Oksol

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento OXOL (OXOL)

Composición:

Principio activo: 1 ml de solución contiene 2 mg de oxaliplatino;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino. Oxaliplatino. Código ATC L01XA03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

El oxaliplatino es un medicamento antineoplásico que pertenece a una nueva clase de compuestos de platino, en los cuales el átomo de platino forma un complejo con 1,2-diaminociclohexano (DACH) y oxalato.

El oxaliplatino es un único enantiómero (cis-[(1R,2R)-1,2-diaminociclohexano-N,N'] oxalato(2-)-O,O'] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro tanto de citotoxicidad in vitro como de actividad antineoplásica in vivo en diversos modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal humano. El oxaliplatino también demuestra actividad in vitro e in vivo frente a distintas líneas celulares resistentes a la cisplatina.

En combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), se ha observado un efecto citotóxico sinérgico in vitro e in vivo.

Los estudios sobre el mecanismo de acción, aunque aún no completamente elucidado, indican que los derivados acuosos formados tras la biotransformación del oxaliplatino interactúan con el ADN mediante la formación de enlaces cruzados intra- e interhebras. De esta manera, se interrumpe la síntesis del ADN, lo que provoca efectos citotóxicos y antineoplásicos.

Farmacocinética.

Distribución y metabolismo. In vivo, el oxaliplatino se biotransforma activamente y no se detecta en el ultrafiltrado plasmático al final de la infusión de dos horas a una dosis de 130 mg/m²; en este momento, el 15 % de la dosis administrada permanece en la sangre, mientras que el otro 85 % se distribuye rápidamente en los tejidos (o se excreta por orina). La platina se une a la albúmina plasmática.

La biotransformación in vitro es resultado de una degradación no enzimática. No se han observado signos de metabolismo del anillo diaminociclohexano (DACH) mediado por el citocromo P450.

El oxaliplatino sufre una biotransformación considerable y no se detecta en forma inalterada en el ultrafiltrado plasmático al final de la infusión de dos horas. Posteriormente, se han detectado en la circulación sistémica varios metabolitos citotóxicos, incluyendo derivados monocloro-, dicloro- y diaqua- de la platina-DACH, junto con algunos conjugados inactivos.

La platina se excreta principalmente por orina durante las primeras 48 horas tras la administración. Hasta el quinto día, aproximadamente el 54 % de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3 % en las heces.

Farmacocinética en situaciones clínicas especiales.

Se observó una reducción significativa del aclaramiento, desde 17,55 ± 2,18 l/h hasta 9,95 ± 1,91 l/h, en caso de insuficiencia renal, junto con una disminución estadísticamente significativa del volumen de distribución desde 330 ± 40,9 hasta 241 ± 36,1 l. El impacto de una insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino no ha sido estudiado.

Características clínicas.

Indicaciones. En combinación con 5-fluorouracilo y ácido fólico, se recomienda el oxaliplatino para:

• el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal en estadio III (estadio C según la clasificación de Duke) tras la resección completa del tumor primario;
• el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones. No se recomienda utilizar este medicamento en pacientes:

• con hipersensibilidad conocida al oxaliplatino o a cualquiera de los excipientes;
• durante el período de lactancia;
• con mielosupresión (recuento de neutrófilos < 2×10⁹/l y/o recuento de plaquetas < 100×10⁹/l) antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;
• con neuropatía sensorial periférica que presente alteraciones funcionales antes del inicio del primer ciclo de tratamiento;
• con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámica»).

Precauciones especiales de seguridad.

Alteraciones de la función renal. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado para detectar reacciones adversas y ajustar la dosis según el nivel de toxicidad (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinámia»).

Reacciones de hipersensibilidad. Se debe garantizar una observación especialmente cuidadosa en pacientes con antecedentes de alergia a otros medicamentos que contienen platino. En caso de reacciones anafilácticas durante la infusión, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y comenzar el tratamiento sintomático adecuado. La readministración de oxaliplatino en estos pacientes está contraindicada. Se han notificado casos de reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, que en ocasiones han tenido desenlace letal.

En caso de extravasación del medicamento, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y administrar el tratamiento sintomático local habitual.

