Оксол

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ОКСОЛ (OXOL)

Состав:

действующее вещество: 1 мл раствора содержит оксалиплатина 2 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксалиплатин — противоопухолевое лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] оксалато(2-)-O,O'] платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo.

Исследования механизма действия, хотя он ещё недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутринитевых и межнитевых поперечных сшивок. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Фармакокинетика.

Распределение и метаболизм. In vivo оксалиплатин активно подвергается биотрансформации и не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы уже к концу двухчасовой инфузии при дозе 130 мг/м²; при этом 15 % введённой дозы остаётся в крови, а остальные 85 % быстро распределяются в тканях (либо выводятся с мочой). Платина связывается с альбумином плазмы.

Биотрансформация in vitro является результатом неферментативной деградации. Признаки метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца за счёт цитохрома P450 не наблюдаются.

Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови к концу двухчасовой инфузии. Позже в системном кровотоке выявлялись отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К пятому дню около 54 % от общей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % — в кале.

Фармакокинетика при особых клинических состояниях.

Значительное снижение клиренса с 17,55 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч наблюдалось при почечной недостаточности, а также статистически значимое уменьшение объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой почечной недостаточности на клиренс платины не изучалось.

Клинические характеристики.

Показания. В комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;
• лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания. Препарат не рекомендуется применять пациентам:

• с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к одному из вспомогательных веществ в анамнезе;
• в период грудного вскармливания;
• при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2×10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 100×10⁹/л) до начала первого цикла лечения;
• при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями до начала первого цикла лечения;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Особые меры безопасности.

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного онколога.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести необходимо тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалоплатина этим пациентам противопоказано. Сообщалось о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летальным исходом.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Необходимо тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалоплатина, особенно при его применении в сочетании с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения следует проводить неврологическое обследование больного.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения двухчасовой инфузии развивается острая ларингеальная и/или глоточная дизэстезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить развитие такой дизэстезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. При возникновении неврологических симптомов (парестезия, дизэстезия) коррекция дозы оксалоплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

• если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалоплатина следует уменьшить на 25 %;
• если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалоплатина следует уменьшить на 25 %;
• если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалоплатином следует прекратить;
• если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалоплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Случаи развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ, также известного как СОЗЭ — синдром обратимой задней энцефалопатии) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалоплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ — это редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро прогрессирующее и способное сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалоплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалоплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалоплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалоплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л или количество тромбоцитов <50×10⁹/л) начало следующего курса следует отложить до достижения допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалоплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут усиливать соответствующие эффекты одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалоплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалоплатин следует отменить.

Пациентов необходимо проинформировать, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалоплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения соответствующего лечения этих симптомов.

При развитии мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до достижения количества нейтрофилов >1,5×10⁹/л. Если оксалоплатин комбинируется с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацила, как правило, рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее IV степени (по классификации ВОЗ), нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов <1×10⁹/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела неизвестной этиологии без клинически или микробиологически установленной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов <1,0×10⁹/л), отдельном повышении температуры тела > 38,3 °C или стойком повышении температуры тела > 38 °C более чем на 1 час, тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов <50×10⁹/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо уменьшить дозу оксалоплатина на 25 %.

Легочные проявления. При возникновении респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалоплатином до исключения интерстициального пневмонита путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не установлена). Оксалоплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, такие как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровней билирубина, креатинина, мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалоплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалоплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с состояниями, ассоциированными с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис и т.д., требуется особо тщательный надзор.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалоплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства, способные удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалоплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. При возникновении боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалоплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалоплатином лекарственных средств, ассоциированных с развитием рабдомиолиза, показан особенно тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалоплатином может привести к развитию язв желудочно-кишечного тракта и таких осложнений, как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалоплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления. При нарушении функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения отдельных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием лекарственного средства.

Беременность. Относительно применения беременным см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность. При доклинических исследованиях были выявлены генотоксические эффекты оксалоплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалоплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалоплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Другие предупреждения. При введении оксалоплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

У больных, получавших однократную дозу оксалоплатина 85 мг/м² непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменений фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалоплатина, связанного с белками плазмы, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалоплатина одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалоплатина одновременно с другими лекарственными средствами, ассоциированными с развитием рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. На данный момент отсутствует информация о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При проведении исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию.

Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной женщины может рассматриваться только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения её согласия.

Во время приёма препарата пациенты должны применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам — в течение 4 месяцев, мужчинам — в течение 6 месяцев.

Фертильность. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует применять надлежащие контрацептивные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев у женщин и 6 месяцев у мужчин после окончания такого лечения.

