Oksol

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ za zastosowania leku Oksol (Oxol)

SkÅ ad:

substancja czynna: 1 ml roztworu zawiera oksaliplatynÄ 2 mg;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

GÅ wĂ ne fizykochemiczne właściwości: przejrzysty, bezbarwny roztwĂ³r.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. ZwiÄ zki platyny. Oksaliplatyna. Kod ATC L01X A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Oksoliplatyna – lek przeciwnowotworowy należący do nowej klasy związków platyny, w których atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz oksalatem.

Oksoliplatyna jest pojedynczym enancjomerem (cis -[(1R,2R )-1,2-cykloheksandiamino-N,N '] oksalato(2-)-O,O '] platyny.

Oksoliplatyna wykazuje szeroki zakres cytotoksyczności in vitro oraz aktywności przeciwnowotworowej in vivo w różnych modelach nowotworów, w tym w modelach raka jelita grubego u ludzi. Oksoliplatyna wykazuje również aktywność in vitro oraz in vivo w różnych liniach komórkowych opornych na cisplatynę.

W połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) obserwowano działanie synergiczne in vitro oraz in vivo.

Badania mechanizmu działania, choć jeszcze niedostatecznie poznane, wskazują, że pochodne wodne powstające w wyniku biotransformacji oksoliplatyny wiążą się z DNA, tworząc wewnątrz- i międzystrzępkowe wiązania poprzeczne. W ten sposób zaburzany jest synteza DNA, co prowadzi do efektów cytotoksycznych i przeciwnowotworowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład i metabolizm. In vivo oksoliplatyna ulega intensywnej biotransformacji i nie wykrywa się jej w ultrafiltracie osocza już na końcu dwugodzinnego wstrzymania w dawce 130 mg/m²; 15 % podanej dawki pozostaje we krwi, a pozostałe 85 % szybko rozkłada się w tkankach (lub wydala z moczem). Platyna wiąże się z albuminą osocza.

Biotransformacja in vitro jest wynikiem nieenzymatycznej degradacji. Nie obserwuje się oznak metabolizmu pierścienia diaminocykloheksanowego (DACH) za pomocą cytochromu P450.

Oksoliplatyna ulega znacznej biotransformacji i nie wykrywa się jej w niezmienionej postaci w ultrafiltracie osocza krwi na końcu dwugodzinnego wlewu. Później w krążeniu ogólnoustrojowym wykrywano pojedyncze cytotoksyczne metabolity, w tym pochodne monochloro-, dichloro- oraz diakwao-DACH-platyny, obok niektórych nieaktywnych koniugatów.

Platyna wydala się głównie z moczem w ciągu pierwszych 48 godzin po podaniu. Do piątego dnia około 54 % całkowitej dawki wykrywa się w moczu, a mniej niż 3 % – w kale.

Farmakokinetyka w szczególnych przypadkach klinicznych.

Znaczne zmniejszenie klirensu z 17,55 ±2,18 l/godz do 9,95 ±1,91 l/godz obserwowano przy niewydolności nerek, razem ze statystycznie istotnym zmniejszeniem objętości rozkładu z

330 ± 40,9 do 241 ± 36,1 l. Wpływ ciężkiej niewydolności nerek na klirens platyny nie został zbadany.

Właściwości kliniczne.

Wskazania. Oksol w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym jest zalecany do:

• leczenia adiuwantowego raka jelita grubego w stadium III (stadium C wg klasyfikacji Dukes) po całkowitym usunięciu pierwotnej zmiany nowotworowej;
• leczenia raka jelita grubego uogólnionego.

Przeciwwskazania. Leku nie należy stosować u pacjentów:

• z podwyższoną wrażliwością na oksoliplatynę lub którykolwiek ze składników pomocniczych w wywiadzie;
• w okresie karmienia piersią;
• z mielosupresją (liczba neutrofili < 2×109/l i/lub liczba płytek krwi < 100×109/l) przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• z obwodową neuropatią czuciową towarzyszącą zaburzeniom czynnościowym przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia;
• z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Szczególne środki ostrożności.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek należy dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych oraz dostosować dawkę w zależności od poziomu toksyczności (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy zapewnić szczególnie dokładne monitorowanie pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiły objawy alergii na inne leki zawierające platynę. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podczas infuzji należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Ponowne podawanie oksoliplatyny tym pacjentom jest przeciwwskazane. Zgłaszano przypadki reakcji krzyżowych ze wszystkimi związkami platyny, które czasem kończyły się śmiercią.