Síntomas neurológicos. Se debe controlar cuidadosamente la aparición de toxicidad neurológica por oxaliplatino, especialmente cuando se utiliza en combinación con medicamentos que presentan toxicidad neurológica específica. Antes de cada administración y posteriormente de forma periódica, se debe realizar un examen neurológico al paciente.

En pacientes que desarrollen disestesia orofaríngea aguda durante o en las primeras horas tras la infusión de dos horas (véase la sección «Reacciones adversas»), la siguiente administración del medicamento no debe realizarse antes de 6 horas. Para prevenir esta disestesia, se debe informar al paciente sobre la necesidad de evitar el frío y la ingesta de alimentos y/o bebidas frías o frescas durante varias horas tras la administración del medicamento.

Neuropatía periférica. Si aparecen síntomas neurológicos (parestesia, disestesia), el ajuste de la dosis de oxaliplatino debe basarse en la duración y gravedad de estos síntomas:

• si los síntomas persisten más de 7 días y causan molestias al paciente, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse en un 25 %;
• si la parestesia sin alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo de tratamiento, la siguiente dosis de oxaliplatino debe reducirse en un 25 %;
• si la parestesia con alteraciones funcionales persiste hasta el siguiente ciclo, el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse;
• si estos síntomas desaparecen tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento.

Se debe informar a los pacientes de que los síntomas de neuropatía periférica sensorial pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. Puede observarse parestesia localizada moderada o parestesia que afecte a la actividad funcional durante más de 3 años tras la finalización del tratamiento adyuvante.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR, también conocido como SLEP — síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes que recibieron oxaliplatino como parte de una quimioterapia combinada. El SLPR es una enfermedad neurológica reversible rara, que se desarrolla rápidamente y puede presentarse con convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos (véase la sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico de SLPR se confirma mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente RM (resonancia magnética).

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y alteraciones hematológicas. La toxicidad gastrointestinal del oxaliplatino, que se manifiesta como náuseas y vómitos, requiere el uso de medicamentos antieméticos con fines profilácticos y/o terapéuticos (véase la sección «Reacciones adversas»).

La diarrea intensa y/o los vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipocalemia, acidosis metabólica y alteración de la función renal, especialmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Se han notificado casos de isquemia intestinal con oxaliplatino, incluyendo casos con desenlace letal. En caso de isquemia intestinal, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

En caso de desarrollarse toxicidad hematológica (recuento de neutrófilos <1,5×10⁹/l o recuento de plaquetas <50×10⁹/l), se debe posponer el inicio del siguiente ciclo hasta que se alcancen niveles hematológicos aceptables. Se debe realizar un hemograma completo con fórmula leucocitaria antes del inicio del tratamiento con oxaliplatino y antes de cada ciclo subsiguiente. Los efectos mielosupresores del medicamento pueden potenciar los efectos de otros agentes quimioterapéuticos administrados simultáneamente. Los pacientes con mielosupresión grave y persistente presentan un alto riesgo de enfermedades infecciosas. En pacientes tratados con oxaliplatino se han observado casos de sepsis, sepsis neutrópenica y shock séptico, incluyendo casos con desenlace letal (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de presentarse cualquiera de estos eventos, se debe suspender el oxaliplatino.

Se debe informar a los pacientes de que, en caso de desarrollar diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis o neutropenia tras la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo, deben acudir inmediatamente al médico para recibir el tratamiento adecuado de estos síntomas.

En caso de desarrollarse mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, la siguiente administración del medicamento debe posponerse hasta que los signos de mucositis/estomatitis disminuyan y alcancen grado I o inferior y/o hasta que el recuento de neutrófilos sea >1,5×10⁹/l. Si el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (con o sin ácido fólico), debido a la toxicidad del 5-fluorouracilo, generalmente se recomienda ajustar su dosis.

En caso de diarrea grado IV (según la clasificación de la OMS), neutropenia grados III-IV (recuento de neutrófilos <1×10⁹/l), neutropenia febril (aumento de la temperatura corporal sin infección clínicamente o microbiológicamente confirmada con recuento absoluto de neutrófilos <1,0×10⁹/l), aumento aislado de la temperatura corporal >38,3 °C o aumento sostenido de la temperatura corporal >38 °C durante más de 1 hora, o trombocitopenia grados III-IV (recuento de plaquetas <50×10⁹/l), además de reducir la dosis del 5-fluorouracilo, también se debe reducir la dosis de oxaliplatino en un 25 %.

