo tratado con óxido nítrico requirió ECMO en comparación con el grupo control (31 % frente a 57 %, p < 0,001). En el grupo tratado con óxido nítrico también se observó una mejora significativa en la oxigenación, evaluada mediante la PaO₂, el índice de oxigenación y el gradiente alveolo-arterial (p < 0,001 para todos los parámetros). De los 97 pacientes tratados con óxido nítrico, 2 (2 %) abandonaron el estudio debido al aumento de los niveles de metahemoglobina por encima del 4 %. La frecuencia e incidencia de reacciones adversas fue similar en ambos grupos.

Durante cirugías cardíacas, en los pacientes suele observarse un aumento de la presión en la arteria pulmonar debido a la vasoconstricción pulmonar. La administración inhalada de óxido nítrico reduce selectivamente la resistencia vascular pulmonar y disminuye la presión elevada en la arteria pulmonar. Esto favorece el aumento de la fracción de eyección del ventrículo derecho. Estos efectos, a su vez, mejoran la circulación y la oxigenación en el circuito pulmonar.

En el estudio INOT27, 795 recién nacidos prematuros (con edad gestacional inferior a 29 semanas) con insuficiencia respiratoria hipoxémica fueron aleatorizados en dos grupos: el primero recibió óxido nítrico (n = 395) a una dosis de 5 ppm, y el segundo nitrógeno (placebo, n = 400), comenzando dentro de las primeras 24 horas de vida; el tratamiento duró al menos 7 días, con una duración máxima de 21 días. El resultado primario combinado, muerte o enfermedad pulmonar bronquial a la edad gestacional de 36 semanas, no mostró diferencias significativas entre los dos grupos, incluso considerando la edad gestacional como covariable (p = 0,40) o el peso al nacer como covariable (p = 0,41). La frecuencia total de hemorragia intraventricular fue de 114 casos (28,9 %) en el grupo tratado con óxido nítrico y 91 casos (22,9 %) en el grupo control. La mortalidad total a las 36 semanas fue ligeramente mayor en el grupo que recibió óxido nítrico: 53/395 (13,4 %) frente a 42/397 (10,6 %) en el grupo control.

En el estudio INOT25, que evaluó la eficacia del óxido nítrico en recién nacidos prematuros con hipoxia, no se logró demostrar una mejora en la supervivencia sin enfermedad pulmonar bronquial. Sin embargo, en este estudio tampoco se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragia intraventricular ni en la mortalidad.

En el estudio BALLR1, que también evaluó la eficacia del óxido nítrico en recién nacidos prematuros, aunque en este caso el tratamiento comenzó el día 7 y la dosis fue de 20 ppm, se observó una mejora significativa en la supervivencia sin enfermedad pulmonar bronquial a la edad gestacional de 36 semanas: 121 (45 %) frente a 95 (35,4 %), p < 0,028. No se observó un aumento en la frecuencia de eventos adversos durante el estudio.

El óxido nítrico reacciona químicamente con el oxígeno formando dióxido de nitrógeno.

El óxido nítrico posee un electrón desapareado, lo que hace que esta molécula sea reactiva. En los tejidos biológicos, el óxido nítrico puede formar peroxinitrito con el superóxido (O₂⁻), un compuesto inestable que puede causar daño tisular adicional mediante reacciones de oxidación-reducción. Además, el óxido nítrico tiene afinidad por las metaloproteínas y también puede reaccionar con los grupos SH de las proteínas formando compuestos nitrosilados. El significado clínico de la reactividad química del óxido nítrico en los tejidos es desconocido. Los estudios indican que el óxido nítrico ejerce efectos farmacodinámicos pulmonares incluso a concentraciones tan bajas como 1 ppm en las vías respiratorias.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar resultados de estudios sobre la eficacia de la administración inhalada de óxido nítrico en todos los grupos de pacientes pediátricos con hipertensión pulmonar persistente y otras enfermedades cardio-pulmonares.

Farmacocinética.