W przypadku ekstrawazacji leku należy natychmiast przerwać infuzję i zastosować standardowe miejscowe leczenie objawowe.

Objawy neurologiczne. Należy dokładnie monitorować objawy neurotoksyczności oksoliplatyny, szczególnie w przypadku stosowania w połączeniu z lekami charakteryzującymi się specyficzną neurotoksycznością. Przed rozpoczęciem każdego wstrzyknięcia, a następnie okresowo po nim, należy przeprowadzić badanie neurologiczne pacjenta.

U pacjentów, u których podczas lub w ciągu kilku godzin po dwugodzinnej infuzji rozwija się ostra dysestezja gardła i gardła (patrz sekcja „Działania niepożądane”), kolejne podanie leku należy przeprowadzić nie wcześniej niż po 6 godzinach. Aby zapobiec wystąpieniu takiej dysestezji, należy poinformować pacjenta o konieczności unikania zimna oraz połykania świeżej/zimnej żywności i/lub napojów w ciągu kilku godzin po podaniu leku.

Neuropatia obwodowa. W przypadku wystąpienia objawów neurologicznych (parestezje, dysestezje), dostosowanie dawki oksoliplatyny powinno opierać się na czasie trwania i stopniu nasilenia tych objawów:

• jeśli objawy utrzymują się ponad 7 dni i niepokoją pacjenta, następną dawkę oksoliplatyny należy zmniejszyć o 25%;
• jeśli parestezje bez zaburzeń funkcjonalnych utrzymują się do następnego cyklu leczenia, następną dawkę oksoliplatyny należy zmniejszyć o 25%;
• jeśli parestezje z zaburzeniami funkcjonalnymi utrzymują się do następnego cyklu, leczenie oksoliplatyną należy przerwać;
• jeśli te objawy ustępują po przerwaniu leczenia oksoliplatyną, można rozważyć wznowienie terapii.

Należy poinformować pacjentów, że objawy sensorycznej neuropatii obwodowej mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. Umiarkowane zlokalizowane parestezje lub parestezje mogące zakłócać czynności funkcjonalne mogą występować przez ponad 3 lata po zakończeniu terapii adiuwantnej.

Zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT). Zgłoszono przypadki wystąpienia zespołu odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT, znanej również jako ZOE – zespół odwracalnej encefalopatii tylnej) u pacjentów otrzymujących oksoliplatynę w ramach skojarzonej chemioterapii. ZOLT to rzadkie, odwracalne, szybko postępujące zaburzenie neurologiczne, które może towarzyszyć drgawkom, nadciśnieniu tętniczemu, bólowi głowy, dezorientacji, ślepotę oraz innym zaburzeniom wzrokowym i neurologicznym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rozpoznanie ZOLT potwierdza się za pomocą metod wizualizacji mózgu, najlepiej MRI (rezonansu magnetycznego).

Nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie i zmiany hematologiczne. Toksyczność przewodu pokarmowego oksoliplatyny, objawiająca się nudnościami i wymiotami, wymaga stosowania leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania i/lub leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężka biegunka i/lub wymioty mogą prowadzić do odwodnienia organizmu, niedrożności paralitycznej jelita, obturacji jelita, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń funkcji nerek, szczególnie przy skojarzonym stosowaniu oksoliplatyny z 5-fluorouracylem.

Podczas stosowania oksoliplatyny zgłaszano przypadki niedokrwienia jelita, w tym zakończone śmiercią. W przypadku wystąpienia niedokrwienia jelita należy odstawić oksoliplatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku rozwoju toksyczności hematologicznej (liczba neutrofili <1,5×10⁹/l lub liczba płytek krwi <50×10⁹/l) rozpoczęcie kolejnego cyklu należy odłożyć do osiągnięcia dopuszczalnych poziomów wskaźników hematologicznych. Przed rozpoczęciem terapii oksoliplatyną oraz przed każdym kolejnym cyklem należy wykonać rozwinięty morfologię z rozmazem. Efekty mielosupresyjne leku mogą nasilać odpowiednie efekty współcześnie stosowanych leków chemioterapeutyków. U pacjentów z ciężką i trwałą mielosupresją występuje wysokie ryzyko chorób zakaźnych. U pacjentów otrzymujących oksoliplatynę obserwowano przypadki sepsy, sepsy neutropenicznego i szoku septycznego, w tym zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych zjawisk należy odstawić oksoliplatynę.

Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki/wymiotów, mucozytu/stomatytu oraz neutropenii po podaniu oksoliplatyny i 5-fluorouracylu należy natychmiast skontaktować się z lekarzem w celu odpowiedniego leczenia tych objawów.

