Оксалиплатин-виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОКСАЛИПЛАТИН-ВИСТА (OXALIPLATIN-VISTA)

Состав:

действующее вещество: оксалплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалплатина; 1 флакон содержит 50 мг, 100 мг или 200 мг оксалплатина;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до почти бесцветного.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Соединения платины. Оксалплатин. Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Оксалиплатин является противоопухолевым средством, относящимся к новому классу платины, в котором атом платины образует комплекс с 1,2-диаминциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин представляет собой единственный энантиомер (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'] оксалато(2-)-O,O') платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксической активности in vitro и противоопухолевой активности in vivo в различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также продемонстрировал эффективность in vitro и in vivo в различных линиях, устойчивых к цисплатину. Синергическое цитотоксическое действие 5-фторурацила (5-FU) было продемонстрировано in vitro и in vivo. Исследования механизма действия, хотя и не полностью изученные, показывают, что гидратированные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК, образуя внутри- и межцепочечные сшивки, что приводит к нарушению синтеза ДНК и является причиной цитотоксического и противоопухолевого действия.

Клиническая эффективность и безопасность

У пациентов с метастатическим колоректальным раком эффективность оксалиплатина (85 мг/м², повторяющегося каждые две недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-FU/FA) была подтверждена в трёх клинических исследованиях:

в первой линии лечения, в сравнительном исследовании III фазы EFC2962, с участием двух групп, 420 пациентов были рандомизированы на получение только 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) и комбинацию оксалиплатин/5-FU/FA (FOLFOX4, N=210),
в сравнительном исследовании III фазы EFC4584 с тремя группами, 821 пациент, рефрактерный к комбинации иринотекан (CPT-11) + 5-FU/FA, были рандомизированы на получение только 5-FU/FA (LV5FU2, N=275), монотерапию оксалиплатином (N=275) и комбинацию оксалиплатина с 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271),
наконец, в неконтролируемом исследовании II фазы EFC2964 пациенты, рефрактерные к 5-FU/FA, получали комбинацию оксалиплатин/5-FU/FA (FOLFOX4, N=57).

Оба рандомизированных клинических исследования — EFC2962 в первой линии и EFC4584 у пациентов, получавших предыдущую терапию, — продемонстрировали значительно более высокую частоту ответа и более длительную выживаемость без прогрессирования (ВБП)/время до прогрессирования (ВДП) по сравнению с лечением только 5-FU/FA. В исследовании EFC4584, проведённом у рефрактерных пациентов, ранее получавших лечение, разница в средней общей выживаемости (ОВ) между комбинацией оксалиплатина и 5-FU/FA не была статистически значимой.

Частота ответа при FOLFOX4 по сравнению с LV5FU2

Частота ответа, % (95 % ДИ)
Независимый радиологический просмотр Анализ в ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Оксалиплатин отдельно
Лечение первой линии EFC2962	22 (16-27)	49 (42‑56)	N/A
Оценка ответа каждые 8 недель	P = 0,0001
Пациенты, ранее получавшие EFC4584 (рефрактерные к CPT-11 в сочетании с 5-FU/фолиевой кислотой)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6‑15,5)	1,1 (0,2‑3,2)
Оценка ответа каждые 6 недель	P <0,0001
Пациенты, ранее получавшие EFC2964 (рефрактерные к 5-FU/фолиевой кислоте) Оценка ответа каждые 12 недель	N/A	23 (13‑36)	N/A

NA: Не применяется.

Средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) / среднее время до прогрессирования (TTP)

FOLFOX4 против LV5FU2

Медиана PFS/TTP, месяцев (95 % ДИ)
Независимый радиологический осмотр Анализ в ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Оксалиплатин отдельно
Лечение первой линии EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5–6,5)	8,2 (7,2–8,8)	N/A
	Log-rank P = 0,0003
Пациенты, ранее получавшие EFC4584 (TTP) (рефрактерные к CPT-11 в сочетании с 5-FU/фолиевой кислотой)	2,6 (1,8–2,9)	5,3 (4,7–6,1)	2,1 (1,6–2,7)
	Log-rank P <0,0001
Пациенты, ранее получавшие EFC2964 (рефрактерные к 5-FU/фолиевой кислоте)	N/A	5,1 (3,1–5,7)	N/A

NA: Не применимо.