Manifestaciones pulmonares. En caso de presentarse síntomas respiratorios de etiología desconocida, como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares en la radiografía, se debe suspender el tratamiento con oxaliplatino hasta descartar la neumonitis intersticial mediante estudios complementarios pulmonares (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones hematológicas. El síndrome hemolítico-urémico (SHU) es una reacción adversa potencialmente mortal (frecuencia no determinada). Se debe suspender el oxaliplatino ante los primeros signos que puedan indicar anemia hemolítica microangiopática, como una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia o aumento de los niveles de bilirrubina, creatinina, urea en sangre o lactato deshidrogenasa (LDH). La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la suspensión del medicamento y puede requerir diálisis.

Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos letales, asociados al tratamiento con oxaliplatino. En caso de presentarse CID, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con condiciones asociadas al desarrollo de CID, como infecciones, sepsis, etc., requieren una observación especialmente cuidadosa.

Alargamiento del intervalo QT. El alargamiento del intervalo QT aumenta el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), que puede tener desenlace letal (véase la sección «Reacciones adversas»). Es necesario un control cuidadoso y periódico del intervalo QT antes y después de la administración de oxaliplatino. Un control especial está indicado en pacientes con antecedentes de alargamiento del intervalo QT o predisposición a este alargamiento, pacientes que toman medicamentos capaces de alargar el intervalo QT y pacientes con alteraciones del equilibrio electrolítico, como hipocalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.

Rabdomiólisis. En pacientes tratados con oxaliplatino se han notificado casos de rabdomiólisis, incluyendo casos letales. En caso de presentarse dolor muscular y hinchazón muscular combinados con debilidad, aumento de la temperatura corporal o oscurecimiento de la orina, se debe suspender el oxaliplatino. Si se confirma el diagnóstico de rabdomiólisis, se debe iniciar el tratamiento adecuado. En caso de administración concomitante de medicamentos asociados con rabdomiólisis junto con oxaliplatino, se recomienda una observación especialmente cuidadosa del paciente (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Úlceras del tracto gastrointestinal / hemorragias y perforaciones de úlceras del tracto gastrointestinal. El tratamiento con oxaliplatino puede provocar la aparición de úlceras del tracto gastrointestinal y complicaciones como hemorragias y perforaciones del tracto gastrointestinal, que pueden tener desenlace letal. En caso de presentarse úlceras del tracto gastrointestinal, se debe suspender el oxaliplatino y comenzar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Manifestaciones hepáticas. En caso de alteración de la función hepática en los análisis, esplenomegalia o hipertensión portal no relacionadas con metástasis hepáticas, se debe considerar la posibilidad de casos aislados de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por el medicamento.

Embarazo. Para el uso durante el embarazo, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Fertilidad. En estudios preclínicos se han observado efectos genotóxicos del oxaliplatino. Se recomienda a los hombres utilizar métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento con oxaliplatino y durante 6 meses tras la finalización de la terapia, así como consultar sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad irreversible. Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento y utilizar un método anticonceptivo fiable (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Otras advertencias. La administración de oxaliplatino por vía intraperitoneal (que no es la vía recomendada en las instrucciones de uso del medicamento) puede provocar hemorragia peritoneal.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m² inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó cambio en la acción farmacológica del 5-fluorouracilo.

En estudios in vitro, no se observó un desplazamiento significativo del oxaliplatino unido a proteínas plasmáticas por otros medicamentos como eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y valproato sódico.

Cuando se administra oxaliplatino junto con otros medicamentos que pueden alargar el intervalo QT, se debe actuar con precaución y controlar cuidadosamente el intervalo QT (véase la sección «Precauciones de uso»). Cuando se administra oxaliplatino junto con otros medicamentos asociados con rabdomiólisis, se recomienda actuar con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Actualmente no existe información sobre la seguridad del uso de oxaliplatino en mujeres embarazadas. En estudios realizados en animales se observó toxicidad reproductiva.

Por lo tanto, no se recomienda administrar oxaliplatino durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

La administración de oxaliplatino a una mujer embarazada solo puede considerarse tras informar claramente a la paciente sobre el riesgo para el feto y obtener su consentimiento expreso.

Durante el tratamiento, los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Esta medida debe mantenerse tras finalizar el tratamiento: durante 4 meses en mujeres y 6 meses en hombres.