W przypadku rozwoju mucozytu/stomatytu, towarzyszącego lub nie towarzyszącego neutropenii, kolejne podanie leku należy odłożyć, aż objawy mucozytu/stomatytu ustąpią i osiągną stopień nasilenia I lub niższy oraz/lub do osiągnięcia liczby neutrofili >1,5×10⁹/l. Jeśli oksoliplatyna jest stosowana w połączeniu z 5-fluorouracylem (z kwasem folinowym lub bez), ze względu na toksyczność 5-fluorouracylu zazwyczaj zaleca się dostosowanie jego dawki.

W przypadku biegunki stopnia IV (według klasyfikacji WHO), neutropenii stopnia III–IV (liczba neutrofili <1×10⁹/l), febrilnej neutropenii (podwyższenie temperatury ciała o nieznanej przyczynie bez klinicznie lub mikrobiologicznie potwierdzonej infekcji przy bezwzględnej liczbie neutrofili <1,0×10⁹/l), pojedynczego podwyższenia temperatury ciała >38,3 °C lub trwałego podwyższenia temperatury ciała >38 °C przez ponad 1 godzinę, trombocytopenii stopnia III–IV (liczba płytek krwi <50×10⁹/l) przy zmniejszeniu dawki 5-fluorouracylu należy również zmniejszyć dawkę oksoliplatyny o 25%.

Objawy płucne. W przypadku wystąpienia objawów oddechowych niejasnego pochodzenia, takich jak kaszel nieproduktywny, duszność, chrzęsty lub infiltraty płucne w prześwietleniu, należy przerwać leczenie oksoliplatyną do wykluczenia zapalenia płuc typu interstycyjnego poprzez dodatkowe badania płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony krwi. Zespół hemolityczno-uremiczny (ZHU) jest ciężkim, zagrażającym życiu działaniem niepożądanym (częstość nieznana). Oksoliplatynę należy odstawić przy pierwszych objawach wskazujących na mikroangiopatyczną anemię hemolityczną, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny przy współistniejącej trombocytopenii lub podwyższenie poziomów bilirubiny, kreatyniny, mocznika we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Niewydolność nerek może być nieodwracalna po odstawieniu leku i może wymagać dializy.

W związku z leczeniem oksoliplatyną odnotowano przypadki rozsianej wewnątrzwążowej krzepnięcia krwi (ZWK), w tym zakończone śmiercią. W przypadku wystąpienia ZWK należy odstawić oksoliplatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci z chorobami związanymi z rozwojem ZWK, takimi jak infekcje, sepsa itp., wymagają szczególnie dokładnego nadzoru.

Wydłużenie odcinka QT. Wydłużenie odcinka QT zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, w tym komorowej tachykardii polimorficznej (torsade de pointes), która może mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wymagane jest dokładne okresowe monitorowanie odcinka QT przed i po podaniu oksoliplatyny. Szczególny nadzór jest wskazany u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie lub skłonnością do jego wydłużenia, u pacjentów przyjmujących leki mogące wydłużać odcinek QT oraz u pacjentów z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.

Rabdomioliza. U pacjentów otrzymujących oksoliplatynę odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym zakończone śmiercią. W przypadku wystąpienia bólu mięśni i obrzęku mięśni w połączeniu ze słabością, podwyższeniem temperatury ciała lub ciemnieniem moczu należy odstawić oksoliplatynę. Po potwierdzeniu rozpoznania rabdomiolizy należy rozpocząć odpowiednie leczenie. W przypadku jednoczesnego stosowania oksoliplatyny z lekami związanymi z wystąpieniem rabdomiolizy, wskazany jest szczególnie dokładny nadzór nad pacjentem (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Ulczycowe zmiany przewodu pokarmowego / krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego. Leczenie oksoliplatyną może prowadzić do powstawania zmian owrzodzeniowych przewodu pokarmowego oraz powikłań takich jak krwawienia i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny przebieg. W przypadku wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego należy odstawić oksoliplatynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Objawy ze strony wątroby. W przypadku zaburzeń funkcji wątroby w badaniach, splenomegalii lub nadciśnienia wrotnego, niezwiązanych z przerzutami do wątroby, należy wziąć pod uwagę możliwość pojedynczych przypadków zaburzeń naczyniowych wątroby spowodowanych działaniem leku.