Средняя общая выживаемость (ОВ) при применении FOLFOX4 по сравнению с LV5FU2

Медиана общей выживаемости, месяцев (95 % ДИ)
ITT-анализ	LV5FU2	FOLFOX4	Оксалиплатин отдельно
Лечение первой линии EFC2962	14,7 (13,‑18,2)	16,2 (14,7‑18,2)	N/A
	Log-rank P = 0,12
Пациенты, получавшие предыдущее лечение EFC4584 (резистентные к CPT-11 в сочетании с 5-FU/фолиевой кислотой)	8,8 (7,3‑9,3)	9,9 (9,1‑10,5)	8,1 (7,2‑8,7)
	Log-rank P = 0,09
Пациенты, получавшие лечение EFC2964	N/A	10,8 (9,3‑12,8)	N/A

NA: Не применяется

У пациентов, ранее получавших лечение (EFC4584), изначально симптоматическое, значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием, наблюдалось у большей части пациентов, получавших оксалиплатин/5-ФУ/ФК, по сравнению с теми, кто получал только 5-ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 %; p ≤ 0,0033).

У пациентов, ранее не получавших лечения (EFC2962), статистически значимых различий в качестве жизни между двумя группами лечения выявлено не было.

Однако показатели качества жизни в целом были лучше в контрольной группе по таким параметрам, как общее состояние здоровья и боль, и хуже в группе оксалиплатина по параметру тошнота/рвота.

В рамках адъювантного лечения в рандомизированном клиническом исследовании III фазы MOSAIC EFC3313 2246 пациентов (899 пациентов со стадией II/B2 по Дьюку и 1347 пациентов со стадией III/C по Дьюку) были рандомизированы на монотерапию 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (стадия B2/C=448/675)) и комбинацию оксалиплатина с 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (стадия B2/C=451/672)).

EFC3313 — 3-летняя выживаемость без заболевания (анализ ITT)* в общей популяции

Лечебная рука	LV5FU2	FOLFOX4
3-летняя выживаемость без заболевания (95 % ДИ)	73,3 (70,6‑75,9)	78,7 (76,2‑81,1)
Коэффициент риска (95 % ДИ)	0,76 (0,64‑0,89)
Стратифицированный тест логарифмического ранга	P=0,0008

*Медиана наблюдения — 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет)

Исследование продемонстрировало значимую общую 3-летнюю выживаемость без заболевания при применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313 — 3-летняя выживаемость без заболевания (анализ ITT)* по стадиям заболевания

Стадия у пациента	Стадия II (Dukes' B2)		Стадия III (Dukes C)
Лечебная стратегия	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3-летняя выживаемость без заболевания (95 % ДИ)	84,3 (80,9–87,7)	87,4 (84,3–90,5)	65,8 (62,2–69,5)	72,8 (69,4–76,2)
Коэффициент риска (95 % ДИ)	0,79 (0,57–1,09)		0,75 (0,62–0,90)
Тест стратифицированного логарифмического ранга	P=0,151		P=0,002

*Медиана наблюдения через 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет)

Общая выживаемость (анализ ITT):

На момент анализа 3-летней выживаемости без заболевания, первичной конечной точки исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов всё ещё были живы в группе FOLFOX4 против 83,8 % в группе LV5FU2. Это приводит к общему снижению риска смерти на 10 % в пользу FOLFOX4 без достижения статистической значимости (коэффициент риска = 0,90).

Цифры составляют 92,2 % против 92,4 % в подгруппе стадии II (Dukes B2) (коэффициент риска = 1,01) и 80,4 % против 78,1 % в подгруппе стадии III (Dukes C) (коэффициент риска = 0,87) соответственно для FOLFOX4 и LV5-FU2.

Педиатрическая популяция.

Оксалиплатин, применявшийся в монорежиме, оценивался у детей в 2 исследованиях фазы I (69 пациентов) и 2 исследованиях фазы II (166 пациентов). В общей сложности было пролечено 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность оксалиплатина в монорежиме в исследуемой группе лечения не установлена. Набор в эти два исследования фазы II был прекращён из-за отсутствия ответа на опухоль.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех форм неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м² каждые 3 недели

Доза	Cmах	AUC0-48	AUC	t1/2α	t1/2β	t1/2γ	Vss	Клиренс
Доза	мкг/мл	мкг·ч/мл	мкг·ч/мл	часы	часы	часы	литры	л/ч
85 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	0,814 0,193	4,19 0,647	4,68 1,40	0,43 0,35	16,8 5,74	391 406	440 199	17,4 6,35
130 мг/м² (среднее стандартное отклонение)	1,21 0,10	8,20 2,40	11,9 4,60	0,28 0,06	16,3 2,90	273 19,0	582 261	10,1 3,07

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены по 3 курсу (85 мг/м2) или по 5 курсу (130 мг/м2).

