Oksol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE OKSOL (OXOL)

Composizione:

principio attivo: 1 ml di soluzione contiene 2 mg di ossalipiatino;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Ossalipiatino. Codice ATC L01X A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Oksoliplatino è un agente antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti del platino, in cui l'atomo di platino forma un complesso con 1,2-diaminocicloesano (DACH) e ossalato.

Oksoliplatino è l'unico enantiomero (cis-[(1R,2R)-1,2-diaminocicloesano-N,N'] ossalato(2-)-O,O'] platino.

Oksoliplatino dimostra un ampio spettro di attività citotossica in vitro e di attività antineoplastica in vivo in diversi modelli tumorali, compresi modelli di cancro colorettale umano. Oksoliplatino mostra inoltre attività in vitro e in vivo su diverse linee cellulari resistenti al cisplatino.

In combinazione con il 5-fluorouracile (5-FU) si è osservata un'azione citotossica sinergica in vitro e in vivo.

Gli studi sul meccanismo d'azione, sebbene ancora non completamente chiariti, indicano che i derivati acquosi formati in seguito alla biotrasformazione dell'oksoliplatino interagiscono con il DNA formando legami crociati intracatena ed intercatena. Ciò interferisce con la sintesi del DNA, determinando effetti citotossici e antineoplastici.

Farmacocinetica

Distribuzione e metabolismo. In vivo, oksoliplatino subisce una rapida biotrasformazione e non è più rilevabile nell'ultrafiltrato plasmatico già al termine dell'infusione di due ore alla dose di 130 mg/m²; a quel punto, il 15% della dose somministrata è presente nel sangue, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti (o viene escreto con le urine). Il platino si lega all'albumina plasmatica.

La biotrasformazione in vitro è il risultato di una degradazione non enzimatica. Non sono state osservate evidenze di metabolismo dell'anello di diaminocicloesano (DACH) mediato dal citocromo P450.

Oksoliplatino subisce una marcata biotrasformazione e non viene rilevato in forma inalterata nell'ultrafiltrato plasmatico al termine dell'infusione di due ore. Successivamente, nel circolo sistemico sono stati identificati singoli metaboliti citotossici, tra cui derivati monocloro-, dicloro- e diaqua della DACH-platino, insieme ad alcuni coniugati inattivi.

Il platino viene eliminato principalmente attraverso le urine entro le prime 48 ore dall'amministrazione. Entro il quinto giorno, circa il 54% della dose totale somministrata viene ritrovato nelle urine e meno del 3% nelle feci.

Farmacocinetica in particolari condizioni cliniche

È stato osservato un significativo riduzione della clearance da 17,55 ± 2,18 l/ora a 9,95 ± 1,91 l/ora in caso di insufficienza renale, insieme a una riduzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 ± 40,9 a 241 ± 36,1 l. L'effetto dell'insufficienza renale grave sulla clearance del platino non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. In combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico, l'ossalipiatino è raccomandato per:

• terapia adiuvante del cancro colorettale allo stadio III (stadio C secondo la classificazione di Duke) dopo l'asportazione completa del tumore primario;
• trattamento del cancro colorettale metastatico.

Controindicazioni. Il medicinale non deve essere utilizzato nei pazienti:

• con ipersensibilità nota all'ossalipiatino o a uno dei componenti eccipienti anamnestici;
• durante l'allattamento al seno;
• in caso di mielosoppressione (numero di neutrofili < 2×10⁹/l e/o numero di piastrine < 100×10⁹/l) prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;
• in caso di neuropatia sensoriale periferica associata a disturbi funzionali prima dell'inizio del primo ciclo di trattamento;
• in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Misure di sicurezza particolari.

Compromissione della funzione renale. Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato è necessario un attento monitoraggio al fine di rilevare eventuali reazioni avverse e adattare la dose in base al livello di tossicità (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Reazioni di ipersensibilità. È necessario un monitoraggio particolarmente accurato nei pazienti con anamnesi di allergia ad altri farmaci contenenti platino. In caso di reazioni anafilattiche durante l'infusione, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un appropriato trattamento sintomatico. La re-somministrazione di ossaliplatino a tali pazienti è controindicata. Sono stati segnalati casi di reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta concluse con esito fatale.