Ciąża. W sprawie stosowania u kobiet w ciąży patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Plodność. Podczas badań przedklinicznych stwierdzono genotoksyczne działanie oksoliplatyny. Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne przez cały okres przyjmowania oksoliplatyny i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii, a także skonsultować możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii, ponieważ oksoliplatyna może spowodować nieodwracalne bezpłodzie. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania leku i stosować wiarygodne środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne ostrzeżenia. W przypadku podania oksoliplatyny drogą dootrzewnową (która nie jest drogą podania zalecaną w instrukcji stosowania leku) może dojść do krwawienia otrzewnowego.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U pacjentów, którzy otrzymali jednorazową dawkę oksoliplatyny 85 mg/m² bezpośrednio przed podaniem 5-fluorouracylu, nie zaobserwowano zmiany działania farmakologicznego 5-fluorouracylu.

W badaniach in vitro nie zaobserwowano istotnego wypierania oksoliplatyny związanej z białkami osocza przez następujące leki: erytromycynę, salicylany, granisetron, paklitaksel i wapronat sodu.

W przypadku jednoczesnego stosowania oksoliplatyny z innymi lekami mogący wydłużać odcinek QT, należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować odcinek QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku jednoczesnego stosowania oksoliplatyny z innymi lekami związanymi z wystąpieniem rabdomiolizy, zaleca się zachowanie ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Zastosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Obecnie brak informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksalipplatyny w leczeniu kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną.

W związku z tym oksalipplatynę nie zaleca się stosować w okresie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Pytanie o stosowanie oksalipplatyny w leczeniu kobiety w ciąży może być rozważane wyłącznie po uprzednim wyraźnym poinformowaniu pacjentki o ryzyku dla płodu oraz uzyskaniu jej zgody.

Podczas przyjmowania leku pacjenci powinni stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne. Należy kontynuować ich stosowanie po zakończeniu leczenia: u kobiet przez 4 miesiące, u mężczyzn – przez 6 miesięcy.

Płodność. Oksalipplatyna może negatywnie wpływać na płodność. W związku z potencjalnym działaniem genotoksycznym oksalipplatyny należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne podczas leczenia tym lekiem oraz przez 4 miesiące u kobiet i 6 miesięcy u mężczyzn po zakończeniu tego leczenia.

Karmienie piersią. Przejście oksalipplatyny do mleka matki nie zostało zbadane. W czasie leczenia oksalipplatyną karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn. Wpływ leku na zdolność do kierowania pojazdami nie był badany. Jednakże, ponieważ przyjmowanie oksalipplatyny zwiększa ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, nudności, wymiotów oraz innych objawów neurologicznych wpływających na chód i równowagę, leczenie może mieć nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność do kierowania pojazdami.

Na zdolność pacjentów do kierowania pojazdami i pracy z maszynami mogą wpływać zaburzenia wzroku, w tym tymczasowa utrata wzroku (przechodząca po zakończeniu terapii). W związku z tym pacjentów należy ostrzec o możliwym wpływie tych objawów na zdolność do kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lekarstwo przeznaczone wyłącznie do leczenia dorosłych.

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu adiuwantowym wynosi 85 mg/m2 dożylnie, powtarzana co dwa tygodnie przez 12 cykli (6 miesięcy).

Zalecana dawka oksaliplatyny w leczeniu przerzutowego nowotworu jelita grubego wynosi 85 mg/m2 dożylnie, powtarzana co dwa tygodnie aż do ustania progresji choroby lub wystąpienia objawów nietolerowanej toksyczności.

Dawkę należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji przez pacjenta (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

Oksaliplatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropiryminy, np. przed podaniem 5-fluorouracylu.

Oksaliplatynę podaje się w formie 2–6-godzinnej infuzji dożylnej, rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml; stężenie 0,7 mg/ml odpowiada najwyższemu stężeniu stosowanemu w praktyce klinicznej przy dawce oksaliplatyny 85 mg/m2.

Oksaliplatynę podaje się zazwyczaj w połączeniu z ciągłą infuzją 5-fluorouracylu.

W schemacie leczenia powtarzanym co dwa tygodnie zaleca się tryb dawkowania obejmujący bolusowe podanie 5-fluorouracylu oraz ciągłą infuzję 5-fluorouracylu.

Osobliwe kategorie pacjentów.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek. Oksaliplatyny nie wolno stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności nerek zalecana dawka oksaliplatyny wynosi 85 mg/m2 (patrz sekcje „Specjalne środki ostrożności” oraz „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Niewydolność wątroby. W badaniu fazy I z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby różnego stopnia nasilenia częstość i ciężkość zaburzeń hepatobilarnych była związana z postępem choroby i istniejącymi odchyleniami w funkcji wątroby.