Fertilidad. El oxaliplatino puede tener un efecto negativo sobre la fertilidad. Debido al posible efecto genotóxico del oxaliplatino, se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con este medicamento y durante 4 meses en mujeres y 6 meses en hombres tras finalizar el tratamiento.

Lactancia. No se ha estudiado la excreción de oxaliplatino en la leche materna. Durante el tratamiento con oxaliplatino, la lactancia está contraindicada.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se ha estudiado el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos. Sin embargo, dado que la administración de oxaliplatino puede aumentar el riesgo de vértigo, náuseas, vómitos y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio, el tratamiento podría tener una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir.

La capacidad de los pacientes para conducir vehículos o manejar maquinaria también puede verse afectada por trastornos visuales, incluida la pérdida temporal de la visión (que desaparece tras la interrupción del tratamiento). Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos sobre el posible impacto de estos efectos en su capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de adultos.

La dosis recomendada de oxaliplatino en terapia adyuvante es de 85 mg/m² administrada por vía intravenosa, repitiéndose esta misma dosis cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² administrada por vía intravenosa, repitiéndose cada dos semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

La dosis debe ajustarse según la tolerancia individual del paciente (véase la sección «Precauciones especiales»).

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-fluorouracilo.

Oxaliplatino se administra como una perfusión intravenosa de 2 a 6 horas de duración, diluido en 250–500 ml de solución de glucosa al 5 % para obtener una concentración entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corresponde a la concentración más alta utilizada en la práctica clínica con una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m².

Oxaliplatino se administra preferentemente en combinación con una perfusión continua de 5-fluorouracilo.

Para el régimen de tratamiento que se repite cada dos semanas, se recomienda un esquema de dosificación que incluya una administración en bolo de 5-fluorouracilo seguida de una perfusión continua de 5-fluorouracilo.

Pacientes de grupos especiales.

Pacientes con disfunción renal. Oxaliplatino está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis recomendada de oxaliplatino es de 85 mg/m² (véanse las secciones «Precauciones especiales» y «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Insuficiencia hepática. En un estudio de Fase I con pacientes que presentaban insuficiencia hepática de diversa gravedad, la frecuencia y gravedad de los trastornos hepatobiliares estuvieron relacionadas con la progresión de la enfermedad y con alteraciones basales en la función hepática.

Durante los estudios clínicos no se realizó un ajuste específico de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. No se ha observado un aumento de la toxicidad del oxaliplatino cuando se utiliza como monoterapia o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por lo tanto, no es necesario un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños. No existen indicaciones apropiadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración.

Antes de la administración, oxaliplatino debe diluirse. Para la dilución y preparación de la solución para perfusión, solo debe utilizarse el disolvente recomendado: solución de glucosa al 5 %.

Oxaliplatino se administra por perfusión intravenosa. La administración del medicamento no requiere hiperhidratación.

Oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución de glucosa al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se administra a través de una vena central o periférica durante 2 a 6 horas.

La perfusión de oxaliplatino debe realizarse siempre antes que la perfusión de 5-fluorouracilo.

Si se produce hematoma en el lugar de inyección, la administración del medicamento debe interrumpirse inmediatamente.

Instrucciones para la administración y eliminación. Al preparar soluciones de oxaliplatino deben tomarse precauciones, como con cualquier otra sustancia potencialmente tóxica.

El manejo de esta sustancia citotóxica requiere que el personal sanitario adopte todas las medidas preventivas necesarias para garantizar la protección del trabajador y su entorno.

La preparación de soluciones inyectables de sustancias citotóxicas debe realizarse por personal experimentado, familiarizado con las normas de uso de estos medicamentos, y en condiciones que garanticen la protección del medio ambiente y, sobre todo, del personal que manipula estos productos. Debe existir un área designada específicamente para estas operaciones de preparación. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona.

El personal debe disponer de materiales adecuados para manipular el medicamento: batas médicas con mangas largas, mascarillas protectoras, gorros, gafas de protección, guantes estériles desechables, cubiertas protectoras para la superficie de trabajo, contenedores y bolsas para la recogida de residuos.

Debe tenerse especial precaución al manipular excrementos y vómitos del paciente.

Debe advertirse a las mujeres embarazadas sobre la necesidad de evitar el trabajo con sustancias citotóxicas.