Absorción y distribución

La farmacocinética del óxido nítrico ha sido estudiada en ensayos clínicos con pacientes adultos. Tras la administración inhalada, el óxido nítrico se absorbe sistémicamente. La mayor parte atraviesa la membrana de los capilares pulmonares y se une a la hemoglobina, que se encuentra entre un 60–100 % saturada con oxígeno. A este nivel de saturación, el óxido nítrico se combina principalmente con la oxihemoglobina, formando metahemoglobina y nitrato. Con baja saturación de oxígeno, el óxido nítrico se une a la desoxihemoglobina, formando temporalmente hemoglobina nitrosil, que en presencia de oxígeno se convierte en óxidos de nitrógeno y metahemoglobina. En el entorno pulmonar, el óxido nítrico puede reaccionar con el oxígeno y el agua, formando dióxido de nitrógeno y nitrito, respectivamente, que a su vez reaccionan con la oxihemoglobina, produciendo metahemoglobina y nitratos. De esta manera, los productos finales del metabolismo del óxido nítrico que principalmente entran en la circulación sistémica son la metahemoglobina y los nitratos.

Metabolismo

La farmacocinética de la metahemoglobina se ha estudiado como función del tiempo y de la concentración de óxido nítrico administrada a recién nacidos con insuficiencia respiratoria. La concentración de metahemoglobina aumenta durante las primeras 8 horas tras el inicio de la administración de óxido nítrico. El nivel medio de metahemoglobina fue inferior al 1 % en el grupo placebo y en los grupos que recibieron óxido nítrico a concentraciones de 5 y 20 ppm, aunque aumentó hasta aproximadamente el 5 % en los pacientes que recibieron 80 ppm de óxido nítrico. Niveles de metahemoglobina superiores al 7 % se observaron únicamente en el 35 % de los pacientes del grupo que recibió 80 ppm. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima de metahemoglobina fue de 10 ± 9 (desviación estándar) horas (en promedio 8 horas) en estos pacientes; sin embargo, en un paciente, el umbral del 7 % no se superó hasta las 40 horas.

Eliminación

Los nitratos son los principales metabolitos del óxido nítrico excretados en la orina, representando más del 70 % de la dosis inhalada de óxido nítrico. Los nitratos son eliminados de la sangre por los riñones a una velocidad cercana a la tasa de filtración glomerular.

Características clínicas.

Indicaciones:

«Óxido nítrico Messer» en combinación con ventilación mecánica y otros principios activos adecuados está indicado para:

• el tratamiento de recién nacidos con una edad gestacional ≥ 34 semanas que presenten insuficiencia respiratoria hipoxémica acompañada de signos clínicos y ecocardiográficos de hipertensión pulmonar, con el fin de mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea;
• su uso como uno de los componentes del tratamiento de la hipertensión pulmonar intraoperatoria y posoperatoria en adultos, recién nacidos, lactantes, niños en edad preescolar, niños mayores y adolescentes (de 0 a 17 años), en combinación con intervenciones quirúrgicas cardíacas, con el fin de reducir selectivamente la presión en la arteria pulmonar, mejorar la función del ventrículo derecho y la oxigenación.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Está contraindicado en recién nacidos con shunt derecha-izquierda confirmado o shunt izquierda-derecha significativo.

Precauciones especiales de seguridad.

Respuesta inadecuada

Si no se observa una respuesta clínica adecuada dentro de las 4–6 horas posteriores al inicio del tratamiento con «Óxido nítrico Messer», se deben tomar las medidas necesarias.

Para prevenir el empeoramiento del estado del paciente asociado a la interrupción repentina de la inhalación de «Óxido nítrico Messer» durante el traslado a otro hospital, el óxido nítrico debe estar disponible también durante el transporte. La decisión sobre el uso de medidas de rescate, como la oxigenación por membrana extracorpórea, si está disponible, debe tomarse en función del empeoramiento del estado del paciente o la ausencia de mejoría, de acuerdo con las directrices vigentes.

Grupos de pacientes especiales

En estudios clínicos no se ha demostrado beneficio del tratamiento con inhalación de óxido nítrico en pacientes con hernia diafragmática congénita.

El tratamiento mediante inhalación de óxido nítrico puede agravar la insuficiencia cardíaca en caso de shunt izquierda-derecha. Esto se debe a la indeseable dilatación de los vasos pulmonares provocada por la acción del óxido nítrico, lo que conduce a un mayor aumento de la hiperperfusión pulmonar ya existente y potencialmente puede provocar un agravamiento de la insuficiencia cardíaca directa o inversa. Por esta razón, antes de la administración de óxido nítrico se recomienda realizar cateterización de la arteria pulmonar o evaluación hemodinámica central mediante ecocardiografía. La administración por inhalación de óxido nítrico debe emplearse con precaución en pacientes con cardiopatías complejas en los que la presión elevada en la arteria pulmonar es esencial para mantener la circulación.