W trakcie badań klinicznych nie przeprowadzono specjalnej korekty dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie zaobserwowano zwiększonej toksyczności oksaliplatyny stosowanej jako monoterapii lub w połączeniu z 5-fluorouracylem u pacjentów powyżej 65 roku życia. W związku z tym nie ma potrzeby specjalnej korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci. Nie istnieje odpowiednie wskazanie do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksaliplatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami litymi nie została potwierdzona (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sposób stosowania.

Przed podaniem oksaliplatynę należy rozcieńczyć. Do rozcieńczania w celu przygotowania roztworu do infuzji należy stosować wyłącznie zalecany rozcieńczalnik – 5 % roztwór glukozy.

Oksaliplatynę stosuje się w formie infuzji dożylnej. Stosowanie lekarstwa nie wymaga hiperhydratacji.

Oksaliplatynę rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml podaje się do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin.

Infuzję oksaliplatyny należy zawsze przeprowadzać wcześniej niż infuzję 5-fluorouracylu.

W przypadku powstania hematomy w miejscu wstrzyknięcia należy natychmiast przerwać podawanie lekarstwa.

Instrukcje dotyczące stosowania i utylizacji. Przy przygotowywaniu roztworów oksaliplatyny należy zachować środki ostrożności, tak jak w przypadku pracy z innymi potencjalnie toksycznymi substancjami.

Obieg z tą cytotoksyczną substancją wymaga od personelu medycznego podjęcia wszystkich środków ostrożności w celu zapewnienia ochrony pracownika i jego otoczenia.

Przygotowanie roztworów do wstrzykiwań cytotoksycznych substancji powinien przeprowadzać doświadczony specjalista, obeznany z zasadami stosowania tych leków, z zachowaniem warunków gwarantujących ochronę środowiska i przede wszystkim personelu pracującego z tymi lekami. Konieczna jest obecność specjalnie wydzielonego obszaru przeznaczonego do wykonywania czynności przygotowawczych. W wydzielonym obszarze zabronione jest palenie, spożywanie posiłków lub napojów.

Personel powinien być zaopatrzony w odpowiedni materiał do pracy z lekiem: fartuchy medyczne z długimi rękawami, maseczki ochronne, nakrycia głowy, okulary ochronne, sterylne jednorazowe rękawiczki, ochronne powłoki na stanowisko pracy, pojemniki i worki na odpady.

Szczególna ostrożność jest konieczna przy kontakcie z wydalaniami i treścią wymiotną pacjenta.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o konieczności unikania pracy z substancjami cytotoksycznymi.

Z uszkodzoną opakowaniem należy postępować z zachowaniem tych ostrzeżeń i traktować ją jako skażony odpad. Skażone odpady należy spalać w odpornych, zamkniętych pojemnikach z odpowiednim oznakowaniem (patrz podsekcja „Utylizacja” poniżej).

W przypadku przypadkowego kontaktu roztworu oksaliplatyny, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

W przypadku przypadkowego kontaktu roztworu oksaliplatyny, odtworzonego roztworu lub roztworu do infuzji z błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć wodą dotknięty obszar.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące podania.

• Nigdy nie stosować lekarstwa w nierzozcieńczonej postaci.
• Stosować wyłącznie zalecane rozcieńczalniki.

Stosowanie z kwasem folinowym (dinatrium folynianem lub wapniem folynianem).

2–6-godzinną infuzję dożylną oksaliplatyny 85 mg/m2 w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy przeprowadza się w tym samym czasie, co infuzję dożylną kwasu folinowego w 5 % roztworze glukozy, za pomocą dwururkowego systemu infuzyjnego z rozgałęzieniem bezpośrednio przed miejscem infuzji.

Te dwa lekarstwa nie mogą być mieszane w jednym worku infuzyjnym. Kwas folinowy nie powinien zawierać trometamolu jako substancji pomocniczej. Należy go rozcieńczać wyłącznie 5 % roztworem glukozy i nigdy nie stosować do tego celu roztworów alkalicznych ani chlorku sodu lub roztworów zawierających chlorki.

Stosowanie z 5-fluorouracylem.

Oksaliplatynę należy zawsze podawać wcześniej niż fluoropiryminy, np. przed podaniem 5-fluorouracylu.

Po podaniu oksaliplatyny należy przepłukać system infuzyjny i dopiero po tym podawać 5-fluorouracyl.