In caso di extravasazione del prodotto durante l'infusione, questa deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito un normale trattamento sintomatico locale.

Sintomi neurologici. È necessario monitorare attentamente i segni di tossicità neurologica dell'ossaliplatino, in particolare quando viene utilizzato in associazione con medicinali che presentano una tossicità neurologica specifica. Prima di ogni somministrazione e successivamente periodicamente dopo l'infusione, deve essere effettuata una valutazione neurologica del paziente.

Nei pazienti in cui si sviluppa una disestesia orofaringea acuta durante o entro poche ore dall'infusione di due ore (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»), la successiva somministrazione del medicinale deve essere effettuata non prima di 6 ore. Per prevenire tale disestesia, è necessario informare il paziente della necessità di evitare il freddo e di non ingerire alimenti o bevande freschi/freddi nelle ore successive alla somministrazione del medicinale.

Neuropatia periferica. In caso di comparsa di sintomi neurologici (parestesia, disestesia), l'adeguamento della dose di ossaliplatino deve basarsi sulla durata e sul grado di gravità di tali sintomi:

• se i sintomi persistono per più di 7 giorni e sono fastidiosi per il paziente, la dose successiva di ossaliplatino deve essere ridotta del 25%;
• se la parestesia senza alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo di trattamento, la dose successiva di ossaliplatino deve essere ridotta del 25%;
• se la parestesia con alterazioni funzionali persiste fino al ciclo successivo, il trattamento con ossaliplatino deve essere interrotto;
• se questi sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento con ossaliplatino, si può prendere in considerazione la possibilità di riprendere il trattamento.

È necessario informare i pazienti che i sintomi di neuropatia periferica sensoriale possono persistere anche dopo l'interruzione del trattamento. Una parestesia localizzata moderata o una parestesia che può interferire con l'attività funzionale può persistere per oltre 3 anni dopo la fine della terapia adiuvante.

Sindrome di Leucoencefalopatia Posteriore Reversibile (SLPR). Sono stati riportati casi di sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR, nota anche come Sindrome di Encefalopatia Posteriore Reversibile - SERP) in pazienti trattati con ossaliplatino in regime di chemioterapia combinata. La SLPR è una rara condizione neurologica reversibile ad insorgenza rapida che può manifestarsi con crisi convulsive, ipertensione arteriosa, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). La diagnosi di SLPR viene confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con RM (risonanza magnetica).

Nausea, vomito, diarrea, disidratazione e alterazioni ematologiche. La tossicità gastrointestinale dell'ossaliplatino, manifestata come nausea e vomito, richiede l'uso di agenti antiemetici a scopo profilattico e/o terapeutico (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

Una diarrea grave e/o vomito possono portare a disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzione renale, in particolare quando l'ossaliplatino viene somministrato in associazione con 5-fluorouracile.

Sono stati riportati casi di ischemia intestinale, anche con esito fatale, in seguito all'uso di ossaliplatino. In caso di comparsa di ischemia intestinale, l'ossaliplatino deve essere interrotto e deve essere iniziato un appropriato trattamento (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

In caso di tossicità ematologica (numero di neutrofili <1,5×109/l o numero di piastrine <50×109/l), l'inizio del ciclo successivo deve essere rinviato fino al raggiungimento di valori ematologici accettabili. Un emocromo completo con formula leucocitaria deve essere effettuato prima dell'inizio della terapia con ossaliplatino e prima di ogni ciclo successivo. Gli effetti mielosoppressivi del farmaco possono potenziare quelli di altri agenti chemioterapici somministrati contemporaneamente. Nei pazienti con mielosoppressione grave e persistente, il rischio di infezioni è elevato. Sono stati riportati casi di sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, anche con esito fatale, in pazienti trattati con ossaliplatino (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi eventi, l'ossaliplatino deve essere interrotto.