La inhalación de óxido nítrico también debe emplearse con precaución en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo y presión elevada en los capilares pulmonares, ya que esto aumenta el riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca (por ejemplo, edema pulmonar).

Interrupción del tratamiento

No se debe interrumpir bruscamente la administración de «Óxido nítrico Messer», ya que esto puede provocar un aumento de la presión en la arteria pulmonar (AP) y/o empeorar la oxigenación sanguínea (PaO2). La disminución de la oxigenación y el aumento de la presión en la AP también pueden observarse en recién nacidos que no presentan una respuesta clara al tratamiento con «Óxido nítrico Messer». La interrupción de la inhalación de óxido nítrico debe realizarse con precaución. A los pacientes que se trasladan a otros centros médicos para continuar el tratamiento y que requieren inhalación de óxido nítrico, se les debe garantizar una administración continua de óxido nítrico durante el transporte. El médico debe disponer de un sistema de reserva para la administración de óxido nítrico junto a la cama del paciente.

Formación de metahemoglobina

Una gran cantidad de óxido nítrico inhalado se absorbe sistémicamente. Los productos finales del óxido nítrico que llegan a la circulación sistémica son principalmente metahemoglobina y nitratos.

Formación de dióxido de nitrógeno (NO2)

El NO2 se forma rápidamente en mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2, y por tanto el óxido nítrico puede provocar inflamación y daño en las vías respiratorias. La dosificación de óxido nítrico debe reducirse si el nivel de NO2 supera 0,5 ppm.

Efecto sobre las plaquetas

Los estudios en modelos animales han mostrado que el óxido nítrico puede provocar alteraciones en la hemostasia, causando un aumento del tiempo de sangrado. Los datos en adultos humanos son contradictorios, y los resultados de ensayos aleatorizados y controlados en recién nacidos a término y casi a término con insuficiencia respiratoria hipoxémica no mostraron un aumento del tiempo de sangrado.

Se recomienda realizar un control regular de los parámetros de hemostasia y medir el tiempo de sangrado si el tratamiento con «Óxido nítrico Messer» dura más de 24 horas y se administra a pacientes con alteraciones funcionales o cuantitativas de plaquetas, con niveles bajos de factores de coagulación o que reciben terapia anticoagulante.

Enfermedad veno-oclusiva pulmonar

Se han notificado casos de edema pulmonar potencialmente mortal tras la administración de óxido nítrico en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Por lo tanto, se debe evaluar cuidadosamente la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva si, tras la administración de óxido nítrico, un paciente con hipertensión pulmonar presenta signos de edema pulmonar. En caso de confirmación de enfermedad veno-oclusiva, se debe interrumpir el uso de óxido nítrico.

Uso y almacenamiento de «Óxido nítrico Messer»

Al conectar el cilindro de «Óxido nítrico Messer» al sistema de administración, se debe verificar siempre que la concentración en el cilindro sea la misma para la que está configurado el sistema.

Para evitar todos los efectos adversos, se deben seguir siempre las siguientes instrucciones:

• Antes del uso, se debe verificar el buen estado del equipo.
• Los cilindros de gas deben fijarse firmemente para evitar su caída.
• No se debe abrir bruscamente la válvula; debe hacerse lentamente.
• No se debe utilizar un cilindro cuya válvula carezca de tapón o cubierta protectora.
• El regulador de presión debe purgarse con una mezcla de nitrógeno y óxido nítrico antes de cada nuevo uso para prevenir la inhalación de dióxido de nitrógeno.
• No se debe utilizar ni intentar reparar una válvula dañada. Debe devolverse al distribuidor o al fabricante.
• No se debe apretar el regulador de presión con alicates, ya que existe riesgo de dañar la junta de sellado.