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące leków, które można łączyć z oksaliplatyną, należy skonsultować się z charakterystyką produktu leczniczego odpowiedniego producenta.

Roztwór do infuzji. Przed zastosowaniem należy przeprowadzić kontrolę wizualną. Można stosować wyłącznie klarowny roztwór bez cząsteczek.

Lekarstwo przeznaczone jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany roztwór należy zniszczyć.

Rozcieńczanie przed infuzją. Należy pobrać z fiolki odpowiednią ilość roztworu i rozcieńczyć ją w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia oksaliplatyny od 0,2 mg/ml do 0,7 mg/ml. Stabilność fizyko-chemiczna oksaliplatyny została potwierdzona przy stężeniu od 0,2 mg/ml do 2 mg/ml.

Podawać w formie infuzji dożylnej.

Po rozcieńczeniu 5 % roztworem glukozy stabilność fizyko-chemiczna roztworu zachowuje się przez 48 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C lub 24 godziny w temperaturze 25 °C.

Jednakże z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór należy stosować natychmiast.

Jeśli roztwór nie został podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za przestrzeganie warunków i czasu przechowywania ponosi wyłącznie specjalista stosujący roztwór. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli rozcieńczenie przeprowadzono z zachowaniem zasad aseptyki w kontrolowanych i standaryzowanych warunkach.

Infuzyjny roztwór należy użyć natychmiast.

Lekarstwo przeznaczone jest do jednorazowego użytku. Nieużywany roztwór należy zniszczyć.

Przed zastosowaniem należy przeprowadzić kontrolę wizualną roztworu. Można stosować wyłącznie klarowny roztwór bez cząsteczek.

Nie stosować roztworów zawierających chlorki ani roztworu chlorku sodu do rozcieńczania.

Zgodność roztworu oksaliplatyny do infuzji została przetestowana ze standardowymi systemami do podania z tworzywa PVC.

Infuzja. Stosowanie oksaliplatyny nie wymaga prehydratacji. Oksaliplatynę rozcieńczoną w 250–500 ml 5 % roztworu glukozy w celu uzyskania stężenia nie mniejszego niż 0,2 mg/ml podaje się do żyły obwodowej lub centralnej w ciągu 2–6 godzin. W przypadku stosowania oksaliplatyny w połączeniu z 5-fluorouracylem infuzja oksaliplatyny powinna poprzedzać podanie 5-fluorouracylu.

Utylizacja. Odpady lekarstwa oraz wszystkie przedmioty używane do rozpuszczania i podawania oksaliplatyny należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą utylizacji odpadów cytotoksycznych, zgodnie z obowiązującymi aktami normatywnymi dotyczącymi niszczenia odpadów toksycznych.

Dzieci. Lekarstwo przeznaczone jest wyłącznie do stosowania u dorosłych. Nie istnieje odpowiednie wskazanie do stosowania oksaliplatyny u dzieci. Skuteczność stosowania oksaliplatyny jako monoterapii u dzieci z nowotworami litymi nie została potwierdzona (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Nieznany jest antydotum oksaliplatyny. W przypadku przedawkowania można spodziewać się nasilenia objawów działań niepożądanych. Należy prowadzić kontrolę hematologiczną równolegle z leczeniem objawowym innych objawów zatrucia.

Efekty uboczne.

Podczas leczenia skojarzonego oksaliplatyną i 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/KF) najczęściej obserwowano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i mukozyt), zaburzenia hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia) oraz zaburzenia neurologiczne (ostra i zależna od dawki neuropatia obwodowa czuciowa). Działania te występowały ogólnie częściej i miały cięższy przebieg przy stosowaniu oksaliplatyny w połączeniu z 5-FU/KF niż przy leczeniu samym 5-FU/KF.

Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 obserwowano podczas badań klinicznych oraz zgłaszano je na podstawie doświadczeń pogwarancyjnych.

Częstotliwość działań niepożądanych wymienionych w tabeli 7 określono według następujących kryteriów: bardzo często (>1/10), często (>1/100, <1/10), rzadko (>1/1000, <1/100), niezbyt często (>1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (>1/10000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

* Szczegółowe informacje poniżej.

** Zobacz sekcję „Środki ostrożności szczególne”.

*** Mikroangiopatyczna anemia hemolityczna związana z zespołem hemolityczno-mocznicowym (HUS) lub anemia hemolityczna z dodatnim testem Coombsa (zobacz sekcję „Środki ostrożności szczególne”).

• Często obserwowana septyczna neutropenia, w tym zakończona zgonem.