I pazienti devono essere informati che in caso di comparsa di diarrea/vomito, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di ossaliplatino e 5-fluorouracile, devono rivolgersi immediatamente al medico per ricevere un trattamento adeguato.

In caso di comparsa di mucosite/stomatite, con o senza neutropenia, la successiva somministrazione del farmaco deve essere rinviata finché i sintomi di mucosite/stomatite non si riducano al grado I o inferiore e/o finché il numero di neutrofili non risulti >1,5×109/l. Quando l'ossaliplatino viene associato a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), a causa della tossicità del 5-fluorouracile, di norma è raccomandata una riduzione della sua dose.

In caso di diarrea di grado IV (secondo la classificazione OMS), neutropenia di grado III-IV (numero di neutrofili <1×109/l), neutropenia febbrile (aumento della temperatura corporea senza infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con numero assoluto di neutrofili <1,0×109/l), aumento singolo della temperatura corporea >38,3 °C o aumento persistente della temperatura corporea >38 °C per più di 1 ora, trombocitopenia di grado III-IV (numero di piastrine <50×109/l), oltre alla riduzione della dose di 5-fluorouracile, è necessario ridurre anche la dose di ossaliplatino del 25%.

Manifestazioni polmonari. In caso di comparsa di sintomi respiratori di eziologia incerta, come tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari alla radiografia, il trattamento con ossaliplatino deve essere interrotto fino all'esclusione di un pneumonite interstiziale mediante ulteriori esami polmonari (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

Disturbi ematici. Il sindrome emolitico-uremico (SEU) è una reazione avversa potenzialmente letale (frequenza non nota). L'ossaliplatino deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni che possono indicare anemia emolitica microangiopatica, come rapida diminuzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia o aumento dei livelli di bilirubina, creatinina, urea ematica o lattato deidrogenasi (LDH). L'insufficienza renale può risultare irreversibile anche dopo l'interruzione del farmaco e può richiedere dialisi.

Sono stati riportati casi di coagulazione intravascolare disseminata (CID), anche con esito fatale, in seguito al trattamento con ossaliplatino. In caso di comparsa di CID, l'ossaliplatino deve essere interrotto e deve essere iniziato un appropriato trattamento (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). I pazienti con condizioni predisponenti alla CID, come infezioni, sepsi, ecc., richiedono un monitoraggio particolarmente accurato.

Prolungamento dell'intervallo QT. Il prolungamento dell'intervallo QT aumenta il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), che può avere esito fatale (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»). È necessario un accurato monitoraggio periodico dell'intervallo QT prima e dopo la somministrazione di ossaliplatino. Un monitoraggio particolare è indicato nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o predisposizione a tale prolungamento, nei pazienti che assumono medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT e nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.

Rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, anche con esito fatale, in pazienti trattati con ossaliplatino. In caso di comparsa di dolore muscolare e gonfiore muscolare associati a debolezza, aumento della temperatura corporea o scurimento dell'urina, l'ossaliplatino deve essere interrotto. In caso di conferma della diagnosi di rabdomiolisi, deve essere istituito un appropriato trattamento. Nei pazienti che assumono contemporaneamente ossaliplatino e medicinali associati a rabdomiolisi, è indicato un monitoraggio particolarmente accurato (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Reazioni avverse»).

Ulcerazioni del tratto gastrointestinale / emorragie e perforazioni delle ulcere del tratto gastrointestinale. Il trattamento con ossaliplatino può causare ulcerazioni del tratto gastrointestinale e complicanze come emorragie e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono avere esito fatale. In caso di comparsa di ulcerazioni del tratto gastrointestinale, l'ossaliplatino deve essere interrotto e deve essere iniziato un appropriato trattamento (vedere il paragrafo «Reazioni avverse»).

Manifestazioni epatiche. In caso di alterazioni della funzionalità epatica negli esami del sangue, splenomegalia o ipertensione portale non dovute a metastasi epatiche, si deve considerare la possibilità di rari casi di alterazioni vascolari epatiche indotte dal farmaco.