Todo el equipo, incluyendo conectores, tubos y circuitos utilizados para la administración de óxido nítrico, debe estar fabricado con materiales compatibles con este gas. Desde el punto de vista de la corrosión, el sistema de administración puede dividirse en dos zonas: 1 — desde el cilindro de gas hasta el humidificador (gas seco) y 2 — desde el humidificador hasta la salida (gas húmedo, que puede contener NO2). Las pruebas indican que las mezclas secas de óxido nítrico pueden utilizarse con la mayoría de los materiales. Sin embargo, la presencia de dióxido de nitrógeno y humedad crea un ambiente agresivo. Entre todos los materiales metálicos, solo se recomienda el uso de acero inoxidable. Entre los polímeros comprobados para su uso en el sistema de administración de óxido nítrico se incluyen el polietileno y el polipropileno. No se deben utilizar butadieno-caucho, poliamida ni poliuretano. El politrifluorcloroetileno, el hexafluorpropileno-vinilideno-copolímero y el politetrafluoroetileno se utilizan ampliamente con óxido nítrico puro y otros gases corrosivos. Se consideran tan inertes que no es necesario realizar pruebas con ellos.

Está prohibido conectar una instalación de tuberías para óxido nítrico al sistema de suministro de cilindros de gas, red fija y distribuidor de aire.

En general, no es necesario eliminar los excesos de gas, pero se debe considerar la calidad del aire ambiental en el lugar de trabajo, y las concentraciones mínimas de NO o NO2/NOx no deben superar los valores límite establecidos para los lugares de trabajo. La exposición accidental al óxido nítrico en trabajadores hospitalarios se ha relacionado con la aparición de reacciones adversas.

Eliminación de cilindros de gas

No se debe desechar el cilindro de gas tras su vaciado. Los cilindros vacíos deben devolverse al proveedor.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios de interacción.

Con base en la información disponible, no puede excluirse una interacción clínicamente significativa con otros medicamentos utilizados para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria hipoxémica. «Óxido nítrico Messer» puede aumentar el riesgo de metahemoglobinemia cuando se utiliza junto con sustancias donadoras de óxido nítrico, incluyendo nitroprusiato de sodio y nitroglicerina. Ha sido seguro administrar inhalación de óxido nítrico junto con tolabazolina, dopamina, dobutamina, esteroides, surfactante y durante la ventilación mecánica de alta frecuencia.

El uso combinado con otros vasodilatadores (por ejemplo, sildenafil) no ha sido ampliamente estudiado. La información disponible indica un efecto aditivo sobre la circulación sistémica, la presión en la arteria pulmonar y la función del ventrículo derecho. Se debe administrar la inhalación de óxido nítrico junto con otros vasodilatadores que actúen a través de los sistemas cGMP o cAMP con precaución.

Existe un riesgo aumentado de formación de metahemoglobina si se administran sustancias que pueden elevar la concentración de metahemoglobina junto con óxido nítrico (por ejemplo, nitratos alquílicos y sulfonamidas). Por lo tanto, durante el tratamiento con óxido nítrico inhalado, se debe tener precaución al administrar sustancias que aumenten los niveles de metahemoglobina en sangre. La administración oral, parenteral o tópica de prilocaína puede provocar metahemoglobinemia. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente que recibe simultáneamente «Óxido nítrico Messer» y medicamentos que contengan prilocaína.

En presencia de oxígeno, el óxido nítrico se oxida rápidamente en productos de transformación tóxicos para el epitelio bronquial y la membrana alveolo-capilar. El dióxido de nitrógeno (NO2) es la sustancia principal formada en este proceso, capaz de provocar inflamación y daño en las vías respiratorias. Los estudios en modelos animales indican que, con niveles bajos de NO2, aumenta la susceptibilidad a infecciones respiratorias. Durante el tratamiento con óxido nítrico, la concentración de NO2 debe mantenerse por debajo de 0,5 ppm cuando la dosis de óxido nítrico esté en el rango de hasta 20 ppm. Si en cualquier momento la concentración de NO2 supera 1 ppm, se debe reducir inmediatamente la dosis de óxido nítrico.

Características de uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existe información suficiente sobre la administración de óxido nítrico a mujeres embarazadas. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Lactancia

No se sabe si el óxido nítrico se excreta en la leche humana.

No se debe utilizar «Óxido nítrico Messer» durante el embarazo ni la lactancia.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto del óxido nítrico sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No aplicable.

Vía de administración y dosis.

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

El óxido de nitrógeno debe administrarse bajo la supervisión de un médico especializado en cuidados intensivos neonatales. El producto debe utilizarse únicamente en unidades neonatales donde el personal haya recibido la formación adecuada en el uso del sistema de administración de óxido de nitrógeno. «Óxido de nitrógeno Messer» solo puede administrarse según prescripción del neonatólogo.