Cualquier envase dañado debe manipularse siguiendo estas precauciones y considerarse como residuo contaminado. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores rígidos y sellados con la etiqueta adecuada (véase el apartado «Eliminación» a continuación).

Si la solución de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entra en contacto con la piel, la zona afectada debe lavarse inmediatamente y con abundante agua.

Si la solución de oxaliplatino, la solución reconstituida o la solución para perfusión entra en contacto con las membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse inmediatamente y con abundante agua.

Precauciones especiales para la administración.

• Nunca administrar el medicamento sin diluir.
• Utilizar únicamente los disolventes recomendados.

Uso con ácido fólico (folinato sódico o folinato cálcico).

La perfusión intravenosa de oxaliplatino a 85 mg/m² en 250–500 ml de solución de glucosa al 5 % se realiza simultáneamente con la perfusión intravenosa de ácido fólico en solución de glucosa al 5 %. La perfusión dura entre 2 y 6 horas y se administra mediante un sistema de perfusión en Y con conexión justo antes del sitio de infusión.

Estos dos medicamentos no deben mezclarse en la misma bolsa de inyección. El ácido fólico no debe contener trometamol como excipiente. Debe diluirse únicamente con solución de glucosa al 5 % y nunca deben utilizarse soluciones alcalinas, cloruro sódico ni soluciones que contengan cloruros.

Uso con 5-fluorouracilo.

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes que los fluoropirimidinas, por ejemplo antes de la administración de 5-fluorouracilo.

Tras la administración de oxaliplatino, el sistema de perfusión debe lavarse antes de administrar 5-fluorouracilo.

Para obtener información adicional sobre los medicamentos que pueden combinarse con oxaliplatino, debe consultarse la ficha técnica del producto correspondiente del fabricante.

Solución para perfusión. Antes de la administración, debe realizarse un control visual. Solo debe utilizarse una solución transparente y libre de partículas.

El medicamento está indicado únicamente para uso individual. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Dilución antes de la perfusión. Extraer la cantidad necesaria del frasco y diluir en 250–500 ml de solución de glucosa al 5 % para obtener una concentración de oxaliplatino entre 0,2 mg/ml y 0,7 mg/ml. La estabilidad física y química del oxaliplatino se ha demostrado entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml.

Administrar como perfusión intravenosa.

Después de la dilución con solución de glucosa al 5 %, la estabilidad físico-química de la solución se mantiene durante 48 horas a una temperatura de 2 a 8 °C o durante 24 horas a 25 °C.

Sin embargo, desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe utilizarse inmediatamente.

Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad sobre las condiciones y el período de almacenamiento recae exclusivamente en el profesional que la utilice. El período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, siempre que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas y en un entorno controlado y estandarizado.

La solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente.

El medicamento está indicado para uso individual. Cualquier solución no utilizada debe destruirse.

Antes de la administración, debe realizarse un control visual de la solución. Solo debe utilizarse una solución transparente y libre de partículas.

No utilizar soluciones que contengan cloruros ni solución de cloruro sódico para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino para perfusión se ha evaluado con sistemas estándar de perfusión de PVC.

Perfusión. La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. Oxaliplatino, diluido en 250–500 ml de solución de glucosa al 5 % para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, debe administrarse en una vena periférica o central durante 2 a 6 horas. Cuando se utiliza oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

Eliminación. Los restos del medicamento y todos los materiales utilizados para la reconstitución y administración de oxaliplatino deben destruirse siguiendo el procedimiento estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, de acuerdo con la normativa vigente sobre eliminación de residuos tóxicos.

Niños. El medicamento está indicado únicamente para adultos. No existen indicaciones apropiadas para el uso de oxaliplatino en niños. No se ha establecido la eficacia del oxaliplatino como monoterapia en niños con tumores sólidos (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

No se conoce antídoto para oxaliplatino. En caso de sobredosis, cabe esperar una intensificación de los efectos adversos. Debe realizarse control hematológico junto con tratamiento sintomático de otros signos de intoxicación.

Efectos adversos.

Durante la terapia combinada con oxaliplatino y 5-fluorouracilo/ácido fólico (5-FU/FA), los efectos adversos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y síndromes neurológicos (neuropatía periférica sensorial aguda y dependiente de la dosis) fueron los más frecuentemente observados. Estos efectos adversos se observaron generalmente con mayor frecuencia y con mayor gravedad cuando se combinó oxaliplatino con 5-FU/FA, en comparación con la terapia exclusivamente con 5-FU/FA.