Средние значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL определяли методом некомпартментного анализа. t1/2α, t1/2β и t1/2γ определяли методом компартментного анализа (объединённые 1–3 курсы). В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины находится в системном кровотоке, а остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к тому, что период полувыведения в этих матрицах близок к естественному циклу эритроцитов и сывороточного альбумина. Средний терминальный период полувыведения в крови и клетках крови также оценивался в этих двух исследованиях (85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели) и составлял 771 час и 589–1296 часов соответственно. Накопления платины в ультрафильтрованной плазме после инфузии 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели не наблюдалось, и равновесное состояние достигалось уже в 1 цикле; межиндивидуальная и внутрииндивидуальная вариабельность, как правило, низкая.

Биотрансформация in vitro обусловлена неферментативной деградацией, и при участии цитохрома P450 признаки метаболизма диаминциклогексанового (DACH) кольца не наблюдаются. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке выявлялись отдельные цитотоксичные метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Элиминация

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню около 54 % от общей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % — в кале.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое снижение клиренса с 17,6 ± 2,18 до 9,95 ± 1,91 л/ч, а также статистически значимое снижение объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточной степени не оценивалось. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с лёгкой (CLcr 50–80 мл/мин, N = 13) и умеренной (CLcr 30–49 мл/мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (CLcr < 30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции оксалиплатина составляла 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные в ходе 1 цикла были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности: точечная оценка (90 % ДИ) рассчитанного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составлял 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно. Таким образом, общий клиренс платины из организма в УФП снизился на 26 % при лёгкой, на 57 % при умеренной и на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП снизился у пациентов с нарушением функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при умеренной и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на небольшое количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и должны обязательно учитываться при назначении оксалиплатина пациентам с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания», «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;
лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания

Препарат противопоказан пациентам:

− с повышенной чувствительностью к оксалиплатину;

− в период грудного вскармливания;

− при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2x10⁹/л и/или количество тромбоцитов < 100x10⁹/л) до начала первого цикла лечения;

− при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения;

− при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м² непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменений фармакологического действия 5-фторурацила.

При исследованиях in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При одновременном применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, обладающими известной способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении оксалиплатина с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с развитием рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного онколога.

Нарушения функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой и средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение с целью выявления побочных реакций и коррекции дозы в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Реакции гиперчувствительности.

Необходимо обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых имеются проявления аллергии на другие лекарственные средства, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций во время инфузии оксалиплатина необходимо немедленно прекратить введение оксалиплатина и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Сообщалось о случаях перекрёстных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летальным исходом. При экстравазации оксалиплатина инфузию необходимо немедленно прекратить и назначить обычное симптоматическое местное лечение.

Неврологические симптомы.

Необходимо тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование пациента.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая ларингеально-фарингеальная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение оксалиплатина следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для профилактики возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и проглатывания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения оксалиплатина.

Периферическая нейропатия.

Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов:

если симптомы длятся более 7 дней и вызывают беспокойство, дозу оксалиплатина для следующего цикла следует уменьшить с 85 до 65 мг/м² (при метастатическом лечении) или до 75 мг/м² (при адъювантном лечении),
если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м² (при лечении метастазов) или до 75 мг/м² (при адъювантном лечении),
если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;
если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов о том, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS).

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES — синдром обратной задней энцефалопатии) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS — это редкое обратимое неврологическое заболевание, быстро развивающееся и способное сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильный понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов < 1,5×10⁹/л или количество тромбоцитов < 50×10⁹/л) начало следующего курса откладывают до достижения допустимого уровня гематологических показателей. Общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты оксалиплатина могут быть аддитивными по отношению к соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжёлой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, зафиксированы случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить. Пациентов необходимо проинформировать о том, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила необходимо немедленно обратиться к врачу для получения соответствующего лечения этих симптомов.