«Óxido de nitrógeno Messer» puede administrarse a recién nacidos que estén en ventilación mecánica y que requieran soporte respiratorio durante 24 horas o más. «Óxido de nitrógeno Messer» debe utilizarse únicamente tras la optimización de la ventilación mecánica. Estas medidas incluyen: ajuste del volumen corriente, presión, y apertura del volumen pulmonar (surfactante, ventilación mecánica de alta frecuencia y presión positiva al final de la espiración).

Hipertensión pulmonar asociada a cirugía cardiotorácica

El óxido de nitrógeno debe administrarse bajo la supervisión de un médico especializado en anestesiología y cuidados intensivos cardiotorácicos. El producto debe utilizarse únicamente en unidades cardiotorácicas donde el personal haya recibido la formación adecuada en el uso del sistema de administración de óxido de nitrógeno. «Óxido de nitrógeno Messer» solo puede administrarse según prescripción del anestesista o del médico de cuidados intensivos.

Dosificación

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

La dosis máxima recomendada de «Óxido de nitrógeno Messer» es de 20 ppm (partes por millón); no debe excederse esta dosis. En los estudios clínicos principales, la dosis inicial fue de 20 ppm. Tan pronto como sea posible, entre las 4 y 24 horas desde el inicio del tratamiento, la dosis debe reducirse a 5 ppm, siempre que la oxigenación sanguínea arterial sea adecuada con esta dosis baja. La inhalación de óxido de nitrógeno a 5 ppm debe continuar hasta que mejore la oxigenación del recién nacido, por ejemplo, hasta que la fracción inspirada de oxígeno (FiO₂) sea < 0,60.

El tratamiento puede administrarse durante hasta 96 horas o hasta que se haya resuelto la causa de la desaturación y el recién nacido esté preparado para la suspensión del tratamiento con «Óxido de nitrógeno Messer». La duración del tratamiento puede variar, pero habitualmente no excede los cuatro días.

Suspensión de la ventilación mecánica

Los intentos de suspensión del «Óxido de nitrógeno Messer» deben realizarse tras una reducción significativa del soporte ventilatorio o a las 96 horas desde el inicio del tratamiento. Tras la decisión de suspender la inhalación de óxido de nitrógeno, la dosis debe reducirse a 1 ppm durante un período de 30 minutos a 1 hora. En ausencia de cambios en la oxigenación durante la administración de óxido de nitrógeno a 1 ppm, la FiO₂ debe aumentarse en un 10 %, suspenderse la administración de «Óxido de nitrógeno Messer» y observar cuidadosamente la aparición de signos de hipoxemia en el recién nacido. Si la oxigenación disminuye más del 20 %, el tratamiento con «Óxido de nitrógeno Messer» debe reanudarse a una dosis de 5 ppm y repetirse el intento de suspensión tras 12–24 horas. Los recién nacidos en los que no se logre suspender el «Óxido de nitrógeno Messer» en 4 días deben evaluarse cuidadosamente para descartar otras enfermedades.

Hipertensión pulmonar asociada a cirugía cardiotorácica

«Óxido de nitrógeno Messer» solo puede administrarse tras la optimización de los parámetros básicos de ventilación mecánica. En estudios clínicos, el óxido de nitrógeno se administró junto con tratamientos estándar durante la cirugía, incluyendo fármacos inotrópicos y vasactivos. Durante la inhalación con «Óxido de nitrógeno Messer» deben vigilarse cuidadosamente los parámetros de hemodinámica y oxigenación.

Recién nacidos, lactantes, niños preescolares, niños mayores y adolescentes (de 0 a 17 años de edad)

La dosis inicial de óxido de nitrógeno es de 10 ppm (partes por millón) de gas inhalado. Esta dosis puede aumentarse hasta 20 ppm si concentraciones más bajas no producen el efecto clínico deseado. Debe utilizarse la dosis más baja eficaz, que posteriormente debe reducirse a 5 ppm si la presión arterial pulmonar y la oxigenación de la sangre arterial sistémica permanecen adecuadas.

Los datos clínicos sobre la dosis recomendada en pacientes de 12 a 17 años son limitados.