++ Bardzo często występujące reakcje alergiczne, pojawiające się głównie podczas infuzji i czasem kończące się zgonem. Do częstych reakcji alergicznych należą wysypka skórna (w szczególności pokrzywka), zapalenie spojówek i katar. Reakcje anafilaktyczne, w tym skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, hipotensja tętnicza, uczucie bólu w klatce piersiowej oraz szok anafilaktyczny lub reakcje anafilakto-idowe. Opisywano również reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, pojawiające się kilka godzin lub nawet dni po infuzji.

+++ Bardzo często obserwowane podwyższenie temperatury ciała i dreszcze (drżenie), zarówno infekcyjne (z wystąpieniem neutropenii gorączkowej lub bez), jak i możliwe o podłożu immunologicznym.

++++ Obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból lokalny, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzep. Ekstrawazacja może również powodować ból i stan zapalny w miejscu, które mogą być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym nekrozy, szczególnie przy dożylnej infuzji oksaliplatyny do żyły obwodowej (zobacz sekcję „Środki ostrożności szczególne”).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego.

Tabela 2

Częstotliwość występowania działań niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Rzadko (>1/10 000, <1/1000): rozproszone wewnątrznaczyniowe krzepnięcie krwi (ZWK), w tym zakończone śmiertelnie (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie posprzedażowym (częstość nieznana): zespół hemolityczno-mocznicowy; autoimmunologiczna pancytopenia; pancytopenia; wtórny białaczka.

Choroby zakaźne i pasożytnicze.

Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów (%), według stopni

Tabela 3

Efekty uboczne obserwowane w okresie po rejestracji (o nieznanej częstości): szok septyczny, w tym zakończony zgonem.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego.

Tabela 4

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości): reakcje opóźnionej nadwrażliwości.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Toksyczność neurologiczna oksaliplatyny zależy od dawki. Objawia się głównie jako neuropatie czuciowe obwodowe, charakteryzujące się dysestezją i/lub parestezją kończyn, towarzyszącą lub nie towarzyszącą napadom drgawek, często wywoływanym przez zimno. Objawy te występują u około 95 % pacjentów poddawanych leczeniu. Czas trwania tych objawów, które zazwyczaj ustępują między cyklami leczenia, wydłuża się wraz ze wzrostem liczby cykli leczenia.

W zależności od czasu trwania objawów, takich jak ból i/lub zaburzenia funkcji (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), może być konieczna korekta dawki lub nawet odstawienie leczenia. Takie zaburzenie funkcji jak trudności w wykonywaniu precyzyjnych ruchów może być możliwym skutkiem zaburzeń funkcji czuciowych. Ryzyko wystąpienia trwałych objawów przy zastosowaniu dawki kumulacyjnej około 850 mg/m² (czyli 10 cykli) wynosi około 10 %, przy dawce kumulacyjnej 1020 mg/m² (czyli 12 cykli) – około 20 %.

W większości przypadków obserwuje się pozytywną dynamikę objawów neurologicznych lub pełne ustąpienie objawów w momencie zakończenia leczenia.

Sześć miesięcy po zakończeniu terapii adiuwantnej raka jelita grubego u 87 % pacjentów nie stwierdzono objawów lub występowały one w lekkiej formie. Po trzech latach i dłużej u około 3 % pacjentów stwierdzono albo trwałą, lokalizowaną parestezję umiarkowanego nasilenia (2,3 %), albo parestezję mogące utrudniać funkcjonowanie (0,5 %).

Zgłaszano ostry stan uszkodzenia nerwów czuciowych. Objawy te pojawiają się w ciągu kilku godzin po podaniu leku, często jako skutek działania zimna. Charakteryzują się przemijającą parestezją, dysestezją i hipozestezją. Ten ostry zespół farynkolaryngealnej dysestezji, którego częstość występowania szacuje się na 1–2 %, charakteryzuje się subiektywnym uczuciem duszności lub dyspnei / uczuciem duszenia bez żadnych obiektywnych objawów zespołu ostrej niewydolności oddechowej (nie towarzyszy mu cyanoza ani hipoksja), laryngospazmu lub bronchospazmu (bez stridoru ani świstów oddechowych).