При развитии мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение оксалиплатина следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или пока количество нейтрофилов не превысит 1,5×10⁹/л. Если оксалиплатин комбинируется с 5-ФУ (с ФК или без неё), в связи с токсичностью 5-ФУ, как правило, рекомендуется коррекция его дозы. Появление диареи 4 степени, нейтропении 3 или 4 степени (нейтрофилы < 1×10⁹/л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтверждённой инфекции, с количеством нейтрофилов < 1×10⁹/л, изолированная температура > 38,3 °C или температура ≥ 38 °C, сохраняющаяся более 1 часа) или тромбоцитопении 3 или 4 степени (тромбоциты < 50×10⁹/л) потребует, помимо адаптации дозы 5-фторурацила (5-FU), снижения дозы оксалиплатина с 85 до 65 мг/м² (метастатическое лечение) или до 75 мг/м² (адъювантное лечение).

Лёгочные проявления.

При возникновении респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или лёгочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза лёгких путём проведения дополнительных обследований лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны крови.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не установлена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, такие как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены оксалиплатина и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, ассоциированными с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особо тщательный надзор.

Удлинение интервала QT.

Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или со склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз.

У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. При возникновении боли в мышцах и отёка мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциированных с возникновением рабдомиолиза, показан особо тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта.

Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Иммунодепрессивное действие/повышенная восприимчивость к инфекциям.

Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам со сниженным иммунитетом химиотерапевтическими средствами может привести к серьёзным или летальным инфекциям. Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живой вакциной. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины; однако ответ на эти вакцины может быть снижен.

Печёночные проявления.

При отклонениях показателей функциональных проб печени, спленомегалии или портальной гипертензии, которые не являются очевидным следствием метастазов в печень, следует рассматривать возможность очень редких случаев медикаментозно индуцированных сосудистых нарушений печени. Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста.

Из-за потенциальной генотоксичной активности оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует применять соответствующие меры контрацепции.

С учётом длительного периода выведения оксалиплатина (см. раздел «Фармакокинетика»), рекомендуется в качестве меры предосторожности продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Фертильность у мужчин и женщин.

Мужчинам следует сообщить о необходимости сохранения спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, которое может быть необратимым (см. раздел «Особенности применения»).

Другие предупреждения. При введении оксалиплатина интраперитонеальным путём (что не является путём введения, рекомендованным инструкцией по применению оксалиплатина) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста.

Беременность.

На данный момент нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивы. Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после чёткого информирования пациентки о риске для плода и получения её согласия.

Грудное вскармливание.

Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность у мужчин и женщин.

Оксалиплатин может вызывать бесплодие. Мужчинам следует сообщить о необходимости сохранения спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, которое может быть необратимым (см. раздел «Особенности применения»).

После лечения оксалиплатином пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется обратиться к генетической консультации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временное снижение зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено только для лечения взрослых

Рекомендуемая доза оксалоплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м² внутривенно, эту же дозу повторяют каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалоплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м² внутривенно, которую повторяют каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной переносимости оксалоплатина (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Оксалоплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-фторурацила

Оксалоплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл), чтобы получить концентрацию от 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл соответствует максимальной концентрации, применяемой в клинической практике при дозе оксалоплатина 85 мг/м².

Оксалоплатин, как правило, вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяющейся каждые 2 недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ.

Особые категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Применение оксалоплатина противопоказано пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Фармакодинамика» и «Противопоказания»).

Для пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуемая доза оксалоплатина составляет 85 мг/м² (см. разделы «Фармакологические свойства», «Фармакодинамика» и «Особые меры предосторожности»).

Печёночная недостаточность. В ходе исследования фазы I у пациентов с различной степенью печёночной недостаточности частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и существующими нарушениями функции печени.

В ходе клинических исследований специальная коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не проводилась.

Пациенты пожилого возраста. При применении оксалоплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у пациентов в возрасте от 65 лет не наблюдалось увеличения токсичности. Таким образом, необходимость в специальной коррекции дозы для пожилых пациентов отсутствует. Дети. Соответствующих показаний к применению оксалоплатина у детей не существует. Эффективность применения оксалоплатина в качестве монотерапии у детей с солидными опухолями не установлена (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Способ применения

Перед введением оксалоплатин следует развести. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует использовать только рекомендованный растворитель — 5 % раствор глюкозы.

Оксалоплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение оксалоплатина не требует гипергидратации.

Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузия оксалоплатина всегда должна проводиться раньше, чем инфузия 5-ФУ. При образовании гематомы в месте инъекции введение оксалоплатина необходимо немедленно прекратить. Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалоплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Работа с этим цитостатическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для обеспечения защиты работника и окружающих. Приготовление растворов для инъекций цитостатических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с особенностями применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды, в первую очередь персонала, работающего с этими препаратами. Необходимо наличие специально отведённого участка для проведения подготовительных операций. На этом участке запрещено курить, принимать пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством: медицинскими халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитостатическими веществами.