Gravidanza. Per quanto riguarda l'uso durante la gravidanza, vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento».

Fertilità. Negli studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici dell'ossaliplatino. Si raccomanda agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento con ossaliplatino e per 6 mesi dopo l'interruzione della terapia, nonché di consultare il medico sulla possibilità di conservare lo sperma prima dell'inizio del trattamento, poiché l'ossaliplatino può causare sterilità irreversibile. Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento e devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Altre precauzioni. L'amministrazione intraperitoneale di ossaliplatino (non raccomandata nelle istruzioni per l'uso del medicinale) può causare emorragia peritoneale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nei pazienti che hanno ricevuto una dose singola di ossaliplatino 85 mg/m² immediatamente prima del 5-fluorouracile, non è stata osservata alcuna modifica dell'effetto farmacologico del 5-fluorouracile.

Negli studi in vitro non è stato osservato alcun significativo spiazzamento della legatura plasmatica dell'ossaliplatino da parte dei seguenti medicinali: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

Quando l'ossaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT, è necessario prestare cautela e monitorare attentamente l'intervallo QT (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari per l'uso»). Quando l'ossaliplatino viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali associati a rabdomiolisi, si raccomanda cautela (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari per l'uso»).

Caratteristiche di utilizzo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Attualmente non vi sono informazioni sulla sicurezza dell’uso di ossalplatino nel trattamento di donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva.

Pertanto, l’ossalplatino non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

La somministrazione di ossalplatino a una donna in gravidanza può essere considerata solo dopo un’adeguata informazione della paziente sui rischi per il feto e dopo aver ottenuto il suo consenso.

Durante il trattamento con il medicinale, i pazienti devono adottare idonee misure contraccettive. Tali misure devono essere mantenute anche dopo la fine del trattamento: nelle donne per 4 mesi, negli uomini per 6 mesi.

Fertilità. L’ossalplatino può avere un effetto negativo sulla fertilità. A causa dell’effetto genotossico potenziale dell’ossalplatino, si devono utilizzare idonei metodi contraccettivi durante il trattamento con questo farmaco e per un periodo di 4 mesi nelle donne e di 6 mesi negli uomini dopo la fine del trattamento.

Allattamento. La penetrazione dell’ossalplatino nel latte materno non è stata studiata. L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con ossalplatino.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. L’impatto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli non è stato studiato. Tuttavia, poiché l’assunzione di ossalplatino aumenta il rischio di capogiri, nausea, vomito e altri sintomi neurologici che possono influire sull’andatura e sull’equilibrio, il trattamento può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli.

La capacità dei pazienti di guidare veicoli e di lavorare con macchinari può essere influenzata da disturbi della vista, in particolare perdita temporanea della vista (che scompare dopo l’interruzione della terapia). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti della possibile influenza di tali manifestazioni sulla capacità di guidare veicoli e di lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi.

Il medicinale è indicato solo per il trattamento degli adulti.

La dose raccomandata di ossalipiatino in terapia adiuvante è di 85 mg/m² per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane per un totale di 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di ossalipiatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m² per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane fino all'arresto della progressione della malattia o fino all'insorgenza di tossicità non tollerabile.

La dose deve essere adattata in base alla tollerabilità individuale del paziente (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

L’ossalipiatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima della somministrazione di 5-fluorouracile.

L’ossalipiatino deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 2–6 ore, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5%, per ottenere una concentrazione compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml; 0,7 mg/ml corrisponde alla concentrazione massima utilizzata in pratica clinica alla dose di ossalipiatino di 85 mg/m².

L’ossalipiatino viene generalmente somministrato in combinazione con infusione continua di 5-fluorouracile.

Per lo schema terapeutico ripetuto ogni due settimane, si raccomanda un regime di dosaggio con somministrazione bolus di 5-fluorouracile seguita da infusione continua di 5-fluorouracile.

Categorie particolari di pazienti.

Pazienti con compromissione renale. L’ossalipiatino è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata, la dose raccomandata di ossalipiatino è di 85 mg/m² (vedere le sezioni «Precauzioni particolari di sicurezza» e «Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica»).