Adultos

La dosis inicial de óxido de nitrógeno es de 20 ppm (partes por millón) de gas inhalado. Esta dosis puede aumentarse hasta 40 ppm si concentraciones más bajas no producen el efecto clínico deseado. Debe utilizarse la dosis más baja eficaz, que posteriormente debe reducirse a 5 ppm si la presión arterial pulmonar y la oxigenación de la sangre arterial sistémica permanecen adecuadas.

El efecto de la inhalación de óxido de nitrógeno es rápido, pudiéndose observar una reducción de la presión arterial pulmonar y una mejora de la oxigenación en 5–20 minutos. Si la respuesta es insuficiente, la dosis puede ajustarse con incrementos no menores de 10 minutos.

La suspensión del tratamiento debe considerarse si, tras 30 minutos desde el inicio del tratamiento, no se observa ningún efecto fisiológico beneficioso.

El tratamiento puede iniciarse en cualquier momento durante la cirugía si es necesario reducir la presión pulmonar. En estudios clínicos, el tratamiento frecuentemente comenzaba antes de la desconexión del bypass cardiopulmonar. Las inhalaciones con óxido de nitrógeno continuaron hasta 7 días en el período postoperatorio, aunque la duración media del tratamiento fue de 24–48 horas.

Suspensión del tratamiento

Los intentos de suspensión del tratamiento con «Óxido de nitrógeno Messer» deben iniciarse tan pronto como se estabilicen los parámetros hemodinámicos y el paciente deje de depender del soporte respiratorio e inotrópico. La suspensión de la inhalación de óxido de nitrógeno debe hacerse de forma gradual. La dosis debe reducirse progresivamente hasta 1 ppm durante 30 minutos, vigilando cuidadosamente la presión sistémica y central, antes de detener completamente la administración del gas. Los intentos de suspensión deben realizarse al menos cada 12 horas si el estado del paciente es estable con dosis bajas de «Óxido de nitrógeno Messer».

La suspensión demasiado rápida de la inhalación de óxido de nitrógeno conlleva el riesgo de un aumento de la presión arterial pulmonar tipo rebote y la consiguiente insuficiencia circulatoria.

Vía de administración

Para administración endotraqueopulmonar.

El paciente recibe óxido de nitrógeno mediante ventilación mecánica, con el gas mezclado en una mezcla de oxígeno-aire mediante un dispositivo de administración de óxido de nitrógeno. Antes del inicio del tratamiento y durante la preparación del dispositivo, debe verificarse que su configuración corresponda a los parámetros de concentración del gas en el cilindro.

El sistema de administración debe garantizar una concentración constante de «Óxido de nitrógeno Messer» inhalado, independientemente del funcionamiento del ventilador mecánico. En ventiladores para recién nacidos con flujo continuo de oxígeno, esto puede lograrse mediante la infusión de un flujo débil de «Óxido de nitrógeno Messer» a través de la conexión de «inspiración» del circuito respiratorio. Los ventiladores para recién nacidos con suministro intermitente de oxígeno pueden provocar cambios rápidos en la concentración de óxido de nitrógeno. El sistema de administración de óxido de nitrógeno utilizado con este tipo de ventiladores debe ajustarse adecuadamente para evitar fluctuaciones bruscas en la concentración de óxido de nitrógeno.

La concentración de «Óxido de nitrógeno Messer» inhalado debe medirse continuamente en la conexión de «inspiración» del circuito respiratorio. Simultáneamente, en el mismo punto, deben determinarse las concentraciones de dióxido de nitrógeno (NO₂) y FiO₂ mediante equipos de monitorización calibrados adecuadamente. Para la seguridad del paciente, debe configurarse un sistema de alarma que responda a cambios en la dosificación de «Óxido de nitrógeno Messer» (± 2 ppm respecto a la dosis prescrita), NO₂ (1 ppm) y FiO₂ (± 0,05). Asimismo, debe mostrarse continuamente en pantalla la presión del cilindro de «Óxido de nitrógeno Messer» para permitir su reemplazo oportuno y garantizar la administración continua del gas; con este fin, deben estar disponibles cilindros de repuesto. El tratamiento con «Óxido de nitrógeno Messer» debe mantenerse posible durante la ventilación manual, por ejemplo durante la aspiración, transporte del paciente o maniobras de reanimación.

