Ossido di azoto Messer

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale OSSIDO DI AZOTO MESSER (NITRIC OXIDE MESSER)

Composizione:

Principio attivo: ossido di azoto (NO) 800 ppm (v/v);

bombola di gas da 2 litri, riempita alla pressione assoluta di 200 bar, contiene 381 litri di gas alla pressione di 1 bar a una temperatura di 15 °C;

bombola di gas da 10 litri, riempita alla pressione assoluta di 200 bar, contiene 1903 litri di gas alla pressione di 1 bar a una temperatura di 15 °C;

Eccipiente: azoto.

Forma farmaceutica. Gas medicinale. Compresso.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: aspetto esteriore delle bombole: corpo bianco, spalla turchese-blu; assenza di danni visibili o contaminazioni esterne, senza perdite.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri agenti per il sistema respiratorio.

Codice ATC R07 AX01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'ossido di azoto è una sostanza prodotta in molte cellule dell'organismo. Induce il rilassamento della muscolatura liscia vascolare legandosi alla porzione eme della guanilato ciclasi citosolica, attivando la guanilato ciclasi e aumentando il livello intracellulare di guanosina 3',5'-monofosfato ciclico, con conseguente vasodilatazione. Quando somministrato per inalazione, l'ossido di azoto induce una dilatazione selettiva dei vasi polmonari.

Effetti farmacodinamici

L'inalazione di ossido di azoto determina un aumento della pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso (PaO₂) grazie alla dilatazione dei vasi polmonari nelle aree meglio ventilate dei polmoni, con ridistribuzione del flusso ematico polmonare dalle zone con basso rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) verso quelle in cui tale rapporto è normale.

L'ipertensione polmonare persistente del neonato può essere causata da un'anomalia primitiva dello sviluppo o rappresentare uno stato secondario che si verifica in patologie come il sindrome da aspirazione di meconio, polmonite, sepsi, malattia delle membrane ialine, ernia diaframmatica congenita e ipoplasia polmonare. In queste condizioni, la resistenza dei vasi polmonari è elevata, causando ipossiemia secondaria dovuta allo shunt destro-sinistro attraverso il dotto arterioso pervio e la forame ovale. Nei neonati con ipertensione polmonare persistente, l'inalazione di ossido di azoto può migliorare l'ossigenazione (definita da un significativo aumento della PaO₂).

Efficacia clinica e sicurezza d'uso

L'efficacia dell'inalazione di ossido di azoto è stata studiata in neonati a termine e quasi a termine con insufficienza respiratoria ipossiemica di varia eziologia.

Nello studio NINOS, 235 neonati con insufficienza respiratoria ipossiemica sono stati randomizzati in due gruppi: uno (n = 114) ha ricevuto O₂ al 100% con ossido di azoto, l'altro (n = 121) senza ossido di azoto, con una dose iniziale di 20 ppm, successivamente ridotta se possibile a dosi inferiori; la durata media del trattamento è stata di 40 ore. Questo studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo aveva come obiettivo valutare se l'inalazione di ossido di azoto riducesse la mortalità e/o la necessità di utilizzo dell'ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). Nei neonati che non rispondevano alla dose di 20 ppm, è stata valutata l'efficacia dell'ossido di azoto a 80 ppm o la risposta al gas placebo. Il tasso complessivo di mortalità e/o il numero di casi di passaggio all'ECMO (endpoint primario predefinito) ha mostrato un significativo vantaggio nel gruppo trattato con ossido di azoto (46% contro 64%, p = 0,006). Non sono state osservate ulteriori benefici con dosi più elevate di ossido di azoto. Gli eventi avversi registrati si sono verificati con uguale frequenza in entrambi i gruppi. Il follow-up medico a 18 e 24 mesi dalla nascita ha mostrato risultati simili per quanto riguarda le valutazioni psicologiche, motorie, audiologiche e neurologiche.

Nello studio CINRGI, 186 neonati a termine e quasi a termine con insufficienza respiratoria ipossiemica e senza ipoplasia sono stati randomizzati in due gruppi: uno (n = 97) ha ricevuto ossido di azoto, l'altro azoto gassoso (placebo; n = 89), con dose iniziale di 20 ppm, ridotta progressivamente a 5 ppm entro 4-24 ore; la durata media della terapia è stata di 44 ore. L'endpoint primario predefinito era il passaggio all'ECMO. Un numero significativamente minore di neonati nel gruppo trattato con ossido di azoto ha richiesto l'ECMO rispetto al gruppo di controllo (31% contro 57%, p < 0,001). Nel gruppo trattato con ossido di azoto si è osservato anche un significativo miglioramento dell'ossigenazione, valutato tramite PaO₂, indice di ossigenazione e gradiente alveolo-arterioso (p < 0,001 per tutti i parametri). Su 97 pazienti trattati con ossido di azoto, 2 (2%) hanno interrotto lo studio a causa di un aumento dei livelli di metemoglobina superiore al 4%. La frequenza e il numero di reazioni avverse sono stati simili in entrambi i gruppi.