Insufficienza epatica. In uno studio di Fase I condotto su pazienti con insufficienza epatica di diversa gravità, la frequenza e la gravità dei disturbi epatobiliari erano correlati al progredire della malattia e alle alterazioni preesistenti della funzionalità epatica.

Negli studi clinici non è stata effettuata una specifica correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica.

Pazienti anziani. Non è stata osservata un’aumentata tossicità dell’ossalipiatino quando somministrato come monoterapia o in combinazione con 5-fluorouracile nei pazienti di età superiore a 65 anni. Pertanto, non è necessaria una specifica correzione della dose nei pazienti anziani.

Bambini. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso di ossalipiatino nei bambini. L’efficacia dell’ossalipiatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Modalità di somministrazione.

Prima della somministrazione, l’ossalipiatino deve essere diluito. Per la diluizione e la preparazione della soluzione per infusione, deve essere utilizzato esclusivamente il solvente raccomandato: soluzione glucosata al 5%.

L’ossalipiatino deve essere somministrato per infusione endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede un’iperidratazione.

L’ossalipiatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena centrale o periferica nell’arco di 2–6 ore.

L’infusione di ossalipiatino deve sempre essere effettuata prima dell’infusione di 5-fluorouracile.

In caso di formazione di ematoma nel sito di iniezione, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Istruzioni per l’uso e lo smaltimento. Nella preparazione delle soluzioni di ossalipiatino devono essere adottate precauzioni, come per altre sostanze potenzialmente tossiche.

La manipolazione di questa sostanza citotossica richiede che il personale medico adotti tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione del lavoratore e dell’ambiente circostante.

La preparazione delle soluzioni iniettabili di sostanze citotossiche deve essere effettuata da personale esperto, familiarizzato con le modalità di utilizzo di questi medicinali e nel rispetto di condizioni che garantiscano la protezione dell’ambiente e, soprattutto, del personale che manipola tali medicinali. È necessaria la disponibilità di un’area specificamente designata per le operazioni preparatorie. Nell’area designata è vietato fumare, mangiare o bere.

Il personale deve essere dotato di materiali adeguati per la manipolazione del medicinale, camici medici con maniche lunghe, maschere protettive, copricapi, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, teli protettivi per il piano di lavoro, contenitori e sacchetti per la raccolta dei rifiuti.

Particolare cautela è necessaria in caso di contatto con le escrezioni e i vomiti del paziente.

Le donne in stato di gravidanza devono essere avvertite della necessità di evitare il contatto con sostanze citotossiche.

Qualsiasi confezione danneggiata deve essere trattata con le stesse precauzioni e considerata come rifiuto contaminato. I rifiuti contaminati devono essere inceneriti in contenitori rigidi e sigillati con etichettatura appropriata (vedere il paragrafo «Smaltimento» di seguito).

In caso di contatto del medicinale, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con la cute, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua.

In caso di contatto del medicinale, della soluzione ricostituita o della soluzione per infusione con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua.

Precauzioni particolari per la somministrazione.

• Non somministrare mai il medicinale senza diluizione.
• Utilizzare esclusivamente i solventi raccomandati.

Uso con acido folinico (folinato disodico o folinato di calcio).

L’infusione endovenosa di ossalipiatino 85 mg/m² in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% viene effettuata contemporaneamente all’infusione endovenosa di acido folinico in soluzione glucosata al 5%. L’infusione dura da 2 a 6 ore ed è effettuata mediante un sistema di infusione a Y con ramo biforcuto immediatamente prima del sito di infusione.

Questi due medicinali non devono essere mescolati nello stesso sacchetto per infusione. L’acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente. Deve essere diluito esclusivamente con soluzione glucosata al 5% e non deve mai essere utilizzato con soluzioni alcaline, cloruro di sodio o soluzioni contenenti cloruri.

Uso con 5-fluorouracile.

L’ossalipiatino deve sempre essere somministrato prima dei fluoropirimidini, ad esempio prima della somministrazione di 5-fluorouracile.