Грудное вскармливание. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Влияние препарата на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временную потерю зрения (исчезает после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалоплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м² внутривенно, эту же дозу вводить повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалоплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² внутривенно, которую вводят повторно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости пациентом (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Оксалоплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-фторурацила.

Оксалоплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведённым в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует максимальной концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалоплатина 85 мг/м².

Оксалоплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила.

Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Оксалоплатин запрещается применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Для пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалоплатина составляет 85 мг/м² (см. разделы «Особые меры предосторожности» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Печёночная недостаточность. В ходе фазы I исследования с участием пациентов с печёночной недостаточностью различной степени тяжести частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и существовавшими отклонениями в функции печени.

В ходе клинических исследований специальная коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не проводилась.

Пациенты пожилого возраста. При применении оксалоплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов в возрасте старше 65 лет не наблюдалось увеличения токсичности. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний для применения оксалоплатина детям не существует. Эффективность применения оксалоплатина в качестве монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ применения.

Перед введением оксалоплатин следует развести. Для разведения с целью приготовления раствора для инфузии следует применять только рекомендованный растворитель — 5 % раствор глюкозы.

Оксалоплатин применять в виде внутривенной инфузии. Применение лекарственного средства не требует гипергидратации.

Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводить в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузию оксалоплатина следует всегда проводить раньше, чем инфузию 5-фторурацила.

В случае образования гематомы в месте инъекции введение препарата необходимо немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалоплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Работа с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и окружающих.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с правилами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, в первую очередь, персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально выделенной зоны для проведения подготовительных операций. В выделенной для этого зоне запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами.

С любой повреждённой упаковкой следует обращаться с соблюдением этих предостережений и считать её загрязнёнными отходами. Загрязнённые отходы необходимо сжигать в прочных закреплённых контейнерах с соответствующей маркировкой (см. подраздел «Утилизация» ниже).

При попадании раствора оксалоплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на кожу следует немедленно тщательно промыть водой поражённый участок.

При попадании раствора оксалоплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть водой поражённый участок.

Особые предостережения при введении.

• Никогда не применять лекарственное средство в неразведённом виде.
• Использовать только рекомендованные растворители.

Применение с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом).

Внутривенная инфузия оксалоплатина 85 мг/м² в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиевая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Её следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрия хлорид или растворы, содержащие хлориды.

Применение с 5-фторурацилом.

Оксалоплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-фторурацила.

После введения оксалоплатина инфузионную систему следует промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.

Для получения дополнительной информации по препаратам, которые можно комбинировать с оксалоплатином, следует обращаться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Раствор для инфузий. Перед применением проводить визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор, без частиц.

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Набрать из флакона необходимое количество раствора и развести в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации оксалоплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалоплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводить в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 24 часа при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не был введён сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несёт исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно.

Лекарственное средство предназначено для однократного применения. Неиспользованный раствор необходимо уничтожить.

Перед применением раствора провести его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения.

Совместимость раствора оксалоплатина для инфузии тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия. Применение оксалоплатина не требует прегидратации. Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалоплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалоплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация. Остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалоплатина, необходимо уничтожить по стандартной процедуре утилизации цитотоксических отходов в соответствии с действующими нормативными актами по уничтожению токсичных отходов.

Дети. Лекарственное средство предназначено для применения только взрослым. Соответствующих показаний для применения оксалоплатина детям не существует. Эффективность применения оксалоплатина в качестве монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Антидот оксалоплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-ФУ/ФК) наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные побочные эффекты (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты, как правило, наблюдались чаще и протекали тяжелее при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с терапией только 5-ФУ/ФК.

Побочные эффекты, указанные в таблице 1, наблюдались в ходе клинических исследований и выявлены в результате послерегистрационного опыта.