Durante gli interventi cardiaci, nei pazienti si osserva spesso un aumento della pressione nell'arteria polmonare dovuto alla vasocostrizione dei vasi polmonari. L'inalazione di ossido di azoto riduce selettivamente la resistenza dei vasi polmonari e abbassa la pressione polmonare elevata. Ciò favorisce un aumento della frazione di eiezione del ventricolo destro. Questi effetti portano a loro volta a un miglioramento della circolazione e dell'ossigenazione nel circolo polmonare.

Nello studio INOT27, 795 neonati prematuri (con età gestazionale inferiore a 29 settimane) con insufficienza respiratoria ipossiemica sono stati randomizzati in due gruppi: il primo ha ricevuto ossido di azoto (n = 395) alla dose di 5 ppm, il secondo azoto (placebo, n = 400), a partire dalle prime 24 ore di vita; il trattamento è proseguito per almeno 7 giorni, con una durata massima di 21 giorni. Il risultato primario combinato, morte o broncopolmonite cronica all'età gestazionale di 36 settimane, non ha mostrato differenze significative tra i due gruppi, anche tenendo conto dell'età gestazionale come covariata (p = 0,40) o del peso alla nascita come covariata (p = 0,41). La frequenza complessiva di emorragia intraventricolare è stata di 114 casi (28,9%) nel gruppo trattato con ossido di azoto e di 91 casi (22,9%) nel gruppo di controllo. La mortalità complessiva all'età di 36 settimane è risultata leggermente più alta nel gruppo trattato con ossido di azoto: 53/395 (13,4%) rispetto al gruppo di controllo con 42/397 (10,6%).

Nello studio INOT25, che valutava l'efficacia dell'ossido di azoto nei neonati prematuri con ipossia, non è stato possibile dimostrare un miglioramento della sopravvivenza senza broncopolmonite cronica. Tuttavia, in questo studio non sono state osservate differenze nella frequenza di emorragia intraventricolare o di mortalità.

Nello studio BALLR1, in cui è stata valutata l'efficacia dell'ossido di azoto nei neonati prematuri, ma con inizio della terapia al 7° giorno e dose di 20 ppm, è stato osservato un significativo miglioramento della sopravvivenza senza broncopolmonite cronica all'età gestazionale di 36 settimane: 121 (45%) contro 95 (35,4%), p < 0,028. Non è stato osservato un aumento degli eventi avversi durante lo studio.

L'ossido di azoto reagisce chimicamente con l'ossigeno formando biossido di azoto.

L'ossido di azoto possiede un elettrone spaiato che rende questa molecola reattiva. Nei tessuti biologici, l'ossido di azoto può formare perossinitrito con il superossido (O₂^–), un composto instabile che può causare ulteriore danno tissutale attraverso reazioni di ossidoriduzione. Inoltre, l'ossido di azoto ha affinità per le metalloproteine e può reagire con i gruppi SH delle proteine formando composti nitrosilici. Il significato clinico della reattività chimica dell'ossido di azoto nei tessuti non è noto. Gli studi dimostrano che l'ossido di azoto esercita effetti farmacodinamici polmonari già a concentrazioni molto basse delle vie respiratorie, come 1 ppm.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'efficacia dell'inalazione di ossido di azoto in tutte le fasce d'età pediatrica con ipertensione polmonare persistente e altre patologie cardio-polmonari.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

La farmacocinetica dell'ossido di azoto è stata studiata in studi clinici su pazienti adulti. Per via inalatoria, l'ossido di azoto viene assorbito a livello sistemico. La maggior parte attraversa la membrana dei capillari polmonari e si lega all'emoglobina, che è saturata al 60-100% con ossigeno. A questo livello di saturazione, l'ossido di azoto si lega principalmente all'ossiemoglobina formando metemoglobina e nitrati. Con bassa saturazione di ossigeno, l'ossido di azoto si lega alla desossiemoglobina, formando temporaneamente nitrosilemoglobina, che in presenza di ossigeno si trasforma in ossidi di azoto e metemoglobina. A livello del sistema polmonare, l'ossido di azoto può reagire con l'ossigeno e l'acqua formando rispettivamente biossido di azoto e nitrito, che interagiscono con l'ossiemoglobina producendo metemoglobina e nitrati. In questo modo, i prodotti finali del metabolismo dell'ossido di azoto che raggiungono principalmente la circolazione sistemica sono metemoglobina e nitrati.

Biotrasformazione

La farmacocinetica della metemoglobina è stata studiata in funzione del tempo e della concentrazione di ossido di azoto somministrata a neonati con insufficienza respiratoria. La concentrazione di metemoglobina aumenta entro le prime 8 ore dall'inizio dell'inalazione di ossido di azoto. Il livello medio di metemoglobina è stato inferiore all'1% nel gruppo placebo e nei gruppi trattati con ossido di azoto a concentrazioni di 5 e 20 ppm, mentre è aumentato fino a circa il 5% nei pazienti trattati con 80 ppm di ossido di azoto. Livelli di metemoglobina superiori al 7% sono stati osservati solo nel 35% dei pazienti del gruppo trattato con 80 ppm. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di metemoglobina è stato di 10 ± 9 (deviazione standard) ore (in media 8 ore) in questi pazienti; tuttavia, in un paziente il valore del 7% è stato superato solo dopo 40 ore.