Debe disponerse de una fuente de energía de emergencia con batería y un sistema alternativo de administración de óxido de nitrógeno en caso de fallo del sistema o interrupción del suministro eléctrico. La fuente de energía para el equipo de monitorización debe funcionar independientemente del ventilador mecánico.

El límite superior de exposición laboral (promedio) al óxido de nitrógeno según las normas de trabajo en la mayoría de los países es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m³), y el límite correspondiente para NO₂ es de 2–3 ppm (4–6 mg/m³).

Formación del personal

Durante la formación del personal del hospital, deben abordarse obligatoriamente los siguientes temas:

Configuración y conexión correctas:

• Conexión del cilindro de gas al circuito respiratorio del ventilador mecánico.

Uso:

• Procedimiento de verificación de parámetros clave antes del uso (lista de pasos a realizar antes de cada inicio del tratamiento para garantizar el funcionamiento adecuado del sistema y la eliminación de NO₂ del sistema).
• Ajuste en el dispositivo de la concentración correcta de óxido de nitrógeno para inhalación.
• Configuración del sistema de alarmas en el monitor para desviaciones fuera de los límites superiores e inferiores permitidos de NO, NO₂ y O₂.
• Uso del sistema manual alternativo de administración de gas.
• Procedimiento para el reemplazo correcto de cilindros de gas y sistema de purga.
• Señales que indican errores y fallos.
• Calibración de los monitores para controlar NO, NO₂ y O₂.
• Procedimiento de verificación mensual del funcionamiento del sistema.

Control de la formación de metahemoglobina (MetHb)

En recién nacidos y lactantes, la actividad de la metahemoglobina reductasa es menor que en adultos. El nivel de metahemoglobina debe medirse una hora después del inicio del tratamiento con «Óxido de nitrógeno Messer» mediante un analizador capaz de distinguir hemoglobina fetal y metahemoglobina. Si el nivel supera el 2,5 %, debe reducirse la dosis de «Óxido de nitrógeno Messer» y considerarse la necesidad de administrar un agente terapéutico como el azul de metileno. Aunque la probabilidad de un aumento significativo del nivel de metahemoglobina es baja cuando las concentraciones iniciales son bajas, es extremadamente importante repetir la medición de metahemoglobinemia diariamente o cada dos días.

En pacientes adultos durante cirugías cardíacas, debe medirse el nivel de metahemoglobina una hora después del inicio del tratamiento con «Óxido de nitrógeno Messer». Si la fracción de metahemoglobina aumenta hasta niveles que puedan interferir con la entrega normal de oxígeno, debe reducirse la dosis de «Óxido de nitrógeno Messer» y considerarse la necesidad de administrar un fármaco como el azul de metileno.

Control de la formación de dióxido de nitrógeno (NO₂)

Inmediatamente después del inicio del tratamiento en cada paciente, deben realizarse acciones dirigidas a limpiar el sistema de NO₂. Debe mantenerse la concentración de NO₂ tan baja como sea posible, siempre por debajo de 0,5 ppm. Si el nivel de NO₂ supera 0,5 ppm, debe revisarse la posible causa de fallo del sistema y recalibrarse el analizador de NO₂, y también debe reducirse la dosis de «Óxido de nitrógeno Messer» y/o la FiO₂, si es posible. Si se observan cambios inesperados en la concentración de «Óxido de nitrógeno Messer», debe revisarse la posible causa de fallo del sistema y recalibrarse el analizador.

• Niños.*

La seguridad y eficacia del uso de «Óxido de nitrógeno Messer» en niños prematuros con edad gestacional inferior a 34 semanas aún no han sido establecidas. Con base en la información disponible, no pueden hacerse recomendaciones claras ni determinarse dosis adecuadas.

Sobredosificación.

Síntomas

La sobredosificación de «Óxido de nitrógeno Messer» puede manifestarse como aumento de los niveles de metahemoglobina y NO₂. El aumento de la concentración de NO₂ puede provocar lesión pulmonar aguda. El aumento del nivel de metahemoglobina reduce la capacidad de transporte de oxígeno en la circulación.

Tratamiento

En estudios clínicos, niveles de NO₂ > 3 ppm y metahemoglobina > 7 % se trataron reduciendo la dosis o suspendiendo la inhalación de óxido de nitrógeno.

La metahemoglobinemia que no remite tras la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento puede tratarse con administración intravenosa de vitamina C, administración intravenosa de azul de metileno o transfusión sanguínea, según la situación clínica.