С любой повреждённой упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать её загрязнёнными отходами. Загрязнённые отходы необходимо сжигать в твёрдых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»).

При попадании концентрата оксалоплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на кожу поражённый участок следует немедленно и тщательно промыть водой.

При попадании концентрата оксалоплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузии на слизистые оболочки поражённый участок следует немедленно и тщательно промыть водой.

Особые меры предосторожности при введении

Никогда не применять лекарственное средство в неразведённом виде.
Использовать только рекомендованный растворитель.

Инструкция по применению с фолиевой кислотой (динатриевой солью фолината или кальцием фолината)

Внутривенная инфузия оксалоплатина 85 мг/м² в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы проводится одновременно с внутривенной инфузией фолиевой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Инфузия длится от 2 до 6 часов и осуществляется с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном пакете. Фолиевая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Её следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не использовать для этого щелочные растворы, хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом

Оксалоплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например, перед введением 5-фторурацила.

После введения оксалоплатина инфузионную систему необходимо промыть, и только после этого вводить 5-ФУ.

Для получения дополнительной информации о лекарственных средствах, которые можно комбинировать с оксалоплатином, необходимо обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением проводят визуальный контроль концентрата для раствора для инфузии. Можно использовать только прозрачный раствор без частиц.

Лекарственное средство из флакона предназначено только для однократного применения. Любой неприменённый раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводят в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации оксалоплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалоплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл.

Вводят в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 24 часа при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно.

Если раствор не был введён сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несёт исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения.

Совместимость раствора оксалоплатина для инфузии тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия. Применение оксалоплатина не требует прегидратации. Оксалоплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалоплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалоплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация. Все остатки оксалоплатина и все предметы, использованные для растворения и введения оксалоплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитостатических отходов с учётом действующих нормативных актов по уничтожению токсичных отходов.

Дети

Лекарственное средство предназначено для применения только взрослым. Соответствующих показаний для применения оксалоплатина детям не существует. Эффективность применения оксалоплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Симптомы. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных реакций. Лечение. Антидот оксалоплатина неизвестен. Необходимо проводить гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК чаще всего наблюдались желудочно-кишечные побочные реакции (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острый и дозозависимый сенсорный периферический невропатический синдром). Эти побочные реакции, как правило, наблюдались чаще и протекали более тяжело при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с терапией только 5-ФУ/ФК.

Побочные реакции, указанные в таблице 7, наблюдались в ходе клинических исследований и были выявлены в результате послеприменения (постмаркетингового опыта).

Частота побочных реакций, указанных в таблице 7, определялась по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (≥ 1/10000), неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Таблица 7

Классы систем органов	Побочные реакции по частоте
Классы систем органов	Очень часто	Часто	Не часто	Редко
Лабораторные показатели	повышение уровня печеночных ферментов; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня билирубина в крови; повышение уровня ЛДГ в крови; увеличение массы тела (при адъювантной терапии)	повышение уровня креатинина; потеря массы тела (при лечении метастатического рака)
Травмы, отравления и осложнения после процедур		падения
Со стороны крови и лимфатической системы*	анемия; нейтропения; тромбоцитопения; лейкопения; лимфопения	железодефицитная нейтропения		иммуноаллергическая тромбоцитопения; гемолитическая анемия***
Со стороны нервной системы*	периферическая сенсорная нейропатия; сенсорные расстройства; нарушение вкуса; головная боль	головокружение; неврит двигательного нерва; менингизм		дизартрия; синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особые меры безопасности»)
Со стороны органов зрения		конъюнктивит; нарушения зрения		временное снижение остроты зрения; нарушения поля зрения; оптический неврит; временное снижение зрения, проходящее после прекращения терапии
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата			ототоксичность	глухота
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка; кашель; носовое кровотечение	икота; эмболия легочной артерии		острые интерстициальные заболевания легких, иногда летальные; легочный фиброз**
Со стороны желудочно-кишечного тракта*	тошнота; диарея; рвота; стоматит/мукозит; боль в животе; запор	диспепсия; гастроэзофагеальный рефлюкс; желудочно-кишечное кровотечение; ректальное кровотечение	парез кишечника; обструкция кишечника	колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; диарея; панкреатит
Со стороны почек и мочевыделительной системы		гематурия; дизурия; нарушение частоты мочеиспускания
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	нарушения со стороны кожи; алопеция	шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром); эритематозная сыпь; сыпь; гипергидроз; нарушения со стороны ногтей
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	боль в спине	артралгия; боль в костях
Со стороны обмена веществ, метаболизма	анорексия; гипергликемия; гипокалиемия; гипернатриемия	дегидратация; гипокальциемия	метаболический ацидоз
Инфекции и инвазии*	инфекции	ринит; инфекции верхних дыхательных путей; нейтропенический сепсис	сепсис+
Со стороны сосудов		кровотечение; гиперемия; тромбофлебит глубоких вен; артериальная гипертензия; тромбоэмболия
Общие расстройства и состояние места введения	утомляемость; лихорадка+++; астения; боль; реакция в месте инъекции++++
Со стороны иммунной системы*	аллергия/аллергическая реакция++
Психические расстройства		депрессия; бессонница	раздражительность