Eliminazione

I nitrati sono i principali metaboliti dell'ossido di azoto escreti con le urine, rappresentando oltre il 70% della dose inalata di ossido di azoto. I nitrati sono eliminati dal plasma attraverso i reni con una velocità prossima alla velocità di filtrazione glomerulare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni:

«Ossido di azoto Messer» in combinazione con ventilazione meccanica e altre sostanze attive appropriate è indicato per:

• il trattamento di neonati con età gestazionale ≥ 34 settimane affetti da insufficienza respiratoria ipossica associata a segni clinici ed ecocardiografici di ipertensione polmonare, al fine di migliorare l’ossigenazione e ridurre la necessità di ossigenazione mediante membrana extracorporea (ECMO);
• l’uso come componente del trattamento dell’ipertensione polmonare intra- e post-operatoria in adulti e neonati, lattanti, bambini in età prescolare, bambini in età scolare e adolescenti (di età compresa tra 0 e 17 anni) in combinazione con interventi cardiaci volti a ridurre selettivamente la pressione nell’arteria polmonare, migliorando la funzione del ventricolo destro e l’ossigenazione.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Controindicato nei neonati con shunt destro-sinistro o significativo shunt sinistro-destro confermato.

Misure di sicurezza particolari.

Reazione inadeguata

In assenza di una risposta clinica adeguata entro 4–6 ore dall’inizio della terapia con «Ossido di azoto Messer», devono essere adottate le misure necessarie.

Per prevenire il peggioramento delle condizioni del paziente legato all’interruzione improvvisa dell’inalazione di «Ossido di azoto Messer» durante il trasferimento in un’altra struttura sanitaria, l’ossido di azoto deve essere disponibile anche durante il trasporto. La decisione sull’uso di misure di salvataggio come l’ossigenazione mediante membrana extracorporea (ECMO), se disponibile, deve essere presa in considerazione in caso di peggioramento delle condizioni del paziente o mancato miglioramento, in conformità alle linee guida vigenti.

Gruppi di pazienti particolari

Negli studi clinici non è stata dimostrata l’utilità delle inalazioni di ossido di azoto nei pazienti con ernia diaframmatica congenita.

Il trattamento con inalazione di ossido di azoto può aggravare l’insufficienza cardiaca in caso di shunt sinistro-destro. Ciò è dovuto alla dilatazione indesiderata dei vasi polmonari indotta dall’azione dell’ossido di azoto, che porta ad un ulteriore aggravamento dell’iperperfusione polmonare già presente e potenzialmente causa un peggioramento dell’insufficienza cardiaca destra o sinistra. Pertanto, prima dell’infusione di ossido di azoto, si raccomanda di eseguire una cateterizzazione dell’arteria polmonare o una valutazione emodinamica centrale mediante ecocardiografia. L’inalazione di ossido di azoto deve essere somministrata con cautela nei pazienti con malformazioni cardiache complesse in cui l’alta pressione nell’arteria polmonare è essenziale per il mantenimento della circolazione.

L’inalazione di ossido di azoto deve essere utilizzata con cautela anche nei pazienti con compromissione della funzione del ventricolo sinistro e pressione elevata nei capillari polmonari, poiché ciò aumenta il rischio di sviluppare insufficienza cardiaca (ad esempio edema polmonare).

Interruzione della terapia

Non è consentito interrompere bruscamente la somministrazione di «Ossido di azoto Messer», poiché ciò potrebbe causare un aumento della pressione nell’arteria polmonare (PA) e/o un peggioramento dell’ossigenazione del sangue (PaO2). Un calo dell’ossigenazione e un aumento della pressione nella PA possono essere osservati anche nei neonati che non mostrano una risposta evidente alla terapia con «Ossido di azoto Messer». L’interruzione delle inalazioni di ossido di azoto deve essere effettuata con cautela. Ai pazienti trasferiti presso altre strutture sanitarie per ulteriori trattamenti e che necessitano di inalazioni di ossido di azoto deve essere garantita una somministrazione continua di ossido di azoto durante il trasporto. Il medico deve disporre di un sistema di riserva per la somministrazione di ossido di azoto accanto al letto del paziente.

Formazione di metemoglobina

Una grande quantità di ossido di azoto inalato viene assorbita a livello sistemico. I prodotti finali dell’ossido di azoto che entrano nella circolazione sistemica sono principalmente metemoglobina e nitrati.

Formazione di biossido di azoto (NO2)

Il NO2 si forma rapidamente nelle miscele gassose contenenti ossido di azoto e O2, e pertanto l’ossido di azoto può causare infiammazione e danno alle vie respiratorie. La dose di ossido di azoto deve essere ridotta se il livello di NO2 supera 0,5 ppm.