Reacciones adversas

La interrupción brusca de la administración de óxido nítrico puede provocar un efecto rebote: disminución de la oxigenación y aumento de la presión central, seguido de una disminución de la presión sanguínea sistémica. El efecto rebote es la reacción adversa más frecuente asociada con el uso clínico del óxido nítrico inhalado. Este efecto puede observarse tanto al inicio del tratamiento como tras un tratamiento prolongado.

En un estudio clínico (NINOS), en el grupo tratado se observaron hemorragia intracraneal, hemorragia de grado IV, leucomalacia periventricular, infarto cerebral, convulsiones que requirieron tratamiento con anticonvulsivantes, hemorragia pulmonar o hemorragia gastrointestinal.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas que se han observado durante la administración de óxido nítrico inhalado o durante el estudio CINGRI, en el que participaron 212 recién nacidos, o durante la vigilancia poscomercialización en recién nacidos (de edad < 1 mes).

La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1000 a <1/100), rara (de ≥1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000), desconocida (no puede estimarse a partir de la información disponible).

Sistemas de órganos	Muy frecuente	Frecuente	No frecuente	Raro	Muy raro	Desconocido
Sangre y sistema linfático	Trombocitopeniaa	-	Metahemoglobinemiaa	-	-	-
Corazón	-	-	-	-	-	Bradicardiab (tras la interrupción repentina del tratamiento)
Vasos sanguíneos	-	Hipotensióna,b,d	-	-	-	-
Sistema respiratorio, tórax y mediastino	-	Atelectasiaa	-	-	-	Hipoxiab,d Disneac Malestar en el tóraxc Secreción en la gargantac
Sistema nervioso	-	-	-	-	-	Dolor de cabezac Visión borrosac

a. Observado durante estudios clínicos.

b. Observado durante la vigilancia poscomercialización.

c. Observado durante la vigilancia poscomercialización, ocurrió en profesionales sanitarios que inhalaron accidentalmente la sustancia.

d. Vigilancia poscomercialización sobre la seguridad, efectos relacionados con la interrupción repentina del suministro del medicamento y/o mal funcionamiento del sistema de administración. Se han descrito reacciones de rebote rápidas, tales como aumento de la vasoconstricción pulmonar e hipoxia, tras la suspensión repentina de la terapia con óxido de nitrógeno inhalado, lo que puede acelerar el colapso cardiovascular.

Reacciones adversas individuales

La administración inhalada de óxido de nitrógeno puede aumentar los niveles de metahemoglobina en sangre.

Incompatibilidad. En presencia de oxígeno, el NO forma rápidamente NO₂.

Período de validez.

4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a +50 °C.

Debe cumplirse con todas las normas relativas al manejo de cilindros de gas comprimido.

Conservar en el cilindro de gas original. No se debe transferir el contenido del cilindro de gas original a otro cilindro de gas.

Los cilindros de gas deben almacenarse en lugares bien ventilados o al aire libre bajo cobertizos con buena ventilación, protegidos de la lluvia y de la luz solar directa.

Los cilindros de gas deben protegerse de golpes, caídas, contacto con materiales oxidantes e inflamables, humedad y fuentes de calor o ignición.

Almacenamiento en establecimientos farmacéuticos

Los cilindros de gas deben almacenarse en un lugar ventilado, limpio y cerrado, destinado exclusivamente al almacenamiento de gases médicos. En este lugar debe designarse un área específica para el almacenamiento de cilindros de gas con óxido de nitrógeno.

Almacenamiento en centros médicos

El cilindro de gas debe colocarse en una plataforma especialmente equipada con sujeción adecuada para mantenerlo en posición vertical.

Transporte de cilindros de gas

Los cilindros de gas deben transportarse con sujeción adecuada para evitar caídas y golpes.

Durante el transporte de pacientes que reciben «Óxido de nitrógeno Messer», los cilindros de gas deben fijarse firmemente para mantenerlos en posición vertical y evitar caídas o desconexiones. Especial atención debe prestarse también a la sujeción del regulador de presión, a fin de evitar fallos accidentales.

Envase.

Gas medicinal a una presión de 200 bar, en cilindros de 2 l o 10 l.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Messer Austria GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Industriestrasse 5, 2352 Gumpoldskirchen, Austria.