Dopo la somministrazione di ossalipiatino, il sistema di infusione deve essere lavato prima di iniziare la somministrazione di 5-fluorouracile.

Per ulteriori informazioni sui medicinali che possono essere combinati con ossalipiatino, consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del rispettivo produttore.

Soluzione per infusione. Prima dell’uso, effettuare un controllo visivo. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da particelle.

Il medicinale è destinato all’uso monouso. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Diluizione prima dell’infusione. Prelevare dal flacone la quantità necessaria di soluzione e diluire in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione di ossalipiatino compresa tra 0,2 mg/ml e 0,7 mg/ml. La stabilità fisica e chimica dell’ossalipiatino è stata dimostrata per concentrazioni comprese tra 0,2 mg/ml e 2 mg/ml.

Somministrare per infusione endovenosa.

Dopo diluizione con soluzione glucosata al 5%, la stabilità fisico-chimica della soluzione è mantenuta per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C o per 24 ore a 25 °C.

Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente.

Qualora la soluzione non venga somministrata immediatamente dopo la preparazione, la responsabilità del rispetto delle condizioni e del tempo di conservazione ricade esclusivamente sullo specialista che la utilizza. Il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, se la diluizione è stata effettuata nel rispetto delle norme di asepsi, in condizioni controllate e standardizzate.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente.

Il medicinale è destinato all’uso monouso. Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.

Prima dell’uso, effettuare un controllo visivo della soluzione. Utilizzare solo soluzioni limpide, libere da particelle.

Non utilizzare soluzioni contenenti cloruri o soluzione di cloruro di sodio per la diluizione.

La compatibilità della soluzione per infusione di ossalipiatino è stata testata con sistemi di somministrazione in PVC standard.

Infusione. La somministrazione di ossalipiatino non richiede preidratazione. L’ossalipiatino, diluito in 250–500 ml di soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, deve essere somministrato in una vena periferica o centrale nell’arco di 2–6 ore. Quando l’ossalipiatino viene somministrato in combinazione con 5-fluorouracile, l’infusione di ossalipiatino deve precedere la somministrazione di 5-fluorouracile.

Smaltimento. I residui del medicinale e tutti gli oggetti utilizzati per la ricostituzione e la somministrazione dell’ossalipiatino devono essere eliminati secondo la procedura standard per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, in conformità con la normativa vigente in materia di smaltimento dei rifiuti tossici.

Bambini. Il medicinale è indicato solo per l’uso negli adulti. Non esistono indicazioni appropriate per l’uso di ossalipiatino nei bambini. L’efficacia dell’ossalipiatino come monoterapia nei bambini con tumori solidi non è stata dimostrata (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per l’ossalipiatino. In caso di sovradosaggio, si può prevedere un’intensificazione degli effetti indesiderati. È necessario effettuare un controllo ematologico e un trattamento sintomatico degli altri segni di intossicazione.

Effetti indesiderati.

Nel corso della terapia combinata con ossaliplatino e 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/FA), gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono stati quelli gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), disturbi ematologici (neutropenia, trombocitopenia) e sindromi neurologiche (neuropatia periferica sensoriale acuta e dipendente dalla dose). Tali effetti indesiderati si sono generalmente manifestati con maggiore frequenza e gravità quando l'ossaliplatino è stato somministrato in combinazione con 5-FU/FA, rispetto alla sola terapia con 5-FU/FA.

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 1 sono stati osservati durante studi clinici e derivano dall'esperienza post-marketing.

La frequenza degli effetti indesiderati riportati nella Tabella 7 è stata determinata secondo i seguenti criteri: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1 000, <1/100), raro (>1/10 000, <1/1 000), molto raro (>1/10 000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

* Vedere sotto per maggiori dettagli.

** Vedere sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

*** Microangiopatia emolitica associata a sindrome emolitico-uremica (HUS), o anemia emolitica con test di Coombs positivo (vedere sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

• Neutropenia settica spesso osservata, anche con esito fatale.