Los efectos adversos indicados en la Tabla 1 se observaron durante estudios clínicos y se obtuvieron a partir de la experiencia poscomercialización.

La frecuencia de los efectos adversos indicados en la Tabla 7 se determinó mediante los siguientes criterios: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000), muy raros (>1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 1

* Véase más abajo con detalle.

** Véase la sección «Precauciones especiales».

*** Anemia hemolítica microangiopática asociada al síndrome hemolítico-urémico (SHU), o anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva (véase la sección «Precauciones especiales»).

• Se ha observado frecuentemente neutropenia séptica, incluso con desenlace letal.

++ Reacciones alérgicas/alérgicas muy frecuentes, que generalmente ocurren durante la infusión y a veces han sido fatales. Entre las reacciones alérgicas frecuentes se incluyen erupciones cutáneas (especialmente urticaria), conjuntivitis y rinitis. Reacciones anafilácticas, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión arterial, sensación de dolor en el pecho, y shock anafiláctico o reacciones anafilactoides. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado que aparecen varias horas o incluso días después de la infusión.

+++ Se observa muy frecuentemente elevación de la temperatura corporal y escalofríos (temblores), tanto de origen infeccioso (con o sin aparición de neutropenia febril) como posiblemente de origen inmunológico.

++++ Se han observado reacciones en el lugar de inyección, incluyendo dolor localizado, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor e inflamación local, que pueden ser graves y provocar complicaciones, incluido el necrosis, especialmente con la administración intravenosa periférica de oxaliplatino (véase la sección «Precauciones especiales»).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Tabla 2

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Raramente (>1/10 000, <1/1000): coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo casos con resultado letal (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones adversas notificadas durante el período posterior a la comercialización (frecuencia desconocida): síndrome hemolítico urémico; pancitopenia autoinmune; pancitopenia; leucemia secundaria.

Enfermedades infecciosas y parasitarias.

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Tabla 3

Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (frecuencia desconocida): shock séptico, incluyendo casos con desenlace fatal.

Alteraciones del sistema inmunitario.

Tabla 4

Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado.

Alteraciones del sistema nervioso. La toxicidad neurológica de oxaliplatino es dependiente de la dosis. Principalmente se manifiesta como neuropatías periféricas sensoriales caracterizadas por disestesia y/o parestesia en las extremidades, con o sin convulsiones, que a menudo se desencadenan por el frío. Estos síntomas se observan aproximadamente en el 95 % de los pacientes en tratamiento. La duración de estos síntomas, cuya regresión generalmente se produce entre ciclos de tratamiento, aumenta conforme se incrementa el número de ciclos administrados.

Dependiendo de la duración de los síntomas, tales como dolor y/o alteraciones funcionales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»), puede ser necesaria una modificación de la dosis o incluso la interrupción del tratamiento. Una alteración funcional como la dificultad para realizar movimientos precisos puede ser consecuencia de la alteración de las funciones sensoriales. El riesgo de presentar síntomas persistentes con una dosis acumulada de aproximadamente 850 mg/m² (es decir, 10 ciclos) es de aproximadamente el 10 %, y con una dosis acumulada de 1020 mg/m² (es decir, 12 ciclos) es de aproximadamente el 20 %.

En la mayoría de los casos se observa una evolución positiva de la sintomatología neurológica o la desaparición completa de los síntomas al finalizar el tratamiento.

Seis meses después de la finalización del tratamiento adyuvante en cáncer colorrectal, el 87 % de los pacientes no presentaban síntomas o los tenían en forma leve. Tras 3 años o más, aproximadamente el 3 % de los pacientes presentaban parestesia localizada persistente de intensidad moderada (2,3 %) o parestesia que puede interferir con la actividad funcional (0,5 %).

Se han notificado alteraciones neurossensoriales agudas. Estos síntomas aparecen dentro de las primeras horas tras la administración del medicamento, a menudo desencadenados por el frío. Se caracterizan por parestesia, disestesia e hipostesia transitorias. Este síndrome agudo de disestesia faringolaringea, cuya frecuencia estimada se sitúa entre el 1–2 %, se caracteriza por sensación subjetiva de disfagia o disnea/sensación de asfixia, sin signos objetivos de distress respiratorio (sin cianosis ni hipoxia), espasmo laríngeo o broncoespasmo (sin estridor ni sibilancias).