Effetto sulle piastrine

Studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che l’ossido di azoto può indurre alterazioni dell’emostasi, causando un aumento del tempo di sanguinamento. I dati disponibili sugli adulti sono contrastanti, mentre i risultati di studi randomizzati controllati su neonati a termine e quasi a termine con insufficienza respiratoria ipossica non hanno evidenziato un aumento del tempo di sanguinamento.

Si raccomanda di effettuare un monitoraggio regolare dei parametri emostatici e di misurare il tempo di sanguinamento quando la terapia con «Ossido di azoto Messer» dura più di 24 ore e viene somministrata a pazienti con alterazioni qualitative o quantitative delle piastrine, con bassi livelli di fattori della coagulazione o che ricevono terapia anticoagulante.

Malattia veno-occlusiva polmonare

Sono stati riportati casi di edema polmonare pericoloso per la vita con l’uso di ossido di azoto in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare. Pertanto, si deve valutare attentamente la possibilità di una malattia veno-occlusiva se, dopo l’amministrazione di ossido di azoto, in un paziente con ipertensione polmonare compaiono segni di edema polmonare. In caso di conferma della malattia veno-occlusiva, l’uso di ossido di azoto deve essere interrotto.

Uso e conservazione di «Ossido di azoto Messer»

Quando si collega una bombola di «Ossido di azoto Messer» al sistema di somministrazione, si deve sempre verificare che la concentrazione nella bombola corrisponda a quella per cui il sistema è stato impostato.

Per evitare qualsiasi effetto indesiderato, è necessario seguire sempre le istruzioni seguenti:

• Prima dell’uso, verificare il corretto funzionamento dell’apparecchiatura.
• Le bombole di gas devono essere fissate saldamente per evitare cadute.
• Non aprire mai bruscamente la valvola — farlo lentamente.
• Non utilizzare un cilindro la cui valvola non sia dotata di cappuccio o di protezione.
• Il regolatore di pressione deve essere purgato con una miscela di azoto e ossido di azoto prima di ogni nuovo utilizzo, per prevenire l’inalazione di biossido di azoto.
• Non utilizzare né tentare di riparare una valvola danneggiata. Restituirla al distributore o al produttore.
• Il regolatore di pressione non deve essere serrato con pinze — esiste il rischio di danneggiare la guarnizione.

Tutta l’apparecchiatura, compresi connettori, tubi e circuiti, utilizzata per la somministrazione di ossido di azoto, deve essere realizzata con materiali compatibili con questo gas. Dal punto di vista della corrosione, il sistema di somministrazione può essere suddiviso in due zone: 1 — dalla bombola del gas al dispositivo di umidificazione (gas secco) e 2 — dal dispositivo di umidificazione al tubo di uscita (gas umido, che può contenere NO2). I test dimostrano che le miscele secche di ossido di azoto possono essere utilizzate con la maggior parte dei materiali. Tuttavia, la presenza di biossido di azoto e umidità crea un’atmosfera aggressiva. Tra tutti i materiali metallici, si raccomanda solo l’acciaio inossidabile. Tra i polimeri testati e approvati per l’uso nei sistemi di somministrazione di ossido di azoto vi sono il polietilene e il polipropilene. Non utilizzare butilgomma, poliammide e poliuretano. Politrifluorocloroetilene, copolimero esafluoropropilene-vinilidene e politetrafluoroetilene sono ampiamente utilizzati con ossido di azoto puro e altri gas corrosivi. Sono considerati così inerti che non è necessario effettuare test su di essi.

È vietato collegare un sistema tubolare per ossido di azoto al sistema di fornitura di bombole di gas, alla rete fissa e al distributore d’aria.

In generale, non è necessario rimuovere l’eccesso di gas, ma si deve considerare la qualità dell’aria ambiente sul posto di lavoro e le concentrazioni minime di NO o NO2/NOx non devono superare i valori limite stabiliti per i posti di lavoro. L’esposizione accidentale all’ossido di azoto da parte del personale ospedaliero è stata associata all’insorgenza di reazioni avverse.

Smaltimento delle bombole di gas

Non gettare mai una bombola di gas dopo lo svuotamento. Le bombole vuote devono essere restituite al fornitore.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni.

Sulla base delle informazioni disponibili, non si può escludere un’interazione clinicamente significativa con altri medicinali utilizzati nel trattamento dell’insufficienza respiratoria ipossica. «Ossido di azoto Messer» può aumentare il rischio di metemoglobinemia quando utilizzato in combinazione con sostanze donatrici di ossido di azoto, inclusi il nitroprussiato di sodio e la nitroglicerina. È stato dimostrato che l’inalazione di ossido di azoto è sicura quando somministrata contemporaneamente a tolazolina, dopamina, dobutamina, steroidi, surfattante e durante ventilazione meccanica ad alta frequenza.