Частота побочных эффектов, указанных в таблице 7, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (>1/10000), неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Системы органов	Частота побочных реакций
	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Лабораторные исследования	Повышение уровней печеночных ферментов Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня ЛДГ в крови Увеличение массы тела (при адъювантной терапии)	Повышение уровня креатинина Потеря массы тела (при лечении метастатического рака)
Травмы, отравления и процедурные осложнения		Падения
Со стороны крови и лимфатической системы*	Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Лейкопения Лимфопения	Фебрильная нейтропения		Иммуноаллергическая тромбоцитопения Гемолитическая анемия ***
Со стороны нервной системы*	Периферическая сенсорная нейропатия Сенсорные расстройства Нарушение вкуса Головная боль	Головокружение Неврит двигательного нерва Менингизм		Дизартрия Синдром обратимой задней лейкоэнцефало-патии (СОЗЛ) (см. раздел «Особые меры безопасности»)
Со стороны органов зрения		Конъюнктивит Расстройства зрения		Временное снижение остроты зрения Расстройства поля зрения Оптический неврит Временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии
Со стороны других сенсорных органов			Ототоксичность	Глухота
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Одышка Кашель Носовое кровотечение	Икота Эмболия легочной артерии		Острые интерстициальные заболевания легких, иногда летальные Легочный фиброз**
Желудочно-кишечные расстройства*	Тошнота Диарея Рвота Стоматит/мукозит Боль в животе Запор	Диспепсия Гастроэзофаге-альный рефлюкс Желудочно-кишечное кровотечение Прямокишечное кровотечение	Парез кишечника Обструкция кишечника	Колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile, диарею Панкреатит
Со стороны почек и мочевыделительной системы		Гематурия Дизурия Нарушение частоты мочеиспускания
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Расстройства со стороны кожи Алопеция	Эксфолиация кожи (например, синдром «рук-ног») Эритематозная сыпь Сыпь Гипергидроз Расстройства со стороны ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Боль в спине	Артралгия Боль в костях
Расстройства метаболизма и питания	Анорексия Гипергликемия Гипокалиемия Гипернатриемия	Дегидратация Гипокальциемия	Метаболический ацидоз
Инфекции и инвазии*	Инфекции	Ринит Инфекции верхних дыхательных путей Нейтропенический сепсис	Сепсис+
Со стороны сосудов		Кровотечение Гиперемия Тромбофлебит глубоких вен Артериальная гипертензия Тромбоэмболия
Общие расстройства и состояние места введения	Повышенная утомляемость Лихорадка+++ Астения Боль Реакция в месте инъекции++++
Со стороны иммунной системы*	Аллергия/аллергическая реакция++
Психические расстройства		Депрессия Бессонница	Тревожность

* Подробно см. ниже.

** См. раздел «Меры предосторожности».

*** Микроангиопатическая гемолитическая анемия, ассоциированная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), или гемолитическая анемия с положительным пробой Кумбса (см. раздел «Меры предосторожности»).

• Часто наблюдалась септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень часто возникали аллергии/аллергические реакции, преимущественно во время инфузии и иногда заканчивавшиеся летальным исходом. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит и ринит. Сообщалось о реакциях анафилактического типа, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке, анафилактический шок или анафилактоидные реакции. Также сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, возникающих через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдалось повышение температуры тела, озноб (дрожь) инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без неё), а также, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Меры предосторожности»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 2

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ЛФ 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0
Нейтропенический сепсис	1,1	0,7	0,4	1,1	0,6	0,4

Редко (>1/10 000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром), в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитико-уремический синдром; аутоиммунная панцитопения; панцитопения; вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Таблица 3

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов Все степени	Адъювантная терапия Все степени
Сепсис (включая нейтропенический сепсис)	1,5	1,7

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе со смертельным исходом.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 4

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергии	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в основном в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, часто провоцируемые холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, увеличивается при увеличении количества курсов терапии.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), может потребоваться коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, может быть следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при применении кумулятивной дозы около 850 мг/м² (то есть 10 курсов) составляет приблизительно 10 %, кумулятивной дозы 1020 мг/м² (то есть 12 курсов) — приблизительно 20 %.

В большинстве случаев после прекращения лечения наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в лёгкой форме. Через 3 года и более у около 3 % пациентов выявляли либо стойкую локализованную парестезию умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезию, которая может мешать функциональной активности (0,5 %).

Сообщалось о острых невросенсорных нарушениях. Эти симптомы возникают в течение нескольких часов после введения препарата, часто вследствие действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявлений которого, по оценочным данным, составляет
1–2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / чувством удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией), ларингоспазма или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначали антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезают даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии в последующих курсах способствует снижению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, ощущение сжатия в горле или грудной клетке, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, одновременно или отдельно может возникать поражение черепных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, охриплости, которую иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения. Часто — падения.

Расстройства со стороны сердца. Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»). Частота неизвестна — острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU или бевацизумабом.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Желудочно-кишечные расстройства.

Таблица 5

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночно-желчные нарушения. Очень редко (≤ 1/10000): синдром обструкции синусоидов печени, также известный как окклюзионный синдром печеночных вен, или связанные с ним патологические изменения, включая пеліоз печени, узловую регенераторную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы. Очень редко (≤ 1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света и недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Не смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно со щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка.

По 25 мл или 50 мл раствора во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Только для применения в стационаре специалистами по онкологии.

Производитель.

Venus Remedies Limited.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIP Phase-I (Ext.), Battoli Kalan, Baddi, district Solan, Himachal Pradesh 173205, India.