Chociaż w takich przypadkach stosowano leki przeciwhistaminowe i leki rozszerzające oskrzela, objawy te szybko ustępują, nawet bez leczenia. Wydłużenie czasu infuzji w kolejnych cyklach leczenia przyczynia się do zmniejszenia częstości występowania tego zespołu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Obserwowano również inne objawy: skurcze żuchwy, skurcze mięśni, mimowolne skurcze mięśni, mioklonusy, zaburzenia koordynacji ruchów, chódzienia, ataksję, zaburzenia równowagi, ucisk gardła lub klatki piersiowej, osłabienie, dyskomfort i ból. Ponadto, jednocześnie lub oddzielnie, może wystąpić uszkodzenie nerwów czaszkowych w postaci opadania powiek (ptosis), podwójnego widzenia (diplopii), afonii, dysfonii, chrypki, czasem nazywanej porażeniem strun głosowych, dysestezji języka lub dysartrii, czasem nazywanej afazją, neuralgii nerwu trójdzielnego, bólu twarzy lub oczu, obniżenia ostrości wzroku, zaburzeń pola widzenia.

Inne objawy neurologiczne, takie jak dysartria, utrata głębokich odruchów ścięgnistych i objaw Lhermitte’a, obserwowano podczas leczenia oksaliplatyną. Zgłaszano również pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego.

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości): drgawki, zaburzenia mózgowo-naczyniowe ischemiczne i krwotoczne. Często – upadki.

Zaburzenia ze strony serca. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości): wydłużenie interwału QT, które może prowadzić do wystąpienia arytmii komorowych, w tym komorowej tachyarytmii polimorficznej (torsade de pointes), mogącej mieć śmiertelny skutek (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Częstość nieznana – zespół ostrej niedokrwienności serca, w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów otrzymujących oksaliplatynę w połączeniu z 5-FU lub bevacizumabem.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzyłojowej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pozarejestracyjnym (o nieznanej częstości): laryngospazm; zapalenie płuc i zapalenie oskrzelopłucne, w tym zakończone śmiercią.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Tabela 5

Częstość występowania reakcji niepożądanych u pacjentów (%), według stopnia

Zalecane jest leczenie lub profilaktyczne stosowanie silnych środków przeciwwymiotnych.

Ciężka biegunka/wymioty mogą prowadzić do odwodnienia, niedrożności paralitycznej jelita, obturacji jelita, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej oraz niewydolności nerek, szczególnie przy współczesnym stosowaniu oksaliplatyny z 5-fluorouracylem.

Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): niedokrwienie jelita, w tym zakończone śmiertelnie (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), zapalenie przełyku.

Ulcerozacje i perforacje przewodu pokarmowego, które mogą mieć śmiertelny przebieg (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rozstroje wątrobowo-żółciowe. Bardzo rzadko (≤ 1/10000): zespół obturacji zatok wątrobowych, znany również jako zespół weno-okluzyjny wątroby, lub powiązane z nim zmiany patologiczne, w tym pelioza wątroby, węzłowa hiperplazja regeneracyjna oraz fibroza peri-sinusoidalna. Objawami klinicznymi mogą być nadciśnienie wrotne i/lub podwyższenie stężenia aminotransferaz.

Rozstroje ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): rabdomioliza, w tym zakończona śmiercią (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rozstroje ze strony nerek i układu moczowego. Bardzo rzadko (≤ 1/10000): ostry martwiczy nefropatia rurkowa, ostry nefryt interpoczytkowy oraz ostra niewydolność nerek.

Rozstroje ze strony skóry i tkanki podskórnej. Reakcje niepożądane obserwowane w okresie pogwarancyjnym (częstość nieznana): zapalenie naczyń leukocytoklastyczne.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nie mieszać rozcieńczonego leku z innymi lekami w jednym fiolkę lub układzie do infuzji, które nie są wskazane w instrukcji do stosowania medycznego.

Nie stosować jednoczesnego z lekami lub środowiskami o odczynie zasadowym (szczególnie z 5-fluorouracylem, roztworami zasadowymi, trometamolem oraz lekami zawierającymi kwas folinowy i trometamol jako substancje pomocnicze).

Roztwory zasadowe i leki wpływają negatywnie na stabilność oksaliplatyny.

Nie rozcieńczać roztworami soli zawierającymi chlorki (w tym chlorki Ca, K i Na).

Nie mieszać z innymi lekami w tej samej fiolce do infuzji lub układzie do wlewu dożylnego.

Nie stosować środków do wstrzykiwań zawierających glin.

Opakowanie.

Po 25 ml lub 50 ml roztworu w fiolce. Po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Tylko do stosowania w warunkach szpitalnych przez specjalistów onkologów.

Producent.

Venus Remedies Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIP Phase-I (Ext.), Battoli Kalan, Baddi, district Solan, Himachal Pradesh 173205, Indie.