L’uso combinato con altri vasodilatatori (ad esempio sildenafil) non è stato ampiamente studiato. Le informazioni disponibili indicano un effetto additivo sulla circolazione sistemica, sulla pressione nell’arteria polmonare e sulla funzione del ventricolo destro. L’inalazione di ossido di azoto deve essere effettuata con cautela quando somministrata contemporaneamente ad altri vasodilatatori che agiscono attraverso i sistemi cGMP o cAMP.

Esiste un rischio aumentato di formazione di metemoglobina quando sostanze che possono aumentare le concentrazioni di metemoglobina sono somministrate insieme all’ossido di azoto (ad esempio nitrati alchilici e sulfamidici). Pertanto, durante la terapia con ossido di azoto per via inalatoria, si deve prestare cautela nella somministrazione di sostanze che aumentano i livelli di metemoglobina nel sangue. L’applicazione orale, parenterale e topica della prilocaina può causare metemoglobinemia. È necessario monitorare attentamente i pazienti che ricevono contemporaneamente «Ossido di azoto Messer» e medicinali contenenti prilocaina.

In presenza di ossigeno, l’ossido di azoto subisce un’ossidazione rapida in prodotti di trasformazione tossici per l’epitelio bronchiale e per la membrana alveolo-capillare. Il biossido di azoto (NO2) è la sostanza principale formata in questo processo ed è in grado di causare infiammazione e danno alle vie respiratorie. I risultati degli studi su modelli animali indicano che a basse concentrazioni di NO2 aumenta la suscettibilità alle infezioni respiratorie. Durante il trattamento con ossido di azoto, la concentrazione di NO2 deve essere mantenuta inferiore a 0,5 ppm quando la dose di ossido di azoto è compresa tra 0 e 20 ppm. Se in qualsiasi momento la concentrazione di NO2 supera 1 ppm, la dose di ossido di azoto deve essere ridotta immediatamente.

Caratteristiche d'uso.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non vi sono informazioni sufficienti sull'uso dell'ossido di azoto Messer in donne in stato di gravidanza. Il potenziale rischio per l'uomo è sconosciuto.

Allattamento

Non è noto se l'ossido di azoto Messer sia escreto nel latte umano.

Non somministrare «Ossido di azoto Messer» durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sull fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Non applicabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Ipertensione polmonare persistente del neonato

L'ossido di azoto deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico specializzato in terapia intensiva neonatale. Il prodotto deve essere utilizzato esclusivamente in reparti neonatali il cui personale abbia ricevuto un'adeguata formazione sull'uso del sistema di somministrazione dell'ossido di azoto. L’Ossido di azoto Messer può essere somministrato solo dietro prescrizione di un neonatologo.

L’Ossido di azoto Messer può essere somministrato a neonati sottoposti a ventilazione meccanica e che richiedano supporto respiratorio per 24 ore o più. L’Ossido di azoto Messer deve essere utilizzato solo dopo l'ottimizzazione della ventilazione meccanica. Tali misure comprendono: regolazione del volume corrente, della pressione e dell'espansione del volume polmonare (surfactant, ventilazione meccanica ad alta frequenza e pressione positiva alla fine dell'espirazione).

Ipertensione polmonare associata a interventi cardiaci

L'ossido di azoto deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico specializzato in anestesia e terapia intensiva cardio-toracica. Il prodotto deve essere utilizzato esclusivamente in reparti cardio-toracici il cui personale abbia ricevuto un'adeguata formazione sull'uso del sistema di somministrazione dell'ossido di azoto. L’Ossido di azoto Messer può essere somministrato solo dietro prescrizione di un anestesista o di un medico di terapia intensiva.

Dosaggio

Ipertensione polmonare persistente del neonato

La dose massima raccomandata di Ossido di azoto Messer è di 20 ppm (parti per milione) — questa dose non deve essere superata. Negli studi clinici principali, la dose iniziale era di 20 ppm. Entro 4–24 ore dall'inizio della terapia, la dose deve essere ridotta il più presto possibile a 5 ppm, a condizione che l'ossigenazione del sangue arterioso sia adeguata a tale dose ridotta. L'inalazione di ossido di azoto alla dose di 5 ppm deve proseguire fino al miglioramento dell'ossigenazione nel neonato, ad esempio quando la frazione inspiratoria di ossigeno (FiO2) sia < 0,60.

Il trattamento può essere effettuato per un massimo di 96 ore o fino a quando non sia stata risolta la causa della desaturazione e il neonato sia pronto per l'interruzione della terapia con Ossido di azoto Messer. La durata del trattamento può variare, ma in genere non supera i quattro giorni.