++ Reazioni allergiche/ipersensibilità molto comuni, che si verificano prevalentemente durante l'infusione e talvolta con esito fatale. Le reazioni allergiche comuni comprendono eruzioni cutanee (in particolare orticaria), congiuntivite e rinite. Reazioni anafilattiche, compresi broncospasmo, angioedema, ipotensione arteriosa, dolore toracico e shock anafilattico o reazioni anafilattoidi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, che si manifestano alcune ore o addirittura giorni dopo l'infusione.

+++ Aumento molto comune della temperatura corporea e brividi (tremiti), di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile) o possibilmente di origine immunologica.

++++ Sono state osservate reazioni nel sito di iniezione, compresi dolore localizzato, arrossamento, gonfiore e trombosi. L'extravasazione può inoltre causare dolore e infiammazione locali, che possono essere gravi e portare a complicazioni, inclusa la necrosi, in particolare con somministrazione endovenosa periferica di ossalaplatino (vedere sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Disturbi del sistema ematico e linfatico.

Tabella 2

Frequenza di insorgenza di reazioni avverse nei pazienti (%), per gradi

Raramente (>1/10 000, <1/1000): coagulazione intravascolare disseminata (sindrome DIC), anche con esito fatale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Reazioni avverse osservate nel periodo post-commercializzazione (frequenza sconosciuta): sindrome emolitica uremica; pancitopenia autoimmune; pancitopenia; leucemia secondaria.

Malattie infettive e parassitarie.

Frequenza di sviluppo delle reazioni avverse nei pazienti (%), per gradi

Tabella 3

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): shock settico, anche con esito fatale.

Disturbi del sistema immunitario.

Tabella 4

Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza sconosciuta): reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.

Disturbi del sistema nervoso. La tossicità neurologica dell'ossaliplatino è dose-dipendente. Si manifesta principalmente con neuropatie periferiche sensoriali, caratterizzate da disestesia e/o parestesia agli arti, associate o meno a crampi, spesso indotte dal freddo. Tali sintomi si osservano in circa il 95% dei pazienti in trattamento. La durata di questi sintomi, la cui regressione avviene generalmente tra un ciclo di trattamento e l'altro, aumenta con il numero crescente di cicli terapeutici.

A seconda della durata dei sintomi, come dolore e/o alterazioni funzionali (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), potrebbe essere necessaria una modifica della dose o addirittura l’interruzione del trattamento. Un’alterazione funzionale come difficoltà nell’esecuzione di movimenti precisi può essere una conseguenza dell’alterazione delle funzioni sensoriali. Il rischio di sviluppare sintomi persistenti con una dose cumulativa di circa 850 mg/m² (cioè 10 cicli) è di circa il 10%, con una dose cumulativa di 1020 mg/m² (cioè 12 cicli) è di circa il 20%.

Nella maggior parte dei casi si osserva una progressiva miglioramento della sintomatologia neurologica o una completa scomparsa dei sintomi al momento dell’interruzione del trattamento.

Sei mesi dopo la sospensione della terapia adiuvante per carcinoma colorettale, nell’87% dei pazienti non si osservavano sintomi oppure questi erano di lieve entità. Dopo 3 anni o più, circa il 3% dei pazienti presentava una parestesia localizzata persistente di grado moderato (2,3%) oppure una parestesia che può interferire con l’attività funzionale (0,5%).

Sono state riportate alterazioni neurosensoriali acute. Tali sintomi insorgono entro poche ore dall’infusione del farmaco, spesso in seguito all’esposizione al freddo. Sono caratterizzati da parestesia, disestesia e ipoestesia transitorie. Questo sindrome acuta di disestesia faringolaringea, la cui frequenza stimata è dell’1-2%, si caratterizza per una sensazione soggettiva di disfagia o dispnea/sensazione di soffocamento, senza segni oggettivi di distress respiratorio (senza cianosi o ipossia), laringospasmo o broncospasmo (senza stridore o respiro sibilante).