* См. подробную информацию в приведенном ниже разделе.

** См. раздел «Меры предосторожности».

*** Микроангиопатическая гемолитическая анемия, ассоциированная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), или гемолитическая анемия с положительным пробой Кумбса (см. раздел «Особенности применения»).

Часто наблюдалась септическая нейтропения, в том числе со смертельным исходом.

++ Очень часто наблюдались аллергия/аллергические реакции, возникавшие преимущественно во время инфузии и иногда заканчивавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности, крапивница), конъюнктивит и ринит; анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, возникавших через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдалось повышение температуры тела, озноб (дрожь) инфекционного происхождения (с развитием фебрильной нейтропении или без) или, возможно, иммунологического происхождения.
++++ Наблюдались реакции в месте введения, включая локальную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, включая некроз, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Меры предосторожности»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 8

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Анемия	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропения	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопения	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильная нейтропения	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Редко (> 1/10000, < 1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови (ДВС-синдром), в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Таблица 9

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов Все стадии	Адъювантная терапия Все стадии
Сепсис (включая нейтропенический)	1,5	1,7

Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе со смертельным исходом.

Расстройства со стороны иммунной системы

Таблица 10

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ЛФ 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4	Все степени тяжести	Степень 3	Степень 4
Аллергические реакции/аллергия	9,1	1	< 1	10,3	2,3	0,6

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалоплатина зависит от дозы. Она проявляется в основном в виде сенсорных периферических нейропатий, характеризующихся дизестезией и/или парестезией конечностей, сопровождающихся или не сопровождающихся судорогами, часто спровоцированных холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, увеличивается при увеличении количества курсов. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), может потребоваться коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, может быть следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м² (т.е. 10 курсов) составляет приблизительно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м² (т.е. 12 курсов) — приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Через шесть месяцев после окончания адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в лёгкой форме. Через 3 года и более примерно у 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось о острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения оксалоплатина и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявлений которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / ощущением удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные средства и бронходилататоры, эти симптомы быстро исчезают, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в последующих курсах способствует снижению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, возможно одновременное или изолированное поражение черепных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, иногда называемой параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, расстройства поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалоплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения, падения.

Расстройства со стороны сердца. Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может привести к возникновению желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалоплатин в сочетании с 5-FU или бевацизумабом.

Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, которые наблюдались в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Желудочно-кишечные расстройства

Таблица 11

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м2 каждые 2 недели	Лечение метастазов			Адъювантная терапия
	Все степени	Степень 3	Степень 4	Все степени	Степень 3	Степень 4
Тошнота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Диарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Рвота	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукоцит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств. Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, кишечной непроходимости, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалоплатина с 5-фторурацилом. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть смертельными (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночно-желчные расстройства. Очень редко (≤ 1/10000): синдром обструкции синусоидов печени, также известный как окклюзионный печеночный синдром, или связанные с ним патологические изменения, включая пелиоз печени, узловую регенераторную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы. Очень редко (≤ 1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

После разведения в 5 % глюкозе продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 6 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия его хранения, которые, как правило, не должны превышать 24 часа при температуре от 2 °C до 8 °C, если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не следует смешивать разведенный лекарственный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузии, не указанными в инструкции по медицинскому применению. Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиевую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ). Щелочные растворы и средства негативно влияют на стабильность оксалоплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na). Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка

По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг), или 40 мл (200 мг) в флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Фармахеми Б.В.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Улица Свенсвег 5, Харлем, 2031 GA, Нидерланды.