Interruzione della ventilazione meccanica

I tentativi di interruzione dell’Ossido di azoto Messer devono essere effettuati dopo una significativa riduzione del supporto ventilatorio o dopo 96 ore dall'inizio della terapia. Dopo la decisione di interrompere l'inalazione di ossido di azoto, la dose deve essere ridotta a 1 ppm per un periodo compreso tra 30 minuti e 1 ora. In assenza di variazioni nell'ossigenazione durante la somministrazione di ossido di azoto a 1 ppm, la FiO2 deve essere aumentata del 10%, l’Ossido di azoto Messer deve essere interrotto e deve essere effettuato un attento monitoraggio per rilevare segni di ipossiemia nel neonato. Se l'ossigenazione diminuisce di oltre il 20%, la terapia con Ossido di azoto Messer deve essere ripresa alla dose di 5 ppm e un nuovo tentativo di interruzione deve essere effettuato dopo 12–24 ore. I neonati nei quali non è possibile interrompere l’Ossido di azoto Messer entro 4 giorni devono essere accuratamente valutati ed esclusa la presenza di altre patologie.

Ipertensione polmonare associata a interventi cardiaci

L’Ossido di azoto Messer può essere somministrato solo dopo l'ottimizzazione dei principali parametri di ventilazione meccanica. Negli studi clinici, l'ossido di azoto è stato somministrato in combinazione con le terapie standard durante l'intervento chirurgico, inclusi farmaci inotropi e vasocoattivi. Durante le inalazioni con Ossido di azoto Messer, è necessario monitorare attentamente i parametri emodinamici e l'ossigenazione.

Neonati, lattanti, bambini in età prescolare, bambini in età scolare e adolescenti (età compresa tra 0 e 17 anni)

La dose iniziale di ossido di azoto è di 10 ppm (parti per milione) di gas inalato. Questa dose può essere aumentata fino a 20 ppm se concentrazioni inferiori non producono l'effetto clinico desiderato. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa, che successivamente deve essere ridotta a 5 ppm, se la pressione nell'arteria polmonare e l'ossigenazione del sangue arterioso sistemico rimangono adeguate.

I dati clinici relativi alla dose raccomandata nei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono limitati.

Adulti

La dose iniziale di ossido di azoto è di 20 ppm (parti per milione) di gas inalato. Questa dose può essere aumentata fino a 40 ppm se concentrazioni inferiori non producono l'effetto clinico desiderato. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa, che successivamente deve essere ridotta a 5 ppm, se la pressione nell'arteria polmonare e l'ossigenazione del sangue arterioso sistemico rimangono adeguate.

L'effetto delle inalazioni di ossido di azoto è rapido: una riduzione della pressione nell'arteria polmonare e un miglioramento dell'ossigenazione possono essere osservati entro 5–20 minuti. Se la risposta è insufficiente, la dose può essere titolata con intervalli non inferiori a 10 minuti.

L'interruzione della terapia deve essere considerata se, entro 30 minuti dall'inizio del trattamento, non si osserva alcun effetto fisiologico benefico.

La terapia può essere iniziata in qualsiasi momento durante l'intervento chirurgico, se necessario per ridurre la pressione polmonare. Negli studi clinici, il trattamento è spesso iniziato prima della rimozione dalla circolazione extracorporea. Le inalazioni di ossido di azoto sono state protratte fino a 7 giorni nel periodo postoperatorio, ma in media la durata del trattamento è stata di 24–48 ore.

Interruzione della terapia

I tentativi di interruzione della terapia con Ossido di azoto Messer devono essere iniziati non appena i parametri emodinamici si stabilizzano e il paziente non dipende più dal supporto respiratorio e inotropo. L'interruzione delle inalazioni di ossido di azoto deve essere graduale. La dose deve essere ridotta progressivamente a 1 ppm nell'arco di 30 minuti, monitorando attentamente la pressione sistemica e centrale, prima di interrompere completamente la somministrazione del gas. I tentativi di interruzione devono essere effettuati almeno ogni 12 ore, se lo stato del paziente è stabile durante l'inalazione di basse dosi di Ossido di azoto Messer.

L'interruzione troppo rapida delle inalazioni di ossido di azoto è associata al rischio di un aumento della pressione nell'arteria polmonare simile all'effetto rimbalzo e a insufficienza circolatoria correlata.

Modalità di somministrazione

Per uso endotracheo-polmonare.

Il paziente riceve l'ossido di azoto mediante ventilazione meccanica; il gas deve essere mescolato alla miscela aria-ossigeno tramite un'apparecchiatura specifica per la somministrazione di ossido di azoto. Prima dell'inizio della terapia e durante la preparazione dell'apparecchiatura, è necessario verificare che le impostazioni corrispondano alla concentrazione indicata nella bombola del gas.

Il sistema di somministrazione deve garantire una concentrazione costante di Ossido di azoto Messer inalato, indipendentemente dal funzionamento del ventilatore. Nei ventilatori per neonati con somministrazione continua di ossigeno, ciò può essere ottenuto infondendo un flusso debole di Ossido di azoto Messer attraverso il connettore di inspirazione del circuito respiratorio. I ventilatori per neonati con somministrazione intermittente di ossigeno possono causare rapide variazioni nella concentrazione di ossido di azoto. Il sistema di somministrazione dell'ossido di azoto utilizzato con questo tipo di ventilatori deve essere adeguatamente regolato per evitare forti fluttuazioni nella concentrazione di ossido di azoto.