Sebbene in tali casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, questi sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Un prolungamento della durata dell’infusione nei cicli successivi contribuisce a ridurre la frequenza di comparsa di tale sindrome (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sono stati osservati anche altri sintomi: spasmi della mascella, spasmo muscolare, contrazioni muscolari involontarie, mioclonie, disturbi della coordinazione motoria, alterazioni della deambulazione, atassia, alterazioni dell’equilibrio, sensazione di costrizione alla gola o al torace, depressione, disagio e dolore. Inoltre, possono manifestarsi contemporaneamente o separatamente danni ai nervi cranici, come ptosi palpebrale, diplopia, afonia, disfonia, raucedine, talvolta definita paralisi delle corde vocali, disestesia della lingua o disartria, talvolta indicata come afasia, nevralgia del trigemino, dolore al volto o agli occhi, riduzione dell’acutezza visiva, alterazioni del campo visivo.

Altri sintomi neurologici, come disartria, perdita dei riflessi tendinei profondi e segno di Lhermitte, sono stati osservati durante il trattamento con ossaliplatino. Sono stati inoltre riportati casi isolati di neurite ottica.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza sconosciuta): crisi convulsive, alterazioni cerebrovascolari ischemiche ed emorragiche. Frequente: cadute.

Disturbi del sistema cardiaco. Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza sconosciuta): allungamento dell’intervallo QT, che può portare all’insorgenza di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), potenzialmente fatale (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Frequenza sconosciuta: sindrome coronarica acuta, inclusi infarto miocardico, spasmo arterioso coronarico e angina pectoris in pazienti trattati con ossaliplatino in associazione con 5-FU o bevacizumab.

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino. Reazioni avverse osservate nel periodo post-registrazione (frequenza sconosciuta): laringospasmo; polmonite e broncopolmonite, anche con esito fatale.

Disturbi gastrointestinali.

Tabella 5

Frequenza di insorgenza delle reazioni avverse nei pazienti (%), per grado di gravità

Trattamento indicato o somministrazione profilattica di agenti antiemetici potenti.

Una grave diarrea/vomito può portare a disidratazione, paralitica ileo, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e insufficienza renale, specialmente in caso di somministrazione concomitante di ossaliplatino e 5-fluorouracile.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): ischemia intestinale, inclusi esiti letali (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), esofagite.

Ulcerazioni e perforazioni del tratto gastrointestinale, che possono essere letali (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi epatobiliari. Molto raramente (≤ 1/10000): sindrome di ostruzione dei sinusoidi epatici, nota anche come sindrome epatica veno-occlusiva, o alterazioni patologiche correlate, tra cui peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa e fibrosi perisinusoidale. Le manifestazioni cliniche possono includere ipertensione portale e/o aumento dei livelli di transaminasi.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): rabdomiolisi, inclusi esiti letali (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi renali e del sistema urinario. Molto raramente (≤ 1/10000): necrosi tubulare acuta, nefrite interstiziale acuta e insufficienza renale acuta.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza sconosciuta): vasculite leucocitoclasica.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Non mescolare il medicinale diluito con altri farmaci nello stesso flacone o nel sistema per infusione, se non specificato nelle istruzioni per l'uso medico.

Non somministrare contemporaneamente con farmaci o mezzi alcalini (in particolare con 5-fluorouracile, soluzioni alcaline, trometamolo e farmaci contenenti acido folinico e trometamolo come eccipienti).

Le soluzioni alcaline e i farmaci alcalini influenzano negativamente la stabilità dell'ossaliplatino.

Non diluire con soluzioni saline contenenti cloruri (inclusi cloruri di Ca, K e Na).

Non mescolare con altri farmaci nello stesso flacone per infusione o nel sistema per somministrazione endovenosa.

Non utilizzare dispositivi iniettabili contenenti alluminio.

Confezionamento.

25 ml o 50 ml di soluzione in un flacone. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Uso esclusivo in ambito ospedaliero da parte di specialisti in oncologia.

Produttore.

Venus Remedies Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIPR Phase-I (Ext.), Battoli Kalan, Baddi, distretto di Solan, Himachal Pradesh 173205, India.