Aunque en estos casos se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores, los síntomas desaparecen rápidamente incluso sin tratamiento. La prolongación del tiempo de infusión en ciclos posteriores contribuye a reducir la frecuencia de aparición de este síndrome (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

También se han observado otros síntomas: espasmo de la mandíbula, espasmo muscular, contracciones musculares involuntarias, mioclonías, alteraciones de la coordinación de los movimientos, trastornos de la marcha, ataxia, alteraciones del equilibrio, sensación de opresión en la garganta o en el tórax, depresión, malestar y dolor. Además, pueden presentarse de forma simultánea o aislada lesiones de los nervios craneales, manifestadas como ptosis palpebral, diplopía, afonía, disfonía, ronquera (a veces denominada parálisis de las cuerdas vocales), disestesia lingual o disartria (a veces denominada afasia), neuralgia del trigémino, dolor facial u ocular, disminución de la agudeza visual o alteraciones del campo visual.

Otros síntomas neurológicos, como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y fenómeno de Lhermitte, se han observado durante el tratamiento con oxaliplatino. También se han notificado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): convulsiones, alteraciones cerebrovasculares isquémicas y hemorrágicas. Frecuente: caídas.

Alteraciones del corazón. Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): prolongación del intervalo QT, que puede provocar arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), pudiendo tener consecuencias fatales (ver sección «Instrucciones especiales de uso»). Frecuencia desconocida: síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio, espasmo arterioso coronario y angina de pecho en pacientes que recibieron oxaliplatino en combinación con 5-FU o bevacizumab.

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino. Reacciones adversas observadas durante el período poscomercialización (con frecuencia desconocida): laringoespasmo; neumonía y bronconeumonía, incluyendo casos con resultado fatal.

Alteraciones gastrointestinales.

Tabla 5

Frecuencia de aparición de reacciones adversas en pacientes (%), por grados

Se recomienda el tratamiento o la administración profiláctica con antieméticos potentes.

La diarrea grave/vómitos pueden provocar deshidratación, obstrucción intestinal paralítica, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, especialmente cuando se utiliza oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo.

Reacciones adversas notificadas durante el periodo posterior a la comercialización (frecuencia desconocida): isquemia intestinal, incluyendo casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»), esofagitis.

Úlceras y perforaciones del tracto gastrointestinal que pueden ser fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares. Muy raras (≤ 1/10000): síndrome de obstrucción de los sinusoides hepáticos, también conocido como síndrome hepático venoso-oclusivo, o alteraciones patológicas relacionadas con este, incluyendo peliosis hepática, hiperplasia regenerativa nodular y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden incluir hipertensión portal y/o elevación de los niveles de transaminasas.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Reacciones adversas notificadas durante el periodo posterior a la comercialización (frecuencia desconocida): rabdomiólisis, incluyendo casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones renales y del sistema urinario. Muy raras (≤ 1/10000): necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Reacciones adversas notificadas durante el periodo posterior a la comercialización (frecuencia desconocida): vasculitis leucocitoclástica.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar protegido de la luz y fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades.

No mezclar el medicamento diluido con otros medicamentos en el mismo frasco o sistema de perfusión que no estén especificados en las instrucciones para uso médico.

No administrar simultáneamente con medicamentos o medios alcalinos (especialmente con 5-fluorouracilo, soluciones alcalinas, trometamol y medicamentos que contengan ácido fólico y trometamol como excipientes).

Las soluciones y preparados alcalinos afectan negativamente la estabilidad del oxaliplatino.

No diluir con soluciones salinas que contengan cloruros (incluyendo cloruros de Ca, K y Na).

No mezclar con otros medicamentos en el mismo frasco de perfusión o sistema de infusión intravenosa.

No utilizar preparados inyectables que contengan aluminio.

Envase.

25 ml o 50 ml de solución en un frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Solo para uso hospitalario bajo la supervisión de especialistas en oncología.

Fabricante.

Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIP Phase-I (Ext.), Battoli Kalan, Baddi, distrito Solan, Himachal Pradesh 173205, India.