La concentrazione di Ossido di azoto Messer inalato deve essere misurata continuamente nel connettore di inspirazione del circuito respiratorio. Nello stesso punto, devono essere determinate simultaneamente la concentrazione di biossido di azoto (NO2) e la FiO2, mediante un'apparecchiatura di monitoraggio adeguatamente calibrata. Per la sicurezza del paziente, è necessario impostare un sistema di allarme che reagisca alle variazioni nella concentrazione di Ossido di azoto Messer (± 2 ppm rispetto alla dose prescritta), NO2 (1 ppm) e FiO2 (± 0,05). Inoltre, la pressione nella bombola di Ossido di azoto Messer deve essere visualizzata in tempo reale per consentirne la sostituzione tempestiva e garantire una somministrazione continua del gas; a tale scopo, devono essere sempre disponibili bombole di riserva. La terapia con Ossido di azoto Messer deve essere possibile anche durante la ventilazione manuale, ad esempio durante l'aspirazione, il trasporto del paziente o le manovre di rianimazione.

In caso di guasto del sistema o interruzione dell'alimentazione elettrica, deve essere disponibile una fonte di energia di emergenza a batteria e un sistema di somministrazione di riserva per l'ossido di azoto. L'alimentazione elettrica dell'apparecchiatura di monitoraggio deve funzionare in modo indipendente rispetto al ventilatore.

Il limite massimo di esposizione professionale all'ossido di azoto, secondo le normative vigenti nella maggior parte dei paesi, è di 25 ppm per 8 ore (30 mg/m3), mentre il limite corrispondente per NO2 è di 2–3 ppm (4–6 mg/m3).

Formazione del personale sull'uso

Durante la formazione del personale ospedaliero, devono essere affrontati obbligatoriamente i seguenti argomenti.

Corretta impostazione e collegamento:

• Collegamento della bombola del gas al circuito respiratorio del ventilatore.

Uso:

• Procedura di verifica dei parametri principali prima dell'uso (elenco di controlli da effettuare prima di ogni inizio della terapia, per garantire il corretto funzionamento del sistema e la rimozione di NO2 dal sistema stesso).
• Impostazione della corretta concentrazione di ossido di azoto inalato sull'apparecchiatura.
• Impostazione del sistema di allarme sul monitor per i limiti superiori e inferiori delle concentrazioni ammissibili di NO, NO2 e O2.
• Uso del sistema di somministrazione manuale di riserva.
• Procedure per la corretta sostituzione delle bombole di gas e per la purga del sistema.
• Segnali di errore e malfunzionamento.
• Calibrazione dei monitor per il controllo di NO, NO2 e O2.
• Procedura di verifica mensile del funzionamento del sistema.

Monitoraggio della formazione di metemoglobina (MetHb)

Nei neonati e nei lattanti, l'attività della metemoglobina reduttasi è ridotta rispetto agli adulti. Il livello di metemoglobina deve essere misurato un'ora dopo l'inizio della terapia con Ossido di azoto Messer, mediante un analizzatore in grado di distinguere tra emoglobina fetale e metemoglobina. Se il livello supera il 2,5%, la dose di Ossido di azoto Messer deve essere ridotta e deve essere valutata la necessità di somministrare una sostanza medicinale come il blu di metilene. Sebbene la probabilità di un aumento significativo del livello di metemoglobina in presenza di concentrazioni inizialmente basse sia ridotta, è estremamente importante ripetere le misurazioni della metemoglobinemia ogni giorno o ogni due giorni.

Nei pazienti adulti sottoposti a interventi cardiaci, il livello di metemoglobina deve essere misurato un'ora dopo l'inizio della terapia con Ossido di azoto Messer. Se la frazione di metemoglobina aumenta a livelli tali da interferire con il normale trasporto di ossigeno, la dose di Ossido di azoto Messer deve essere ridotta e deve essere valutata la necessità di somministrare una sostanza medicinale come il blu di metilene.

Monitoraggio della formazione di biossido di azoto (NO2)

Immediatamente dopo l'inizio del trattamento per ogni paziente, devono essere effettuate operazioni di pulizia del sistema per rimuovere il NO2. È necessario mantenere la concentrazione di NO2 il più bassa possibile, che deve essere sempre inferiore a 0,5 ppm. Se il livello di NO2 supera 0,5 ppm, è necessario verificare le possibili cause di malfunzionamento del sistema e ricalibrare l'analizzatore di NO2; inoltre, deve essere ridotta la dose di Ossido di azoto Messer e/o la FiO2, se possibile. Se si osservano variazioni imprevedibili nella concentrazione di Ossido di azoto Messer, è necessario verificare le possibili cause di malfunzionamento del sistema e ricalibrare l'analizzatore.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Ossido di azoto Messer nei neonati prematuri con età gestazionale inferiore a 34 settimane non sono state ancora stabilite. Sulla base delle informazioni disponibili, non è possibile formulare raccomandazioni specifiche né determinare un dosaggio appropriato.

Sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio di Ossido di azoto Messer può manifestarsi con un aumento dei livelli di metemoglobina e di NO2. L'aumento della concentrazione di NO2 può causare un danno acuto ai polmoni. L'aumento del livello di metemoglobina riduce la capacità di trasporto dell'ossigeno nel circolo ematico.

Trattamento

Negli studi clinici, i livelli di NO2 > 3 ppm e di metemoglobina > 7% sono stati trattati riducendo la dose o interrompendo l'inalazione di ossido di azoto.

La metemoglobinemia che persiste dopo la riduzione della dose o l'interruzione della terapia può essere trattata con somministrazione endovenosa di vitamina C, somministrazione endovenosa di blu di metilene o trasfusione di sangue, a seconda della situazione clinica.

Effetti indesiderati

L'interruzione brusca della somministrazione di ossido di azoto può causare un effetto rebound: riduzione dell'ossigenazione e aumento della pressione polmonare con conseguente diminuzione della pressione sistemica. L'effetto rebound è la reazione avversa più comune associata all'uso clinico dell'ossido di azoto per inalazione. Tale effetto può manifestarsi sia all'inizio della terapia che dopo un trattamento prolungato.

In uno studio clinico (NINOS), nel gruppo trattato sono stati osservati emorragia intracranica, emorragia di grado IV, leucomalacia periventricolare, infarto cerebrale, convulsioni che richiedevano l'instaurazione di una terapia anticonvulsivante, emorragia polmonare o emorragia gastrointestinale.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante la somministrazione di ossido di azoto per inalazione o durante lo studio CINGRI, al quale hanno partecipato 212 neonati, oppure durante il monitoraggio post-commercializzazione nei neonati (di età < 1 mese).

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere stimato sulla base delle informazioni disponibili).

Sistemi di organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Sconosciuto
Sangue e sistema linfatico	Trombocitopeniaa	-	Metemoglobinemiaa	-	-	-
Cardiaco	-	-	-	-	-	Bradycardiab (dopo interruzione improvvisa della terapia)
Vasi sanguigni	-	Ipotensionea,b,d	-	-	-	-
Sistema respiratorio, torace e mediastino	-	Atelettasiaa	-	-	-	Ipossiab,d Dispneac Disagio nel toracec Secchezza in golac
Sistema nervoso	-	-	-	-	-	Cefaleac Vertiginic

a Riscontrato durante studi clinici.

b Riscontrato durante il monitoraggio post-commercializzazione.

c Riscontrato durante il monitoraggio post-commercializzazione, si è verificato in operatori sanitari che hanno inalato accidentalmente la sostanza.

d Monitoraggio post-commercializzazione sulla sicurezza, effetti associati all’interruzione improvvisa della somministrazione del medicinale e/o al malfunzionamento del sistema di erogazione. Sono state descritte rapide reazioni di rimbalzo, come un aumento della vasocostrizione polmonare e ipossia, dopo l’interruzione improvvisa della terapia con ossido di azoto inalatorio, che può accelerare il collasso cardiovascolare.

Reazioni avverse specifiche

L’inalazione di ossido di azoto può aumentare i livelli di metemoglobina nel sangue.

Incompatibilità. In presenza di ossigeno, l’NO forma rapidamente NO₂.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a +50 °C.

È necessario rispettare tutte le norme relative alla manipolazione delle bombole di gas compresso.

Conservare nella bombola originale. Non è consentito trasferire il contenuto dalla bombola originale a un’altra bombola di gas.

Conservare le bombole di gas in locali ben ventilati o all’aperto sotto ripari con buona ventilazione, dove siano protette dalla pioggia e dai raggi solari diretti.

Le bombole di gas devono essere protette da urti, cadute, contatto con sostanze ossidanti e infiammabili, umidità e fonti di calore o di accensione.

Conservazione in farmacia

Le bombole di gas devono essere conservate in un luogo ventilato, pulito e chiuso, destinato esclusivamente alla conservazione dei gas medicinali. In tale luogo deve essere prevista un’area separata per la conservazione delle bombole di ossido di azoto.

Conservazione in struttura sanitaria

La bombola di gas deve essere collocata su una piattaforma appositamente attrezzata con fissaggio adeguato per mantenerla in posizione verticale.

Trasporto delle bombole di gas

Le bombole di gas devono essere trasportate con fissaggi adeguati per proteggerle da cadute e urti.

Durante il trasporto di pazienti che ricevono «Ossido di azoto Messer», le bombole di gas devono essere fissate in modo sicuro per mantenerle in posizione verticale ed evitare cadute o disconnessioni. Particolare attenzione deve essere prestata anche al fissaggio del regolatore di pressione, per evitare malfunzionamenti accidentali.

Confezionamento.

Gas medicinale sotto pressione a 200 bar, in bombole da 2 l o da 10 l.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Messer Austria GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Industriestrasse 5, 2352 Gumpoldskirchen, Austria.